Превентор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРЕВЕНТОР (PREVENTOR)

Состав:

действующее вещество: розувастатин (rosuvastatin);

1 таблетка содержит розувастатина 10 мг в виде розувастатина кальция 10,40 мг или розувастатина 20 мг в виде розувастатина кальция 20,80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, кросповидон, повидон, магния стеарат, опадрай II 85F розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Оно также снижает уровень аполипопротеина В (апоВ), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (апоА-I) [см. таблицу 1].

Лекарственное средство также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь целевого нормативного уровня ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевого уровня отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов был достигнут нормативный уровень ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучали у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фрамингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии [ТКИМСА]) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год [p<0,0001]) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения лекарственного средства Превентор в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрация ХС-ЛПНП снизилась на 45 % (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фрамингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте от 65 лет) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского пола и 79 участников женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского пола и 77 участников женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5 мг в сутки, 10 мг в сутки или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или на половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не подходит для сравнения редких побочных реакций.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 участников женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всасыванная и невсасыванная действующая субстанция), а остальное — с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) приблизительно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индусов медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменная концентрация розувастатина была в 3 раза выше, а уровень N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда-Пью не было выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удвоение периода полувыведения по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина (AUC). В отдельных случаях полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или в случае, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с высоким риском первого случая сердечно-сосудистого события в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Совместное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Совместное применение с циклоспорином.
• Период беременности или грудного вскармливания. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность пациентов к монголоидной расе;
• сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Совместное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблица 2).

Циклоспорин

В период совместного применения значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Препарат Превентор противопоказан пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики совместное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Совместное применение препарата Превентор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения вопроса о коррекции дозы препарата с учетом ожидаемого роста AUC розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблица 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. Таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Совместное применение розувастатина с суспензиями антацидных лекарственных средств, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Совместное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор:

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность, а также влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при совместном применении тикагрелора и розувастатина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Превентор с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, дозу препарата Превентор необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC розувастатина увеличится примерно в 2 или более раз, применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Превентор следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения препаратов, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза препарата Превентор составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Превентор более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины)

* Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах лекарственного средства розувастатин; в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Превентор или при повышении его дозы у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата Превентор или снижение его дозы может привести к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований, и эта комбинация хорошо переносилась.

Дигоксин

Согласно данным исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, применение препарата Превентор следует прекратить на весь период курса лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. Пациентам, принимающим лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно в дозе более 20 мг. Отдельные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщения о случаях рабдомиолиза, связанных с применением розувастатина, поступали чаще при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 раз выше верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими риску развития миопатии/рабдомиолиза.

К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе (личном или семейном) наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск, связанный с лечением, следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов необходимо измерить уровень КФК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК ≤ 5 раз выше верхней границы нормы). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, сохраняющиеся даже после отмены статинов.

Миастения

В отдельных случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Превентор. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Следует сопоставлять благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином с потенциальным риском применения такой комбинации. Одновременное применение фибратов и розувастатина в дозе 40 мг противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Превентор не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о нескольких летальных случаях) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная фузидовая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения лекарственного средства Превентор и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное средство Превентор не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза, такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги.

Тяжелые кожные побочные реакции

Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу при применении розувастатина (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на данную реакцию, необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Превентор и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS, в связи с применением лекарственного средства Превентор, возобновлять лечение такому пациенту нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, лекарственное средство Превентор следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца лечения. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных побочных реакциях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию лекарственным средством Превентор.

Редко сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, возобновлять применение лекарственного средства Превентор не следует.

Раса

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдалось увеличение AUC у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Следует учитывать повышенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия недостаточно контролируется дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин вместе с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует взвесить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза лекарственного средства не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо соответствующее лечение диабета. Однако эту угрозу превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить клинический и биохимический контроль.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. За указанный период никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, долгосрочные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

У детей и подростков, принимавших розувастатин, повышение уровня КФК > 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу моногидрат, поэтому в случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что лекарственное средство Превентор будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться в течение всего курса лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь действующими рекомендациями.

Лекарственное средство Превентор можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 5 мг* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и переведённых на приём розувастатина с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что при применении розувастатина в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании по снижению риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение лекарственного средства Превентор пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, оцениваемым в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушением функции печени на 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценивать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалось повышенное системное воздействие препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг*. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению AUC розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска, способствующими развитию миопатии, составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию лекарственным средством Превентор. Если одновременное применение этих лекарственных средств с Превентором избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риски совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства Превентор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Применение лекарственного средства детям должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 6 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девочки, у которых менструации начались не менее года назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг* в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения розувастатина в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения розувастатина в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались.

Дозу следует повышать в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения розувастатина детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Превентор не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходимо контролировать функции печени и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. Побочные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения:

частота неизвестна: офтальмомиастения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: запор, тошнота, боли в животе;

редко: панкреатит;

частота неизвестна: диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко: повышение уровня печеночных трансаминаз;

очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

очень редко: гематурия.

Со стороны эндокринной системы:

часто: сахарный диабет (частота зависит от наличия факторов риска: уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение;

очень редко: полинейропатия, нарушение памяти;

частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны психики:

частота неизвестна: депрессия.

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто: зуд, сыпь, крапивница;

частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

часто: миалгия;

редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; волчаночноподобный синдром, разрыв мышц;

очень редко: артралгия;

частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами;

иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез:

очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто: астения;

частота неизвестна: отек.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в отдельные моменты времени при применении препарата в дозах 10 мг и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина наблюдались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота её была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. При повышении уровня КФК (> 5 раз выше верхней границы нормы) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов зафиксированы следующие побочные реакции:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»);
• частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Возможно возникновение такой побочной реакции, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить её частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением лекарственного средства.

Редко сообщали о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциируемых с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщали после применения всех статинов. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и исчезают после отмены статинов, а также имеют различное время до появления симптомов и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).

Дети

Повышение уровня КФК > 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 или по 9 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.