Preventor

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PREVENTOR (PREVENTOR)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina (rosuvastatin);

Cada comprimido contiene rosuvastatina 10 mg en forma de calcio de rosuvastatina 10,40 mg o rosuvastatina 20 mg en forma de calcio de rosuvastatina 20,80 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, fosfato de calcio hidrógeno, crospovidona, povidona, estearato de magnesio, Opadry II 85F rosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertos con película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Rosuvastatina. Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado: el órgano diana para la reducción del nivel de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, y suprime la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.

El medicamento disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), C-no-HDL, C-VLDL, TG-VLDL y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I) [ver tabla 1].

El medicamento también reduce la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL y la relación apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio corregido en comparación con el nivel basal)

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra a las 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como aquellos con diabetes mellitus o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL de aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg se logró alcanzar el nivel objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio amplio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 mg a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro del nivel objetivo en todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzó el nivel objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina sobre la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y sobre el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), con un valor medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media carotídea [TIMC]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron diariamente o bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión de la TIMC máxima en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año [estadísticamente no significativo]) en el grupo de rosuvastatina, frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año [p<0,0001]) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción de la TIMC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica y no representan la población diana para la indicación del medicamento Preventor a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de eventos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas significativas en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

La concentración de C-LDL disminuyó un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de una subpoblación de alto riesgo con un valor basal > 20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado que incluía muerte por enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028) en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p = 0,193). En un análisis post-hoc de otra subpoblación de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes de 65 años o más), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado que incluía muerte por enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003) en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como tasa de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en esta subpoblación de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual a la del grupo placebo, fueron infecciones urinarias (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n = 176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina (n = 173, 96 masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina 5 mg, 10 mg o 20 mg diarios, o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina 5 mg, 10 mg y 20 mg, respectivamente, frente a un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de C-LDL < 2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias lipídicas y lipoproteicas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación triglicéridos/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, apoB y relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg y 6 semanas previas o posteriores con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aferesis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), C-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuado con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios con rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de eventos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Disposición

La rosuvastatina se capta principalmente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en la orina. El periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración múltiple diaria, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos de pacientes especiales

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos mostraron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) fueron aproximadamente el doble que en individuos de raza caucásica; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax fueron aproximadamente un 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos y afrodescendientes.

Alteraciones de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina fue tres veces más alta y el nivel del metabolito N-desmetil nueve veces más alto que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática con puntuación de Child-Pugh de 7 o menos, no se observó un aumento del periodo de semivida de la rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuación de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, se observó un alargamiento del periodo de semivida de aproximadamente 2 veces en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuación superior a 9 según la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina (AUC). En casos específicos de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se recomienda la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja del fármaco.

Pacientes pediátricos

Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a la rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo de presentar un primer episodio cardiovascular, como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Miotopatía.
• Administración concomitante con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con ciclosporina.
• Embarazo o lactancia. El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• Hipotiroidismo;
• Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• Antecedentes de miotoxicidad provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o por fármacos fibratos;
• Abuso de alcohol;
• Situaciones que puedan conducir a un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina;
• Pertenencia a la raza mongoloide;
• Tratamiento concomitante con fibratos (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). El medicamento Prevenitor está contraindicado en pacientes que reciben ciclosporina concomitantemente (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó sobre la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente el AUC de rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento Prevenitor con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis, considerando el aumento esperado del AUC de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor:

El ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis. Se recomienda realizar un control de la función renal y del nivel de CK durante la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni con ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina

Cuando sea necesario administrar el medicamento Prevenitor junto con otros medicamentos capaces de aumentar el AUC de rosuvastatina, se debe ajustar la dosis de Prevenitor. Si se espera que el AUC de rosuvastatina aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de Prevenitor debe ajustarse de modo que el AUC esperado de rosuvastatina no supere el AUC observado con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos concomitantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de Prevenitor será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Prevenitor por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud)

* Los datos expresados como cambio en un factor de "x" representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y su administración por separado. Los datos expresados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con el símbolo ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis del medicamento rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento Prevator o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento del Tiempo de Protrombina Normalizado Internacional (TPNI). La suspensión del tratamiento con el medicamento Prevator o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del TPNI. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del TPNI.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de los estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Digoxina

Según los datos de estudios de interacción, no se espera una interacción clínicamente relevante.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con el medicamento Prevator durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tiras reactivas, principalmente de origen tubular, se observó en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»).

Las reacciones adversas renales se presentaron con mayor frecuencia al administrar la dosis de 40 mg. Los pacientes que toman el medicamento en dosis de 40 mg deben someterse a controles regulares de la función renal.

Efecto sobre el sistema muscular esquelético

Trastornos del sistema músculo-esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que recibieron rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente en dosis superiores a 20 mg. Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse una posible interacción farmacodinámica; por tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado más casos de rabdomiólisis asociados al uso de rosuvastatina con la dosis de 40 mg.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa (CK)

El nivel de CK no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), se debe realizar un análisis adicional de confirmación entre los 5 y 7 días siguientes. Si el análisis repetido confirma un nivel inicial > 5 veces el límite superior normal, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con factores que aumentan el riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis.

Estos factores incluyen:

• alteraciones de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles plasmáticos de rosuvastatina (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
• administración concomitante de fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse frente a los beneficios esperados; también se recomienda el monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar inmediatamente a su médico sobre cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes, debe medirse el nivel de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si el nivel de CK ≤ 5 veces el límite superior normal). Una vez que los síntomas desaparezcan y el nivel de CK se normalice, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No se requiere control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de CK en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Miastenia

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir miastenia gravis de novo o exacerbar una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Preventor. Se han notificado recurrencias con la reintroducción del mismo o de otro estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el sistema muscular esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, no se recomienda la combinación de rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio potencial de cambios adicionales en los niveles lipídicos con la administración concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe sopesarse frente al riesgo potencial de esta combinación. La administración concomitante de fibratos y rosuvastatina en dosis de 40 mg está contraindicada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

El medicamento Preventor no debe usarse junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad dolorosa. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesaria una administración sistémica prolongada de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Preventor y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

El medicamento Preventor no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que sugieran miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, como sepsis, hipotensión arterial, intervenciones quirúrgicas importantes, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o causar resultados fatales con el uso de rosuvastatina (ver sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento clínico cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de Preventor y considerarse un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS asociado al uso de Preventor, no debe reiniciarse el tratamiento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el medicamento Preventor debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda realizar pruebas bioquímicas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. El uso del medicamento debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de reacciones adversas hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Preventor.

Rara vez se han notificado casos fatales o no fatales de insuficiencia hepática en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina. Si no se identifican otras causas, no debe reiniciarse el uso del medicamento Preventor.

Raza

Se sabe que durante los estudios de farmacocinética, el AUC aumenta aproximadamente al doble en pacientes de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. Estos pacientes requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»). Debe considerarse la mayor exposición sistémica al tratar pacientes de raza mongoloide con hipercolesterolemia no suficientemente controlada con dosis de hasta 20 mg.

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que tomaron rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de la proteasa combinados con ritonavir. Debe evaluarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de la proteasa si no se ha ajustado la dosis del medicamento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento antidiabético. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (altura), peso corporal, IMC y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Durante este período, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). La experiencia clínica con el uso del medicamento en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo (>1 año) del uso de rosuvastatina sobre la maduración sexual son desconocidos.

En niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina, se observó con mayor frecuencia elevación de CK > 10 veces el límite superior normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene monohidrato de lactosa; por tanto, en caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento.

La rosuvastatina pasa a la leche en ratas. No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que Preventor afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento con rosuvastatina.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar para reducir el colesterol, que debe seguirse durante todo el periodo de tratamiento. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones vigentes.

El medicamento Preventor puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 5 mg* o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que previamente no han tomado estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa al rosuvastatina. Al elegir la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de enfermedades cardiovasculares, así como la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Dado que con la administración de rosuvastatina en dosis de 40 mg se presentan reacciones adversas con mayor frecuencia que con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya logrado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg, se recomienda supervisión especializada.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

En estudios destinados a reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares, la rosuvastatina se administró en dosis de 20 mg al día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg* (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis en función de la edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg*. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal. La administración del medicamento Preventor está contraindicada en cualquier dosis en pacientes con alteraciones graves de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 puntos o menos según la escala Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala Child-Pugh. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas activas (ver sección «Contraindicaciones»).

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento en la exposición sistémica del fármaco (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para estos pacientes es de 5 mg*. La administración de la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento del AUC de rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo que favorecen el desarrollo de miopatía es de 5 mg* (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis (ver sección «Contraindicaciones»).

Administración concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento Preventor. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con Preventor, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Preventor (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Se administra a niños y adolescentes de 6 a 17 años (niños en estadio II o superior según Tanner y niñas con al menos un año desde la menarquia).

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg* al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de rosuvastatina en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de rosuvastatina en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al fármaco, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años. Por lo tanto, el medicamento Preventor no se recomienda en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático y se recomienda terapia de soporte. Se debe controlar la función hepática y el nivel de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y por clases orgánicas sistémicas (COS). Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Desde el punto de vista de los órganos de la visión:

frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino:

frecuencia desconocida: tos, disnea.

Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal:

frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal;

raras: pancreatitis;

frecuencia desconocida: diarrea.

Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares:

raras: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas;

muy raras: ictericia, hepatitis.

Desde el punto de vista de los riñones y del sistema urinario:

muy raras: hematuria.

Desde el punto de vista del sistema endocrino:

frecuentes: diabetes mellitus (la frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo: glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Desde el punto de vista del sistema nervioso:

frecuentes: cefalea, mareo;

muy raras: polineuropatía, pérdida de memoria;

frecuencia desconocida: neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia gravis.

Desde el punto de vista psíquico:

frecuencia desconocida: depresión.

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático:

raras: trombocitopenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario:

raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido celular subcutáneo:

poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria;

frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

frecuentes: mialgia;

raras: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis; síndrome lúpico, rotura muscular;

muy raras: artralgia;

frecuencia desconocida: alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas;

miopatía necrotizante inmuno-mediada.

Desde el punto de vista del sistema reproductivo y de la función de las glándulas mamarias:

muy raras: ginecomastia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración:

frecuentes: astenia;

frecuencia desconocida: edema.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tiras reactivas, predominantemente de origen tubular, en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en la orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en < 1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han observado casos de hematuria; según los datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han descrito alteraciones en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (especialmente miositis), raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, durante el uso de cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CPK está elevado (> 5 veces por encima del límite superior normal), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Durante el tratamiento con rosuvastatina también se observó un aumento en el nivel de HbA1c.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de algunos estatinas:

• trastorno de la función sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»);
• mayor frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, alteraciones graves en los riñones y en el hígado (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) con el uso del medicamento en dosis de 40 mg.

Puede ocurrir la siguiente reacción adversa: insuficiencia hepática mortal y no mortal. Dado que esta reacción se ha notificado espontáneamente desde una población de tamaño indefinido, no es posible evaluar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Raramente se han notificado alteraciones cognitivas (por ejemplo, deterioro de la memoria, olvido, amnesia, confusión) asociadas con el uso de estatinas. Se han notificado tales problemas cognitivos tras el uso de todas las estatinas. Los fenómenos notificados suelen ser leves y desaparecer tras la suspensión de la estatina, con un tiempo variable hasta la aparición y desaparición de los síntomas (la mediana es de 3 semanas).

Niños

El aumento de los niveles de CPK > 10 veces por encima del límite superior normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en envase blíster; 3 o 9 envases blíster en caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Sociedad Anónima «Empresa Farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.