Прегабалин-тева

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Прегабалин-Тева (Pregabalin-Teva)

Состав:

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула содержит прегабалина 75 или 150 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал прежелатинизированный кукурузный, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172) (капсулы по 75 мг), оксид железа желтый (Е 172) (капсулы по 75 мг и 150 мг), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы 75 мг – непрозрачные капсулы с крышечкой розового цвета и корпусом цвета слоновой кости со штампом черного цвета «75»;

капсулы 150 мг – непрозрачные капсулы цвета слоновой кости со штампом черного цвета «150» на корпусе.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства, другие противоэпилептические средства.

Код АТХ N03A X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — прегабалин, аналог гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия.

Прегабалин связывается с вспомогательной субъединицей (α2-δ белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность.

• Нейропатическая боль.

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность прегабалина при лечении диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась.

Прегабалин изучался в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования два раза в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования три раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности при режимах дозирования два и три раза в сутки были схожими.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, снижение боли периферического и центрального происхождения отмечалось уже после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, ответивших на терапию, составила 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

• Эпилепсия.

Дополнительная терапия. Прегабалин изучался в трёх контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель с режимом дозирования два или три раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности при режимах дозирования два и три раза в сутки были схожими.

Снижение частоты судорожных приступов отмечалось уже на первой неделе.

Дети. Эффективность и безопасность прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n=65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до < 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, а также двух открытых исследований безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 и 431 ребенка соответственно, в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией, указывают на то, что такие побочные реакции, как лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. По меньшей мере 50-процентное снижение частоты парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (р=0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р=0,2600 по сравнению с плацебо), и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до < 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота приступов на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут достоверно снижал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p=0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентам с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте от 5 до 65 лет (из них 66 человек в возрасте от 5 до 16 лет) назначали прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг/сут) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо в качестве дополнительной терапии. По меньшей мере 50-процентное снижение частоты ПГТК приступов наблюдалось у 41,3 %, 38,9 % и 41,7 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучался в одном контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 56 недель с режимом дозирования два раза в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто одинакового уровня эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев конечной точки — отсутствия судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

• Генерализованное тревожное расстройство.

Прегабалин изучался в шести контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 недель, одном исследовании продолжительностью 8 недель с участием пожилых пациентов и одном длительном исследовании профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев. Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1-й неделе.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 38 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общей сумме баллов по шкале HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

Во время контролируемых исследований нечёткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований проводилось у более чем 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов из группы плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

• Фибромиалгия.

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования включались пациенты с диагнозом «фибромиалгия» на основании критериев Американского колледжа ревматологов (распространённая боль в анамнезе в течение 3 месяцев и боль присутствует в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуально-аналоговой шкале. Дополнительное улучшение было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опроснику, касающемуся влияния фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, которые принимали прегабалин в дозе 75–450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до 15-й недели; рассчитано по 11-балльной шкале оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, однако это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схожим с таким у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожи у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимающих противосудорожные препараты, и пациентов с хронической болью.

Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном приёме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. После повторного применения равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Степень абсорбции прегабалина снижается при одновременном приёме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и удлинению значений tmax примерно до 2,5 часов. Однако приём прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение. Прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а также через плаценту и в молоко животных в период лактации. У человека условный объём распределения прегабалина после перорального применения составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина около 98 % радиоактивности выводится с мочой в виде неизменённого прегабалина. N-метилированный производный прегабалина (основной метаболит прегабалина, определяемый в моче) составил 0,9 % от введённой дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение. Прегабалин выводится из системного кровообращения главным образом за счёт экскреции почками в неизменённом виде. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе необходимо корректировать дозу препарата.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина низкая (< 20 %). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных однократного дозирования. Таким образом, нет необходимости в регулярном мониторинге концентраций прегабалина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пол. Отсутствует клинически значимое влияние пола на концентрации прегабалина в плазме крови.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови при гемодиализе (после 4 часов гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50 %). Поскольку выведение почками является основным путём выведения препарата, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — принимать дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Нарушение функции печени. Специальные фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму и выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой, маловероятно, что нарушение функции печени может влиять на концентрации прегабалина в плазме крови.

Дети. Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования фармакокинетики и переносимости. После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составляло от 0,5 часа до 2 часов после приёма. Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина линейно возрастали с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для кажущегося объёма распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте менее 3 месяцев не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Это снижение клиренса прегабалина после перорального применения согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Грудное вскармливание. Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, кормящих грудью, не ранее чем через 12 недель после родов. Грудное вскармливание не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % от концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает новорождённый с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут), от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % от общей суточной дозы у матери, пересчитанной на мг/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Нейропатическая боль.

Препарат Прегабалин-Тева назначают для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия.

Препарат Прегабалин-Тева назначают взрослым в качестве дополнительной терапии при парциальных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё.

Генерализованное тревожное расстройство.

Препарат Прегабалин-Тева назначают для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку прегабалин преимущественно выводится в неизменённом виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (менее 2 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов), in vitro не ингибирует метаболизм других препаратов и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ.

Соответственно, в исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывали клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол.

Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов, норэтистерона и/или этинилэстрадиола не влияет на фармакокинетику каждого из препаратов в состоянии равновесной концентрации.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС.

Прегабалин может усиливать действие этанола и лоразепама. В пострегистрационный период сообщалось о случаях дыхательной недостаточности, комы и смерти у пациентов, одновременно принимавших прегабалин с опиоидами и/или другими депрессантами ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливал нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные оксикодоном.

Взаимодействия у пожилых пациентов.

Специальных исследований фармакодинамических взаимодействий у добровольцев пожилого возраста не проводилось. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Пациенты с сахарным диабетом.

Согласно действующей клинической практике, у некоторых пациентов с сахарным диабетом, масса тела которых увеличилась во время лечения прегабалином, может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось о возникновении реакций повышенной чувствительности, включая случаи развития ангионевротического отека. При появлении таких симптомов, как отек лица, периоральной области или верхних дыхательных путей, необходимо немедленно прекратить применение прегабалина.

Тяжелые кожные побочные реакции.

Во время лечения прегабалином редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. При назначении препарата пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно отменить прегабалин и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики.

Применение прегабалина сопровождалось случаями головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения случайных травм (падений) у пожилых пациентов. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушений психики. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не узнают возможные эффекты этого лекарственного средства.

Нарушения зрения.

В контролируемых исследованиях чаще сообщалось о нечеткости зрения у пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев эти эффекты исчезали при продолжении лечения. В клинических исследованиях, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев снижения остроты зрения и изменений поля зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше в группе плацебо.

В постмаркетинговый период сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, в частности о потере зрения, нечеткости зрения или других изменениях остроты зрения, большинство из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность.

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности. Иногда этот эффект был обратим после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных лекарственных средств.

На данный момент недостаточно данных о том, можно ли отменять сопутствующие противосудорожные лекарственные средства после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к терапии с целью перехода к монотерапии прегабалином.

Симптомы отмены.

После прекращения краткосрочного и длительного применения прегабалина наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение. Появление симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может свидетельствовать о лекарственной зависимости (см. раздел «Побочные реакции»). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения. Если применение прегабалина необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в течение не менее 1 недели независимо от показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время лечения прегабалином или вскоре после прекращения его применения.

Что касается прекращения длительного лечения прегабалином, данные позволяют предположить, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми.

Застойная сердечная недостаточность.

В постмаркетинговый период сообщалось о застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция развивалась преимущественно во время лечения нейропатической боли у пожилых пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Прегабалин таким пациентам следует применять с осторожностью. После прекращения применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга.

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости была выше. Это можно объяснить аддитивным эффектом других лекарственных средств (например, антиспастических средств), необходимых для лечения этого состояния. Эту особенность следует учитывать при назначении прегабалина таким пациентам.

Суицидальные мысли и поведение.

У пациентов, получавших терапию противосудорожными средствами по определенным показаниям, сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств, существует несколько повышенный риск появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших прегабалин (см. раздел «Побочные реакции»). Эпидемиологическое исследование с использованием дизайна самоконтроля (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у отдельного пациента) продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и летальных исходов вследствие самоубийства у пациентов, получавших прегабалин.

Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) необходимо обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть целесообразность назначения соответствующего лечения. При суицидальных мыслях и поведении следует рассмотреть возможность отмены лечения прегабалином.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

В постмаркетинговый период сообщалось о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (в частности, непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запоры) при применении прегабалина одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызывать запоры, например опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами из-за риска угнетения функции ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В исследовании случай-контроль лиц, применяющих опиоиды, повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, наблюдался у пациентов, получавших терапию прегабалином одновременно с опиоидом, по сравнению с таковым при применении только опиоидов (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,68 [95 % ДИ, 1,19–2,36]). Такой повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤ 300 мг, 1,52 aOR [95 % ДИ, 1,04–2,22]) с тенденцией к увеличению риска при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, 2,55 aOR [95 % ДИ, 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость.

Прегабалин может вызывать лекарственную зависимость, которая может возникать при применении терапевтических доз. Сообщалось о случаях неправильного применения, злоупотребления. Пациенты с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами могут иметь повышенный риск неправильного применения прегабалина, злоупотребления и зависимости, поэтому прегабалин таким пациентам следует применять с осторожностью. Перед назначением прегабалина необходимо тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости.

За состоянием пациентов, получающих прегабалин, следует тщательно наблюдать для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина, таких как развитие привыкания, превышение назначенной дозы и поведение, направленное на получение препарата.

Энцефалопатия.

Сообщалось о случаях энцефалопатии, возникавших преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут вызвать энцефалопатию.

Подавление дыхания.

Сообщалось о тяжелом подавлении дыхания, связанном с применением прегабалина. Пациенты с нарушением функции дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным применением средств, угнетающих ЦНС, и пожилые пациенты могут иметь повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Применение прегабалина в первом триместре беременности может вызывать значительные врожденные дефекты у плода. Прегабалин не следует применять в период беременности, если польза для беременной явно не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для женщин и мужчин.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность.

Исследования на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности. Было показано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Прегабалин может проникать через плаценту у человека.

Значительные врожденные пороки развития

По данным обсервационного исследования, проведенного в странах Скандинавии, в котором наблюдали более чем за 2700 беременностями, при применении прегабалина в первом триместре была продемонстрирована большая распространенность значительных врожденных пороков развития (ЗВПР) в популяции детского возраста (живых или мертворожденных детей), подвергавшейся воздействию прегабалина, по сравнению с популяцией, не подвергавшейся такому воздействию (5,9 % по сравнению с 4,1 %).

Риск развития ЗВПР у детей, матери которых применяли прегабалин в первом триместре беременности, был несколько выше по сравнению с детьми, которые не подвергались такому воздействию внутриутробно (скорректированный коэффициент распространенности и 95 % доверительный интервал: 1,14 (0,96–1,35)), и по сравнению с детьми, подвергавшимися воздействию ламотриджина (1,29 (1,01–1,65)) или дулоксетина (1,39 (1,07–1,82)).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокий риск возникновения пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных расщелин, пороков развития мочевыводящих путей и половых органов, но количество таких пороков было небольшим, а оценки неточными.

Прегабалин не следует применять в период беременности без острой необходимости (когда польза для беременной явно превышает возможный риск для плода).

Кормление грудью.

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в грудном молоке женщин. Следует сообщить женщинам, что кормление грудью не рекомендуется во время применения прегабалина.

Фертильность.

Нет клинических данных о влиянии прегабалина на фертильность женщин.

Во время клинического исследования влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола принимали прегабалин в дозе 600 мг/сут. После 3-месячного лечения прегабалином никакого влияния на подвижность сперматозоидов выявлено не было.

В исследовании фертильности было показано наличие негативного влияния на репродуктивную функцию самок крыс и наличие негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие самцов крыс. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прегабалин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой и от другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Препарат назначать в дозе от 150 до 600 мг в сутки, разделённой на 2 или 3 приёма. Прегабалин можно применять независимо от приёма пищи. Лекарственное средство предназначено исключительно для перорального применения.

Нейропатическая боль.

Начальная доза прегабалина составляет 150 мг в сутки, разделённую на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата дозу можно повысить через 3–7 дней до 300 мг в сутки и, при необходимости, повысить до максимальной дозы 600 мг в сутки ещё через 7 дней.

Фибромиалгия.

Рекомендуемая доза препарата для большинства пациентов составляет 300–450 мг в сутки. Приём препарата следует начинать с дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сутки), которую можно повышать в зависимости от эффективности и переносимости до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг/сутки) в течение одной недели. Пациентам, у которых доза 300 мг/сутки недостаточно эффективна, дозу можно повысить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг/сутки). Хотя имеется исследование применения дозы 600 мг в сутки, нет доказательств того, что её применение будет иметь дополнительное преимущество. Кроме того, такая доза имела худшую переносимость. С учётом дозозависимых побочных реакций применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится в основном почками, необходимо корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Эпилепсия.

Начальная доза прегабалина составляет 150 мг в сутки, разделённую на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг в сутки через 1 неделю. Ещё через неделю дозу можно повысить до максимальной — 600 мг в сутки.

Генерализованные тревожные расстройства.

Суточная доза варьирует от 150 до 600 мг, разделённая на 2 или 3 приёма. Необходимость лечения прегабалином следует регулярно пересматривать.

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. В течение следующей недели доза может быть повышена до 450 мг в сутки. Ещё через неделю дозу можно повысить до максимальной — 600 мг в сутки.

Отмена прегабалина.

Согласно действующей клинической практике, если необходимо отменить прегабалин, рекомендуется постепенно прекращать приём препарата не менее чем в течение 1 недели, независимо от показаний.

Пациенты с нарушением функции почек.

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина, снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек следует проводить индивидуально в соответствии с клиренсом креатинина (CLcr), указанным в таблице ниже и определяемым по формуле:

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови при гемодиализе (50 % препарата за 4 часа). У пациентов, которым проводится гемодиализ, суточную дозу прегабалина следует корректировать в соответствии с функцией почек. Дополнительно к суточной дозе сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа следует применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу).

* Общую суточную дозу (мг/сутки) следует разделить на количество приемов, чтобы получить количество миллиграммов на дозу.

• Дополнительная доза — это одноразовая дополнительная доза.

Пациенты с нарушением функции печени.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи с ухудшением функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прегабалина у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции», а также в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако, опираясь на нее, невозможно дать никаких рекомендаций по дозировке для этой категории пациентов.

Передозировка.

После выхода препарата на рынок сообщалось, что наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалином были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также сообщалось о случаях судорог.

Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалином заключается в общих поддерживающих мероприятиях и, при необходимости, может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Побочные реакции.

В клинической программе исследований прегабалина препарат получали более 8900 пациентов, из них 5600 — участники двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях показатель прекращения приема препарата из-за побочных реакций составлял 12 % среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5 % среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата в группе прегабалина, были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, возникавшие чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента; эти побочные реакции указаны по системам органов и по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их проявлений.

Во время лечения нейропатической болью центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга увеличивалась частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости.

Указанные ниже побочные реакции могут быть связаны с основным заболеванием и/или одновременным применением других лекарственных средств.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, в перечне ниже выделены курсивом.

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — повышение аппетита; нечасто — анорексия, гипогликемия.

Со стороны психики: часто — эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо; нечасто — галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, депрессивное настроение, повышенное настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затруднение подбора слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия; редко — развязность, суицидальное поведение, суицидальные мысли; частота неизвестна — лекарственная зависимость.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость, головная боль; часто — атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушения внимания, парестезия, гипестезия, седация, нарушение равновесия, летаргия; нечасто — синкопе, ступор, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушения когнитивных функций, психические расстройства, нарушения речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, недомогание, апатия, периоральная парестезия, миоклонус; редко — судороги, паросмия, гипокинезия, дисграфия, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена–Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна, паркинсонизм.

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит; нечасто — потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефект поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, усиленное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глазное яблоко, светочувствительность, отек сетчатки; редко — потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — головокружение; нечасто — гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях; редко — удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боль в горле и гортани; нечасто — одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа; редко — отек легких, ощущение сдавления в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота; частота неизвестна — угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит; нечасто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышенное слюноотделение, оральная гипестезия, холецистит, желчнокаменная болезнь, колит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, отек языка, ректальное кровотечение; редко — асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, пародонтальный абсцесс.

Со стороны печеночно-желчной системы: нечасто — повышенный уровень печеночных ферментов*; редко — желтуха; очень редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — пролежни; нечасто — папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикулобуллезная сыпь; редко — синдром Стивенса–Джонсона, холодный пот, токсический эпидермальный некролиз, экссудативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, нарушения со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы в области шеи; нечасто — отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, скованность мышц; редко — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование конкрементов в почках, нефрит; редко — почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, импотенция; нечасто — сексуальная дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия; редко — аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — периферические отеки, отек, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость; нечасто — генерализованный отек, отек лица, ощущение сдавления в груди, боль, повышение температуры тела, ощущение жажды, озноб, астения, общая слабость, ощущение недомогания, абсцесс, целлюлит, реакции фоточувствительности; редко — гранулема, самоповреждение, ретроперитонеальный фиброз, шок.

Лабораторные показатели: часто — увеличение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела; редко — снижение уровня лейкоцитов в крови.

* Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

После прекращения краткосрочного и длительного лечения прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких реакциях: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, тревожность, судороги, гипергидроз и головокружение. Эти симптомы могут свидетельствовать о лекарственной зависимости. Пациент должен быть проинформирован об этом в начале терапии.

Что касается отмены прегабалина после длительного лечения, данные указывают на то, что частота возникновения и тяжесть симптомов отмены могут быть дозозависимыми (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в пяти исследованиях с участием педиатрических пациентов с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n=295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до младше 4 лет, n=175; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n=65 и два открытых исследования по изучению безопасности продолжительностью 1 год, n=54 и n=431), был схож с профилем, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, пириксия, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и пириксия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Срок годности. 3 года.