Помалидомид-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Помалидомид-Виста (Pomalidomide-Vista)

Состав:

действующее вещество: помалидомид;

1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), индиготин (Е 132), эритрозин (Е 127)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

2 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы оранжевого цвета, колпачок — красного. На теле капсулы по оси нанесено белым цветом «PLM 2». Размер капсулы 2.

3 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы бирюзового цвета, колпачок — красного. На теле капсулы по оси нанесено белым цветом «PLM 3». Размер капсулы 2.

4 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы темно-синего цвета, колпачок — красного. На теле капсулы по оси нанесено белым цветом «PLM 4». Размер капсулы 2.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Помалидомид оказывает прямое противоопухолевое действие при множественной миеломе и иммуномодулирующий эффект, а также подавляет питание стромальных клеток, способствующих росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергически взаимодействует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к нему клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК) клеточный иммунитет и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток.

Помалидомид непосредственно связывается с белком церебеллопоина (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждённую дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллина-1 (Roc1), и может подавлять автоубиквитинирование CRBN в составе комплекса. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

Всасывание

Помалидомид всасывается с максимальной концентрацией в плазме крови (C_max), достигаемой через 2–3 часа; по меньшей мере 73 % препарата всасывается после однократного перорального приёма. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После многократного приёма помалидомид имеет коэффициент кумуляции от 27 до 31 % по AUC.

Одновременный приём препарата с пищей, богатой жирами и калориями, замедляет скорость всасывания, снижая средний уровень C_max в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания — снижение среднего системного воздействия составляет 8 %. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Помалидомид имеет средний объём распределения (V_d/F) от 62 до 138 л при стационарном состоянии. Помалидомид распределяется в сперме здоровых добровольцев в концентрации, составляющей приблизительно 67 % от уровня плазмы крови через 4 часа после приёма дозы (приблизительное значение T_max) на 4-й день однократного приёма 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших однократную пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). В плазме крови не было обнаружено метаболитов с концентрацией >10 % от исходной или общей радиоактивности.

Основными метаболическими путями выделения радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительным незначительным вкладом CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременный приём сильного ингибитора CYP1A2 — флуоксамина — с помалидомидом на фоне кетоконазола увеличил среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании по оценке влияния ингибитора CYP1A2 на метаболизм, при одновременном приёме флуоксамина и помалидомида, средняя концентрация помалидомида в крови увеличилась на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с приёмом только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин, флуоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Приём помалидомида у пациентов, курящих табак, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с пациентами, не курящими, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет транспортеры лекарственных средств, которые были изучены. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств не ожидаются, когда помалидомид применяется одновременно с субстратами этого пути метаболизма.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых добровольцев и около 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7–10 л/час.

После однократного перорального приёма [14С]-помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам приблизительно 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и калом соответственно; приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоактивного углерода выводится в виде помалидомида с мочой и калом соответственно.

До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три основных метаболита в моче (образованные путём гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронидацией) составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно.

На метаболиты, зависимые от CYP, приходится приблизительно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого помалидомида — 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

На основании анализа популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели, у здоровых субъектов и пациентов с множественной миеломой были сопоставимы кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся центральный объём распределения (V₂/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно поглощался опухолями с очевидным периферическим распределением клиренса (Q/F) и кажущимся периферическим объёмом распределения (V₃/F), соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

После приёма однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующими или прогрессирующими первичными опухолями головного мозга медиана T_max составляла 2–4 часа после приёма дозы и соответствовала средним геометрическим значениям C_max (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м² соответственно. AUC_0–24 и AUC_0–∞ следовали схожим тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 час • нг/мл при двух более низких дозах и около 1200 час • нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла приблизительно от 5 до 7 часов.

Не было выявлено чётких тенденций, связанных с возрастом и приёмом стероидов при минимальной токсической дозе (MTD).

В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалась почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как рост C_max, как правило, был менее пропорционален.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приёма в дозах от 1,9 мг/м²/сут до 3,4 мг/м²/сут была определена у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при рецидивирующих или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени помалидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и независимую от времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, V_c/F, K_a и времени задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составил 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимый ковариант для CL/F и V_c/F помалидомида, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым.

В целом, существенной разницы в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста

На основании анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (19–83 года) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не требовалось корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (>65 лет), принимавших помалидомид.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не подвергались значительному влиянию у пациентов с нарушением функции почек (определяемой клиренсом креатинина или оценочной скоростью клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥60 мл/мин). Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составляла 98,2 % с 90 % доверительным интервалом [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составляла 100,2 % с 90 % доверительным интервалом [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида увеличилась на 35,8 % с 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, требующей диализа (СКФ <30 мл/мин, требующих диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не настолько велики, чтобы требовать коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушением функции печени (по критериям Child-Pugh) по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 51 % с 90 % доверительным интервалом [от 9 % до 110 %] у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 58 % с 90 % доверительным интервалом [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 72 % с 90 % доверительным интервалом [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не приводило к нарушениям, требующим коррекции режима или дозы препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получавших не менее одного курса терапии, включавшего леналидомид.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедших не менее двух курсов терапии леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Противопоказания.

• Беременность.
• Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности.
• Пациенты мужского пола, которые не в состоянии соблюдать необходимые меры контрацепции.
• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. Если порошок помалидомида контактировал с кожей или слизистыми оболочками, их следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Медицинские работники и обслуживающий персонал должны надевать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После завершения работы с помалидомидом следует осторожно снять перчатки, чтобы избежать попадания препарата на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом.

Женщины, находящиеся в состоянии беременности или имеющие подозрение на возможную беременность, не должны работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел Особенности применения).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Ожидается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами за счёт ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на показатели помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флуоксамина с помалидомидом на фоне кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременно применяли флуоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови повысилась на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозе от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, включая CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется контролировать концентрацию варфарина в крови.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Помалидомидом-Вистой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Особенности применения.

Тератогенность

Помалидомид не следует применять во время беременности, поскольку он оказывает тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным эффектом у человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид обладает тератогенным действием при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов.

Условия Программы профилактики беременности должны соблюдаться для всех пациентов, если отсутствуют надежные доказательства того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала:

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст).
• Подтвержденное специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников.
• Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам репродуктивного возраста применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции как минимум за 4 недели до начала лечения, в течение всего периода лечения и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии.
• Даже если у женщины репродуктивного возраста наблюдается аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.
• Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина информирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
• Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее после получения отрицательного теста на беременность, когда помалидомид выписан по рецепту.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность как минимум каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость профилактических мер, связанных с применением помалидомида.

Лечащий врач должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий:

• Пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осведомленности о необходимости этих мер.
• Пациентка признает вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что препарат проникает в семенную жидкость во время лечения. В качестве профилактической меры, а также с учетом особых групп населения с потенциально длительным периодом выведения препарата при нарушении функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

• Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного возраста.
• Мужчина осознает необходимость использования презерватива при сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективные контрацептивы, в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после прекращения или прерывания терапии. Это касается также мужчин, перенесших вазэктомию, которые должны использовать презерватив, если вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, поскольку семенная жидкость может все еще содержать помалидомид, даже при отсутствии сперматозоидов.
• Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет во время приема помалидомида или в течение 7 дней после прекращения его приема, необходимо немедленно сообщить об этом лечащему врачу, а также рекомендуется направить партнершу к специалисту или врачу, имеющему опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны применять как минимум один эффективный метод контрацепции в течение как минимум 4 недель до начала терапии, во время терапии и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии помалидомидом, даже при пропуске дозы, если пациент не гарантирует абсолютное и постоянное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента следует направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для консультации по противозачаточным средствам с целью начала контрацепции. Примеры эффективных методов контрацепции:

• Имплантат.
• Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел.
• Депо-медроксипрогестерон ацетат.
• Тубальная стерилизация.
• Половые контакты только с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• Таблетки, подавляющие овуляцию с прогестероном (например, дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, получающих помалидомид и дексаметазон, применение комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациент в настоящее время использует комбинированные оральные контрацептивы, ему следует перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном приеме препарата с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярных вагинальных кровотечениях. Профилактическое применение антибиотиков следует рассматривать у пациентов с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования при введении и потери крови во время менструаций, что может поставить под угрозу пациентов с тяжелой нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

В соответствии с местной практикой, женщинам репродуктивного возраста, как указано выше, необходимо проводить медицински контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМО/мл. Это требование распространяется также на женщин репродуктивного возраста, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться в течение 7 дней после назначения препарата.

Перед началом лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дня до визита, после того как пациент применял эффективные противозачаточные средства в течение как минимум 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до визита.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать этот препарат другим лицам, а также о необходимости возврата неиспользованных капсул своему фармацевту по окончании лечения.

Пациенты, принимающие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (включая периоды перерывов в дозировке) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Гематологические осложнения

Наиболее часто у пациентов наблюдается нейтропения — гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, за которой следует анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно развития нейтропении. Также пациентов необходимо предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая носовые кровотечения, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно развитие венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры для минимизации всех устранимых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о профилактических мерах должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска пациента. В клинических исследованиях пациенты получали профилактически ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск развития тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо оценить сопутствующие состояния, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований помалидомида. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (хроническая сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая хроническую сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с существующими сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать должную осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с наибольшим риском развития синдрома лизиса опухоли — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры при возникновении риска.

Другие первичные злокачественные новообразования

Сообщалось о развитии других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование на выявление онкологических заболеваний для выявления других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть информированы врачом о признаках и симптомах этих реакций и о том, что при появлении любых симптомов необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Возобновлять терапию после устранения реакции не следует. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск развития реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При развитии сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прекращении препарата. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при развитии ангионевротического отека.

Головокружение и спутанность сознания

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением симптомов легочных заболеваний для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время обследования этих симптомов, и, если ИЗЛ подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Поражения печени

У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях развития гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянный контроль клинических показателей функции печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

О редких случаях рецидива гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось. Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам с положительным тестом на ВИЧ-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным anti-HBc, но отрицательным HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ на протяжении всей терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, возникших от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи ПМЛ регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или получавших предыдущую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если альтернативный диагноз установить не удается, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее дозирование следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, помалидомид следует навсегда прекратить.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть препарат можно считать свободным от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременеет во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве профилактической меры все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерывов в дозировке и в течение 7 дней после прекращения терапии, если партнерша беременна или репродуктивного возраста и не использует другие виды контрацепции.

Беременность

Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан при беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполнены все условия для предотвращения беременности.

Грудное вскармливание

Нет данных, подтверждающих проникновение препарата в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. В связи с потенциальной возможностью возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Установлено, что помалидомид оказывает негативное влияние на фертильность и обладает тератогенным действием у животных. Помалидомид проникал через плаценту и обнаруживался в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетения уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациентам следует инструктировать, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задачи во время лечения.

Способ применения и дозы.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов.

Комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в день с 1-го по 14-й день с повторением цикла каждые 21 день.

Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. Таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м², вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до возникновения токсичности.

Таблица 1

Рекомендуемая схема дозирования препарата Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Циклы 1-8	День (21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

Далее цикл 9	День (21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

*Для пациентов >75 лет. см. Особые группы населения.

Изменение дозы или прекращение применения помалидомида

Для начала нового цикла помалидомида число нейтрофилов должно быть > 1 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов должно быть > 50 х 10⁹/л.

Инструкции по приостановке терапии или снижению дозы в случае возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозировки указаны в таблице 3.

Таблица 2

Инструкция по изменению дозировки помалидомида

Токсичность	Изменение дозировки
Нейтропения* АЧН** <0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °С и АЧН**<1 х 109/л)	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно.
Восстановление уровня АЧН** до ≥ 1 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 0,5 x 109/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Восстановление уровня АЧН** до ≥ 1 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 109/л	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно.
Восстановление уровня до ≥ 50 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 25 x 109/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Восстановление уровня до ≥ 50 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Высыпания Высыпания 2–3 степени	Рассмотреть возможность изменения дозировки или прекращения применения помалидомида.
Высыпания 4 степени или буллезные поражения (включая ангионевротический отек, эксфолиативные или буллезные высыпания, либо при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS))	Навсегда прекратить лечение.
Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом, ≥ 3 степени	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2 степени перед возобновлением терапии).

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

* В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

** АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

*** ЗАК — общий клинический анализ крови.

Таблица 3

Снижение дозы помалидомида

Уровень дозы	Пероральная доза помалидомида
Начальная доза	4 мг
Уровень дозы-1	3 мг
Уровень дозы-2	2 мг
Уровень дозы-3	1 мг

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

Если побочные реакции возникают после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флуvoxамин, применяются одновременно с помалидомидом, дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %.

Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба

Для получения инструкций по временному прекращению терапии или уменьшению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего бортезомиб.

Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона

Инструкции по временному прекращению терапии или уменьшению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановлении дозы препарата принимается врачом по своему усмотрению в соответствии с соответствующей инструкцией по медицинскому применению препарата.

Таблица 4

Инструкция по изменению дозирования дексаметазона

Токсичность	Изменение дозы
Диспепсия 1–2 степени	Поддерживать дозу и проводить лечение блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизить дозу на один уровень, если симптомы сохраняются.
Диспепсия ≥3 степени	Временно прервать терапию препаратом до контроля симптомов. Добавить к лечению блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить терапию дозой, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Отеки >3 степени	При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу препарата на один уровень по сравнению с предыдущей.
Дезориентация и нарушения настроения ≥ 2 степени	Прервать терапию препаратом до исчезновения симптомов. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Мышечная слабость ≥ 2 степени	Прервать терапию препаратом до снижения симптомов мышечной слабости до ≤ 1 степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Гипергликемия ≥ 3 степени	Снизить дозу препарата на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Острый панкреатит	Исключить дексаметазон из схемы лечения.
Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3 степени	Прекратить терапию дексаметазоном до снижения проявлений побочных реакций до ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.

Если восстановление после токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже предыдущей дозы.

Таблица 5

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)	> 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)
Начальная доза	20 мг	10 мг
Уровень дозы-1	12 мг	6 мг
Уровень дозы-2	8 мг	4 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг при возрасте > 75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Помалидомид составляет 4 мг, принимают перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторением цикла каждые 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в комбинации с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов.

Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/восстановлении дозы принимается по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Таблица 6

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла	>75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла
Начальная доза	40 мг	20 мг
Уровень дозы-1	20 мг	12 мг
Уровень дозы-2	10 мг	8 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг при возрасте > 75 лет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Информация о совместном применении бортезомиба в комбинации с помалидомидом приведена в соответствующем разделе настоящей инструкции по медицинскому применению.

Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла.
• Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• По 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушения функции печени оказывают незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Коррекция начальной дозы помалидомида не требуется у пациентов с нарушениями функции печени, определёнными по критериям Чайлда–Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозу или прерывать терапию помалидомидом.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы помалидомида у пациентов с нарушением функции почек не требуется. В дни проведения гемодиализа дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твёрдые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с едой или натощак. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу в предыдущие дни.

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым снижая риск деформации капсулы или её разлома.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Помалидомидом-Вистой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Дети

Отсутствуют данные по применению помалидомида у детей в возрасте до 18 лет при показании множественная миелома.

Помалидомид изучался у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили сделать вывод о том, что польза от такого применения превышает риски. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Применение помалидомида у детей в возрасте 0–17 лет при показаниях множественной миеломы не установлено.

Передозировка

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде однократной дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид удаляется при гемодиализе.

При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Наиболее часто наблюдались нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8 %), тромбоцитопения (36,7 %) и анемия (28,4 %). Наиболее часто сообщали о периферической сенсорной нейропатии (47,8 %). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (27,3 %) и анемия (14,0 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,0 %), инфекцию нижних дыхательных путей (2,9 %), легочную эмболию (2,9 %), грипп (2,9 %) и острое поражение почек (2,9 %).

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

В клинических исследованиях наиболее часто сообщали о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомление (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферические отеки (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЕ) — у 3,3 % пациентов. Наиболее часто сообщали о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомление (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007 участвовало 278 пациентов, получавших помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (группа Pom+Btz+Dex) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органно-классификационных групп (СОК), с указанием частоты всех побочных реакций и побочных реакций 3-й и 4-й степени.

Частота побочных реакций для комбинированной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяется согласно текущим значениям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100).

Таблица 7
О всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Системный органно-класс / преобладающий термин	Все побочные реакции / частота	Побочные реакции 3–4-й степени / частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей	Очень часто Пневмония Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Базальноклеточный рак
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения
Нарушения обмена веществ, питания и метаболизма	Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия	Часто Гипокалиемия, гипергликемия Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия
Психические расстройства	Очень часто Бессонница Часто Депрессия	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, дисгевзия	Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия Нечасто Головокружение, тремор
Со стороны органов зрения	Часто Катаракта	Часто Катаракта
Со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий	Часто Фибрилляция предсердий
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия	Часто Гипотензия, гипертензия Нечасто Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка, кашель Часто Лёгочная эмболия	Часто Лёгочная эмболия, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Часто Боль в животе, боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота	Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Нечасто Боль в верхней части живота, стоматит, тошнота, вздутие живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания	Часто Высыпания
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечная слабость, боль в спине Часто Боль в костях, мышечные спазмы	Часто Мышечная слабость, боль в спине Нечасто Боль в костях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания	Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Утомление, лихорадка, периферические отёки Часто Боль в груди некардиального происхождения, отёк	Часто Утомление, лихорадка, боль в груди некардиального происхождения, периферические отёки, отёк
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня АЛТ, снижение массы тела	Часто Снижение массы тела Нечасто Повышение уровня АЛТ
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Часто Падения	Нечасто Падения

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали терапию помалидомидом 4 мг, который вводили один раз в день в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в комбинации с низкими дозами дексаметазона еженедельно.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 по системным органам и классам (СОК), частоте всех побочных реакций, а также для побочных реакций 3-й или 4-й степени.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, получавших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n = 302). В пределах каждой категории СОК и группировок по частоте неблагоприятные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частоту определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 8

Частые побочные реакции, отмеченные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Системный органно-класс / желаемый термин	Все частые побочные реакции / частота	Частые побочные реакции 3–4 степени / частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции) Часто Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий герпес	Часто Нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто Бронхит, опоясывающий герпес
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи	Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения
Нарушения обмена веществ и метаболизма	Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия	Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Нечасто Снижение аппетита
Психические расстройства	Часто Спутанность сознания	Часто Спутанность сознания
Со стороны нервной системы	Часто Сниженный уровень сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор	Часто Сниженный уровень сознания Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто Головокружение	Часто Головокружение
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен	Нечасто Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия	Часто Одышка Нечасто Легочная эмболия, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения	Часто Диарея, рвота, запор Нечасто Тошнота, желудочно-кишечные кровотечения
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто Гипербилирубинемия	Нечасто Гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания, зуд	Часто Высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Боль в костях, мышечные спазмы	Часто Боль в костях Нечасто Мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Часто Почечная недостаточность, задержка мочеиспускания	Часто Почечная недостаточность Нечасто Задержка мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто Тазовая боль	Часто Тазовая боль
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Утомление, лихорадка, периферические отеки	Часто Утомление, лихорадка, периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ	Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ

В дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше и выявленным в ходе основных клинических исследований, следующая таблица 9 составлена на основе данных, выявленных в пострегистрационный период.

Таблица 9

Сообщения о регулярных побочных реакциях, возникших в пострегистрационный период во время терапии помалидомидом

Системный органо-класс/преимущественный термин	Все побочные реакции/частота	Побочные реакции 3–4-й степени/частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Реактивация гепатита В	Частота неизвестна Реактивация гепатита В
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто Панцитопения	Часто Панцитопения
Со стороны иммунной системы	Часто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция, отторжение трансплантированного твердого органа	Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Гипотиреоз
Нарушения обмена веществ и метаболизма	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы	Часто Внутричерепные кровоизлияния Нечасто Инсульт	Нечасто Инсульт, внутричерепные кровоизлияния
Со стороны сердца	Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда	Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий Нечасто Инфаркт миокарда
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто Носовое кровотечение, ИЗЛ	Нечасто Носовое кровотечение, ИЗЛ
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто Повышение уровня мочевой кислоты в крови

Описание выбранных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известное лекарственное средство с тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. При применении помалидомида во время беременности ожидается тератогенное воздействие лекарственного средства на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8 % пациентов (из них 41,7 % — 3-й или 4-й степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2–6,7 % пациентов, из них у 1,8–4,0 % пациентов она считалась серьезной.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0–36,7 % пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 20,7–27,3 % пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % пациентов и считалась серьезной у 0,4–1,7 %.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще всего в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, инфекции возникали у 55,0–80,2 % пациентов (из них 24,0–30,9 % — 3-й или 4-й степени). Наиболее частыми проявлениями инфекций были инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Смертельные инфекции (5-й степени) наблюдались у 2,7–4,0 % пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0–2,9 % пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения наблюдались у 3,3–11,5 % пациентов (из них 1,3–5,4 % — 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7–4,3 % пациентов, летальных случаев не было, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировалось с прекращением терапии помалидомидом у до 1,8 % пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % — 3-й степени; 0,7 % — 4-й степени). Показатели, скорректированные по продолжительности воздействия, были сопоставимы для различных групп лечения. Около 30 % пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, имели в анамнезе нейропатию на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9 % пациентов, помалидомида — у 1,8 %, дексаметазона — у 2,2–8,9 % пациентов соответственно. См. также соответствующую инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % — 3-й или 4-й степени). Серьезных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прерывание терапии из-за периферической нейропатии потребовалось у 0,3 % пациентов.

Кровотечения

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали носовые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось о случаях ангионевротического отека, анафилактических реакций и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с анамнезом тяжелых высыпаний, связанных с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом.

Дети

Побочные реакции, о которых сообщалось у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, обеспечивающей защиту от вскрытия детьми. По 21 капсуле в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.