Pomalidomida-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO POMALIDOMIDA-VISTA (Pomalidomida-Vista)

Composición:

Principio activo: pomalidomida;

1 cápsula contiene 2 mg, 3 mg o 4 mg de pomalidomida;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, maltodextrina, estearilfumarato sódico, cápsula dura de gelatina (gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), indigotina (E 132), eritrosina (E 127)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

2 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color naranja, tapón de color rojo. «PLM 2» impreso en color blanco a lo largo del eje del cuerpo de la cápsula. Tamaño de la cápsula 2.

3 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color turquesa, tapón de color rojo. «PLM 3» impreso en color blanco a lo largo del eje del cuerpo de la cápsula. Tamaño de la cápsula 2.

4 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color azul oscuro, tapón de color rojo. «PLM 4» impreso en color blanco a lo largo del eje del cuerpo de la cápsula. Tamaño de la cápsula 2.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunodepresores. Otros inmunodepresores.

Código ATC L04AX06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La pomalidomida ejerce un efecto directo anti-mieloma y antitumoral, así como una acción inmunomoduladora, e inhibe la nutrición de las células estromales que favorecen el crecimiento de las células de mieloma múltiple. En particular, la pomalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células tumorales hematopoyéticas. Además, la pomalidomida inhibe la proliferación de células de mieloma múltiple resistentes a la lenalidomida y actúa sinérgicamente con la dexametasona, tanto en células sensibles como resistentes a la lenalidomida, para inducir la apoptosis de células tumorales. La pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por linfocitos T y células asesinas naturales (NK), e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos. Asimismo, la pomalidomida inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y la adhesión de las células endoteliales.

La pomalidomida se une directamente a la proteína cereblon (CRBN), que forma parte del complejo de la E3-ligasa, que incluye la proteína que une el daño del ADN (DDB1), Cullin 4 (CUL4) y el regulador Roc1 de Cullin. Este complejo puede inhibir la auto-ubiquitinación de CRBN. Las ligasas E3 de ubiquitina son responsables de la poliubiquitinación de diversas proteínas sustrato y podrían explicar parcialmente los efectos celulares pleiotrópicos observados durante el tratamiento con pomalidomida. In vitro, en presencia de pomalidomida, las proteínas sustrato Aiolos e Ikaros son sometidas a ubiquitinación y posterior degradación, lo que conduce a un efecto citotóxico directo e inmunomodulador. In vivo, el tratamiento con pomalidomida condujo a una reducción en los niveles de Aiolos en pacientes con mieloma múltiple recidivante resistente a la lenalidomida.

Farmacocinética.

Absorción

La pomalidomida se absorbe alcanzando una concentración máxima en plasma (Cmax) entre las 2 y 3 horas. Al menos el 73 % del fármaco se absorbe tras la administración de una dosis oral única. El área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de la pomalidomida aumenta aproximadamente de forma lineal y proporcional a la dosis. Tras la administración de múltiples dosis, la pomalidomida presenta un coeficiente de acumulación entre el 27 % y el 31 % en la AUC.

La administración concomitante del fármaco junto con una comida rica en grasas y calorías ralentiza la velocidad de absorción, reduciendo la Cmax media en plasma aproximadamente un 27 %, pero tiene un efecto mínimo sobre el grado total de absorción, con una disminución del 8 % en la exposición sistémica media. Por lo tanto, la pomalidomida puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

La pomalidomida tiene un volumen medio aparente de distribución (Vd/F) entre 62 y 138 litros en estado estacionario. La pomalidomida se distribuye en el semen de voluntarios sanos a una concentración aproximada del 67 % respecto al nivel plasmático a las 4 horas tras la administración de la dosis (valor aproximado de Tmax), tras 4 días de administración única de 2 mg. La unión in vitro de los enantiómeros de pomalidomida a las proteínas plasmáticas humanas oscila entre el 12 % y el 44 % y no depende de la concentración.

Metabolismo

La pomalidomida es el componente circulante principal (aproximadamente el 70 % de la radiactividad en plasma) in vivo en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg). No se detectó ningún metabolito en plasma con una concentración >10 % respecto al compuesto original o a la radiactividad total.

Las vías metabólicas predominantes de la radiactividad excretada incluyen la hidroxilación seguida de glucuronidación o hidrólisis. In vitro, las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 se identificaron como las principales responsables de la hidroxilación mediada por CYP de la pomalidomida, con contribuciones menores adicionales de CYP2C19 y CYP2D6. La pomalidomida también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. La administración concomitante de pomalidomida con cetocanozol, un inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, o con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4/5, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los efectos de la pomalidomida. La administración concomitante del inhibidor potente de CYP1A2, fluvoxamina, junto con pomalidomida en presencia de cetocanozol, aumentó la exposición media a la pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza (IC) del 90 % [91 % a 124 %], en comparación con la terapia con pomalidomida y cetocanozol. En un segundo estudio para evaluar el impacto del inhibidor de CYP1A2 sobre el metabolismo, se administraron conjuntamente fluvoxamina y pomalidomida, lo que resultó en un aumento de la concentración media de pomalidomida en sangre del 125 %, con un IC del 90 % [98 % a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si es necesario administrar conjuntamente inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %. La administración de pomalidomida a pacientes fumadores tiene un impacto clínicamente significativo en la concentración plasmática de pomalidomida en comparación con pacientes no fumadores, ya que se sabe que el tabaco induce las isoformas CYP1A2.

Basándose en datos in vitro, la pomalidomida no es un inhibidor ni un inductor de las isoformas del citocromo P-450 y no inhibe ninguno de los transportadores de fármacos estudiados. No se prevén interacciones clínicamente relevantes cuando la pomalidomida se administra conjuntamente con sustratos de esta vía metabólica.

Eliminación

El periodo medio de eliminación de la pomalidomida es aproximadamente de 9,5 horas en voluntarios sanos y de aproximadamente 7,5 horas en pacientes con mieloma múltiple. El aclaramiento total medio de pomalidomida (CL/F) es de aproximadamente 7-10 l/hora.

Tras la administración oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg) a voluntarios sanos, aproximadamente el 73 % y el 15 % de la dosis se excretan por orina y heces, respectivamente. Aproximadamente el 2 % y el 8 % de la dosis de radiocarbono se excretan como pomalidomida inalterada en orina y heces, respectivamente.

Antes de la excreción, la pomalidomida se metaboliza intensamente, siendo los metabolitos excretados principalmente por orina. Tres metabolitos predominantes en orina (formados por hidrólisis o hidroxilación seguida de glucuronidación) representan aproximadamente el 23 %, 17 % y 12 % de la dosis, respectivamente.

Los metabolitos dependientes de CYP representan aproximadamente el 43 % de la dosis total excretada, mientras que los metabolitos hidrolizados independientes de CYP representan el 25 %, y la excreción de pomalidomida inalterada representa el 10 % (2 % en orina y 8 % en heces).

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Basándose en el análisis farmacocinético poblacional utilizando un modelo de dos compartimentos, sujetos sanos y pacientes con mieloma múltiple mostraron un aclaramiento aparente (CL/F) y un volumen aparente de distribución central (V2/F) comparables. En los tejidos periféricos, la pomalidomida fue predominantemente captada por los tumores, con un aclaramiento de distribución periférico aparente (Q/F) y un volumen aparente de distribución periférico (V3/F) 3,7 y 8 veces mayores, respectivamente, que en sujetos sanos.

Población pediátrica

Tras la administración oral única de pomalidomida en niños y jóvenes con tumor primario recurrente o progresivo del cerebro, la mediana de Tmax fue de 2 a 4 horas tras la administración de la dosis, correspondiendo a valores medios geométricos de Cmax (CV %) de 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) y 104 (18,3 %) ng/ml a las dosis de 1,9, 2,6 y 3,4 mg/m², respectivamente. AUC0-24 y AUC0-inf siguieron tendencias similares, con una exposición total de aproximadamente 700 a 800 h•ng/ml a las dosis más bajas y aproximadamente 1200 h•ng/ml a la dosis alta. La estimación del periodo de semivida fue de aproximadamente 5 a 7 horas.

No hubo tendencias claras relacionadas con la estratificación por edad o el uso de esteroides en la dosis tolerada máxima (MTD).

En general, los datos indican que la AUC aumentó casi proporcionalmente con el aumento de la dosis de pomalidomida, mientras que el aumento de Cmax fue generalmente menos proporcional.

La farmacocinética de la pomalidomida tras la administración oral en dosis de 1,9 a 3,4 mg/m²/día fue evaluada en 70 pacientes de entre 4 y 20 años en un análisis combinado de estudios de fase 1 y fase 2 en tumores cerebrales pediátricos recurrentes o progresivos. Los perfiles de concentración-tiempo de pomalidomida fueron adecuadamente descritos mediante un modelo farmacocinético monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. La pomalidomida mostró un modelo farmacocinético lineal e invariante en el tiempo con variabilidad moderada. Los valores típicos de CL/F, Vc/F, Ka y tiempo de retardo fueron 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h y 0,454 h, respectivamente. El periodo de semivida final de la pomalidomida fue de 7,33 horas. Excepto por la superficie corporal (BSA), ninguna de las covariables evaluadas, incluyendo edad y sexo, influyó en la farmacocinética de la pomalidomida. Aunque la BSA se identificó como una covariable estadísticamente significativa para CL/F y Vc/F, el impacto de la BSA sobre los parámetros de exposición no se consideró clínicamente relevante.

En general, no hay diferencias sustanciales en los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida entre niños y adultos.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en análisis farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple, no se observó un efecto significativo de la edad (19-83 años) sobre el aclaramiento de pomalidomida. En estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (>65 años) que recibieron pomalidomida.

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional mostró que los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida no se vieron significativamente afectados en pacientes con alteraciones de la función renal (definidas por el aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) en comparación con pacientes con función renal normal (CrCl ≥60 ml/min). La exposición media normalizada a la AUC de pomalidomida fue del 98,2 %, con un intervalo de confianza del 90 % [77,4 % a 120,6 %] en pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR ≥30 a ≤45 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. La exposición media normalizada a la AUC de pomalidomida fue del 100,2 %, con un intervalo de confianza del 90 % [79,7 % a 127,0 %] en pacientes con insuficiencia renal grave que no requieren diálisis (CrCl <30 o eGFR <30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal. La exposición media normalizada a la AUC de pomalidomida aumentó en un 35,8 %, con un IC del 90 % [7,5 % a 70,0 %] en pacientes con insuficiencia renal grave que requieren diálisis (CrCl <30 ml/min que requieren diálisis), en comparación con pacientes con función renal normal. Los cambios medios en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos de insuficiencia renal no son de magnitud que requiera ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática

Los parámetros farmacocinéticos se modificaron moderadamente en pacientes con alteración de la función hepática (definida por los criterios de Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó en un 51 %, con un intervalo de confianza del 90 % [9 % a 110 %] en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó en un 58 %, con un IC del 90 % [13 % a 119 %] en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó en un 72 %, con un IC del 90 % [24 % a 138 %] en pacientes con alteración hepática grave en comparación con sujetos sanos. El aumento medio en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos no provocó alteraciones de magnitud que requieran ajustes en el horario o la dosis del fármaco.

Características clínicas.

Indicaciones.

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que previamente hayan recibido al menos un tratamiento que incluyera lenalidomida.

Pomalidomida en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario que previamente hayan recibido al menos dos líneas de tratamiento con lenalidomida y bortezomib, y en quienes se haya observado progresión de la enfermedad durante el último tratamiento.

Contraindicaciones.

• Embarazo.
• Mujeres en edad fértil que no cumplan con todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo.
• Pacientes de sexo masculino que no sean capaces de cumplir con las medidas anticonceptivas necesarias.
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Precauciones especiales de seguridad.

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. Si el polvo de pomalidomida entra en contacto con la piel o membranas mucosas, estas deben lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Los profesionales sanitarios y el personal de apoyo deben usar guantes desechables al manipular el blíster o la cápsula. Tras finalizar la manipulación de pomalidomida, los guantes deben retirarse con cuidado para evitar la exposición cutánea, colocarse en una bolsa hermética de polietileno plástico y desecharse según las normas locales. A continuación, las manos deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón.

Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estar embarazadas no deben manipular el blíster ni la cápsula de pomalidomida (ver sección Posología y forma de administración).

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse según las normas locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de pomalidomida sobre otros medicamentos

Se espera que pomalidomida no cause interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con otros medicamentos mediante la inhibición o inducción del citocromo P450 o la inhibición de transportadores, cuando se administre simultáneamente con sustratos de estas enzimas o transportadores. El potencial de interacciones medicamentosas, incluyendo el posible efecto de pomalidomida sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales combinados, no se ha evaluado clínicamente.

Efecto de otros medicamentos sobre pomalidomida

Pomalidomida es metabolizada parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También es sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor fuerte de CYP3A4/5 y P-gp, ketoconazol, o con el inductor fuerte de CYP3A4/5, carbamazepina, no tuvo un impacto clínico significativo sobre los efectos de pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor fuerte de CYP1A2, fluvoxamina, en presencia de ketoconazol, aumentó la exposición media a pomalidomida en un 107 % con un IC del 90 % [de 91 % a 124 %] en comparación con el tratamiento con pomalidomida y ketoconazol. En un segundo estudio para evaluar el efecto del inhibidor de CYP1A2 sobre el metabolismo, se administró fluvoxamina junto con pomalidomida, lo que resultó en un aumento de la concentración media de pomalidomida en sangre del 125 % con un IC del 90 % [de 98 % a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si fuera necesario administrar conjuntamente inhibidores fuertes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona

La administración múltiple de dosis de pomalidomida hasta 4 mg junto con dexametasona de 20 a 40 mg (considerada un inductor débil o moderado de varias enzimas CYP, incluyendo CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no afectó la farmacocinética de pomalidomida en comparación con la administración de pomalidomida sola.

El efecto de la dexametasona sobre la warfarina es desconocido. Durante el tratamiento, se recomienda monitorizar la concentración de warfarina en sangre.

La información sobre otros medicamentos utilizados en combinación con Pomalidomida-Vista se proporciona en las instrucciones correspondientes para uso médico.

Características de uso.

Teratogenicidad

No se debe tomar pomalidomida durante el embarazo, ya que tiene efecto teratogénico. La pomalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que provoca malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que la pomalidomida es teratogénica cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos.

Las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo deben cumplirse en todos los pacientes, a menos que no existan pruebas fiables de que el paciente carece de potencial reproductivo.

Criterios para mujeres sin potencial reproductivo:

Se considera que las mujeres o las parejas de sexo masculino carecen de potencial reproductivo si cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥ 50 años y amenorrea natural durante ≥1 año (la amenorrea tras tratamiento oncológico o durante la lactancia no excluye la edad fértil).
• Agotamiento ovárico prematuro confirmado por un especialista ginecólogo.
• Salipectomía bilateral previa o histerectomía.
• Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Consejería

El uso de pomalidomida está contraindicado en mujeres con potencial reproductivo si no se cumplen todas las siguientes condiciones:

• La mujer comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• La mujer comprende la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz, al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el período de tratamiento y al menos durante 4 semanas tras finalizar la terapia.
• Aunque la mujer tenga amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.
• La mujer debe ser capaz de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
• La mujer debe estar informada y comprender las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de consultar rápidamente ante cualquier riesgo de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad de iniciar el tratamiento lo antes posible tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo al menos cada 4 semanas, salvo que exista confirmación de esterilización tubárica.
• La mujer reconoce que comprende el peligro y la necesidad de medidas preventivas relacionadas con el uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe asegurarse de que las mujeres en edad fértil cumplan las siguientes condiciones:

• La paciente cumple con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo, incluyendo confirmación de que comprende adecuadamente la necesidad de estas medidas.
• La paciente reconoce los puntos anteriores.

En pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida, datos farmacocinéticos han demostrado que el fármaco se excreta en el semen durante el tratamiento. Como medida preventiva, y considerando grupos de pacientes con posible eliminación prolongada del fármaco debido a disfunción hepática, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben cumplir las siguientes condiciones:

• El hombre comprende el riesgo teratogénico esperado derivado de la actividad sexual para una mujer embarazada o con potencial reproductivo.
• El hombre comprende la necesidad de usar preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice un método anticonceptivo eficaz, durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y durante 7 días tras la interrupción o finalización del tratamiento. Esto también se aplica a hombres con vasectomía, que deben usar preservativo si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo, ya que el semen puede aún contener pomalidomida aunque no haya espermatozoides.
• Comprende que si su pareja queda embarazada mientras él toma pomalidomida o dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico tratante, y se recomienda derivar a la pareja a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y recomendaciones.

Anticoncepción

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas tras finalizar el tratamiento con pomalidomida, incluso si se interrumpe la dosis, a menos que el paciente se comprometa a mantener abstinencia absoluta y continua mensualmente. Si no se utiliza anticoncepción eficaz, el paciente debe derivarse a un profesional médico cualificado para recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos y comenzar la anticoncepción. Ejemplos de métodos anticonceptivos eficaces:

• Implante.
• Sistema intrauterino que libera levonorgestrel.
• Acetato de medroxiprogesterona inyectable.
• Esterilización tubárica.
• Relaciones sexuales solo con una pareja sometida a vasectomía; la vasectomía debe confirmarse mediante dos análisis negativos de semen.
• Pastillas que inhiben la ovulación con progesterona (por ejemplo, desogestrel).

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que reciben pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados. Si el paciente actualmente utiliza anticoncepción oral combinada, debe cambiarse a uno de los métodos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas tras la interrupción de los anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse durante la administración conjunta con dexametasona.

Los implantes y los sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel aumentan el riesgo de infección durante la inserción y durante sangrados vaginales irregulares. Debe considerarse la profilaxis con antibióticos en pacientes con neutropenia. No se recomienda la inserción de sistemas intrauterinos de cobre debido a los riesgos potenciales de infección durante la inserción y la pérdida de sangre durante la menstruación, lo que podría poner en peligro a pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia marcada.

Diagnóstico de embarazo

De acuerdo con la práctica local, a las mujeres con potencial reproductivo, como se indicó anteriormente, se les debe realizar pruebas médicas controladas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml. Este requisito también se aplica a mujeres con potencial reproductivo que practican abstinencia absoluta y continua. Idealmente, el diagnóstico de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad fértil debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción.

Antes del inicio del tratamiento

Una prueba de embarazo supervisada por un médico debe realizarse durante la consulta en la que se prescribe pomalidomida, o dentro de los 3 días anteriores a la visita, tras haber utilizado el paciente métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4 semanas. La prueba debe confirmar que la paciente no está embarazada antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento

La prueba de embarazo supervisada por un médico debe repetirse al menos cada 4 semanas, incluyendo al menos 4 semanas tras la finalización del tratamiento, salvo que se haya confirmado esterilización. La prueba de embarazo debe realizarse el día de la visita al médico o dentro de los 3 días anteriores a la consulta.

Medidas adicionales de seguridad

Se debe instruir a los pacientes sobre la prohibición de compartir este medicamento con otras personas y sobre la necesidad de devolver las cápsulas no utilizadas al farmacéutico al finalizar el tratamiento.

Los pacientes que toman pomalidomida no deben donar sangre, semen ni espermatozoides durante el tratamiento (incluyendo interrupciones de dosis) ni durante 7 días tras la finalización del tratamiento con pomalidomida.

Complicaciones hematológicas

La neutropenia es la reacción adversa hematológica más frecuente de grado 3 o 4 en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario, seguida de anemia y trombocitopenia. Los pacientes deben vigilarse para detectar reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. También deben advertirse sobre la necesidad de informar rápidamente sobre episodios de fiebre. Los médicos deben vigilar la aparición de hemorragias, incluyendo epistaxis, especialmente cuando se usan medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Se debe realizar un hemograma completo al inicio del tratamiento, semanalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento y posteriormente mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis. Los pacientes pueden necesitar terapia de soporte con productos sanguíneos y/o factores de crecimiento.

Complicación tromboembólica

En pacientes que reciben pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o combinada con dexametasona, puede ocurrir tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo trombosis previa, deben vigilarse cuidadosamente. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Pacientes y médicos deben estar atentos a signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben buscar atención médica si presentan síntomas como disnea, dolor torácico o hinchazón de brazo o pierna. Se recomienda el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada) (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel), especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de complicaciones trombóticas. La decisión sobre medidas profilácticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente. En estudios clínicos, los pacientes recibieron profilaxis con ácido acetilsalicílico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva riesgo de complicaciones trombóticas, incluyendo tromboembolismo. Por tanto, los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas, deben usarse con precaución.

Alteraciones de la glándula tiroides

Se han notificado casos de hipotiroidismo. Antes del inicio del tratamiento, debe evaluarse el estado comórbido que afecte a la función tiroidea. Se recomienda monitorear la función tiroidea antes y durante el tratamiento con pomalidomida.

Neuropatía periférica

Los pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2 fueron excluidos de los estudios clínicos con pomalidomida. Debe tenerse precaución al considerar la terapia con pomalidomida en estos pacientes.

Disfunción cardíaca grave

Los pacientes con disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva grado III o IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York; infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores al inicio del estudio; angina inestable o mal controlada) fueron excluidos de los estudios clínicos con pomalidomida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o factores de riesgo cardíaco. Debe tenerse precaución al prescribir pomalidomida a estos pacientes, incluyendo control periódico de signos o síntomas cardiovasculares.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. En este caso, debe vigilarse cuidadosamente al paciente y tomar medidas preventivas adecuadas ante el riesgo.

Otro tumor maligno primario

Se han notificado casos de otros tumores malignos primarios, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes que recibieron pomalidomida. Los médicos deben vigilar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando exámenes estándar para detección de cáncer, para identificar otros tumores malignos primarios y comenzar el tratamiento según indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado angioedema y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), tras el uso de pomalidomida. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones por su médico y deben buscar atención médica inmediata si presentan cualquier síntoma. El uso de pomalidomida debe interrumpirse ante erupciones exfoliativas o ampulosas o ante sospecha de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción DRESS. No se debe reanudar el tratamiento tras la resolución de la reacción. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves a talidomida o lenalidomida fueron excluidos de estudios clínicos. Estos pacientes tienen alto riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. En caso de erupción de grado 2-3, debe considerarse la suspensión del medicamento. El tratamiento con pomalidomida debe interrumpirse permanentemente ante angioedema.

Vértigo y confusión

Se han notificado casos de vértigo y confusión tras el uso de pomalidomida. Los pacientes deben evitar situaciones en las que el vértigo o la confusión puedan ser problemáticos y no deben usar otros medicamentos que puedan causar vértigo o confusión sin consultar con su médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se han notificado casos de EPI y eventos relacionados, incluyendo neumonía, tras el uso de pomalidomida. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de pacientes con inicio agudo o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares para descartar EPI. El tratamiento con pomalidomida debe interrumpirse temporalmente durante la evaluación de estos síntomas, y si se confirma EPI, debe iniciarse tratamiento adecuado. El tratamiento con pomalidomida solo debe reanudarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

Alteraciones hepáticas

En pacientes que usaron pomalidomida, se observó un aumento notable en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina. También se han notificado casos de hepatitis que requirieron la interrupción del tratamiento con pomalidomida. Se recomienda monitorear continuamente los parámetros clínicos de función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento y tras la finalización del tratamiento.

Infecciones

Se han notificado raramente reactivaciones de hepatitis B tras tratamiento con pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos provocaron insuficiencia hepática aguda, lo que obligó a interrumpir el tratamiento con pomalidomida. Debe establecerse la presencia del virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes con prueba positiva para infección por VIH consulten a un médico con experiencia en el tratamiento de hepatitis B. Debe tenerse precaución al tratar con pomalidomida en combinación con dexametasona a pacientes con antecedentes de infección por VHB, incluyendo pacientes con anti-HBc positivo pero HBsAg negativo. Estos pacientes deben controlarse periódicamente durante todo el tratamiento para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluyendo casos fatales, con el uso de pomalidomida. Se han notificado casos de LMP que ocurrieron desde varios meses hasta varios años tras el inicio del tratamiento con pomalidomida. Generalmente, los casos de LMP se registraron en pacientes que simultáneamente recibían dexametasona o que habían recibido previamente quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar regularmente a los pacientes y considerar LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos o progresivos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja o cuidador sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas que el paciente no reconoce.

La evaluación de LMP debe basarse en examen neurológico, resonancia magnética cerebral, análisis del líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC (JCV) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o biopsia cerebral con prueba para JCV. Una PCR negativa para JCV no excluye LMP. Si no se puede establecer un diagnóstico alternativo, puede ser necesaria observación y evaluación adicionales.

Si se sospecha LMP, la administración posterior debe suspenderse hasta que se excluya LMP. Si se confirma LMP, pomalidomida debe interrumpirse permanentemente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) por cápsula, por lo que puede considerarse libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con pomalidomida, el tratamiento debe interrumpirse y derivar a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos para el feto y recibir asesoramiento. Si una mujer queda embarazada de un hombre que toma pomalidomida, se recomienda derivar a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos para el feto y recibir asesoramiento. Pomalidomida atraviesa al semen humano. Como medida preventiva, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben usar preservativo durante todo el período de tratamiento, durante interrupciones de dosis y durante 7 días tras la finalización del tratamiento, si la pareja está embarazada o es fértil y no utiliza otros métodos anticonceptivos.

Embarazo

Se espera que pomalidomida tenga efecto teratogénico en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones para prevenir el embarazo.

Lactancia

No hay datos que confirmen la excreción del medicamento en la leche materna humana. Pomalidomida se detectó en la leche de ratas lactantes tras su administración. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas de pomalidomida en niños lactantes, debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o el tratamiento con el medicamento, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Se ha demostrado que pomalidomida afecta negativamente la fertilidad y tiene efecto teratogénico en animales. Pomalidomida atraviesa la placenta y se detectó en sangre fetal tras su administración a conejas preñadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Pomalidomida tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar otros mecanismos. Tras el uso de pomalidomida se han notificado casos de fatiga, depresión del nivel de conciencia, confusión y vértigo. Si durante el tratamiento con pomalidomida ocurren estas reacciones adversas, los pacientes deben instruirse sobre no conducir vehículos, manejar otros mecanismos automatizados o realizar tareas peligrosas durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La administración de una dosis determinada continúa o se modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.

Tratamiento combinado

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

La dosis inicial recomendada de pomalidomida es de 4 mg por vía oral una vez al día del día 1 al día 14, con ciclos repetidos cada 21 días.

Pomalidomida se administra en combinación con bortezomib y dexametasona (ver Tabla 1). La dosis inicial de bortezomib es de 1,3 mg/m², administrado por vía intravenosa o subcutánea una vez al día en los días indicados en la Tabla 1. La dosis recomendada de dexametasona es de 20 mg por vía oral una vez al día en los días indicados en la Tabla 1. El tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad.

Tabla 1

Esquema recomendado de dosificación de Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Ciclos 1-8	Día (del ciclo de 21 días)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

Posteriormente ciclo 9	Día (del ciclo de 21 días)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

*Para pacientes >75 años, véase Poblaciones especiales.

Modificación de la dosis o interrupción del tratamiento con pomalidomida

Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el número de neutrófilos debe ser > 1 x 10⁹/l y el recuento de plaquetas debe ser > 50 x 10⁹/l.

Las instrucciones para la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis ante la aparición de reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la Tabla 2, y los niveles de dosis se especifican en la Tabla 3.

Tabla 2

Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida

Toxicidad	Cambio en la dosificación
Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/l o neutropenia febril (fiebre ≥ 38,5 °C y ANC** < 1 x 109/l)	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. Realizar CBC*** semanalmente.
Recuperación del nivel de ANC** a ≥ 1 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel más baja que la anterior.
Por cada nueva disminución posterior < 0,5 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel de ANC** a ≥ 1 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel más baja que la anterior.
Trombocitopenia Recuento de plaquetas < 25 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. Realizar CBC*** semanalmente.
Recuperación del nivel a ≥ 50 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel más baja que la anterior.
Por cada nueva disminución posterior < 25 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel a ≥ 50 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel más baja que la anterior.
Erupción cutánea Erupción de grado 2-3	Considerar el ajuste de la dosis o la interrupción del uso de pomalidomida.
Erupción de grado 4 o ampollas (incluyendo angioedema, erupciones exfoliativas o ampollosas, o si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) o reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS))	Interrumpir permanentemente el tratamiento.
Otro Otras reacciones adversas relacionadas con pomalidomida de grado ≥ 3	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. En el siguiente ciclo, reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel más baja que la anterior (las reacciones adversas deben resolverse o mejorar hasta ≤ grado 2 antes de reanudar la terapia).

Las instrucciones de ajuste de dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, y al pomalidomida en combinación con dexametasona.

*En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento.

**ANC: recuento absoluto de neutrófilos.

***CBC: hemograma completo.

Tabla 3

Reducción de la dosis de pomalidomida

Nivel de dosis	Dosis oral de pomalidomida
Dosis inicial	4 mg
Nivel de dosis-1	3 mg
Nivel de dosis-2	2 mg
Nivel de dosis-3	1 mg

Las instrucciones para el ajuste de la dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, así como al pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si aparecen reacciones adversas tras la reducción de la dosis a 1 mg, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento.

Inhibidores potentes de CYP1A2

Si se administran inhibidores potentes de CYP1A2, tales como ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina, junto con pomalidomida, debe reducirse la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento con bortezomib

Para obtener instrucciones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de bortezomib, los médicos deben consultar la correspondiente ficha técnica del medicamento que contiene bortezomib.

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento con dexametasona

Las instrucciones para la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de dexametasona se indican en las tablas 4 y 5 a continuación. Sin embargo, las decisiones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la recuperación de la dosis del medicamento se tomarán según criterio del médico, de acuerdo con lo establecido en la ficha técnica correspondiente del medicamento.

Tabla 4

Instrucciones para el ajuste de la dosis de dexametasona

Toxicidad	Cambio de dosis
Dispepsia grado 1-2	Mantener la dosis y tratar con bloqueadores de los receptores de histamina H2 o análogos. Reducir la dosis un nivel si los síntomas persisten.
Dispepsia ≥ grado 3	Interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas estén controlados. Añadir al tratamiento bloqueadores de los receptores de histamina H2 o análogos y reanudar el tratamiento con una dosis un nivel por debajo de la dosis anterior.
Edemas > grado 3	Si es necesario, añadir diuréticos al tratamiento y reducir la dosis del medicamento un nivel respecto a la anterior.
Desorientación y alteraciones del estado de ánimo ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas desaparezcan. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.
Debilidad muscular ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas de debilidad muscular sean ≤ grado 1. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.
Hiperglucemia ≥ grado 3	Reducir la dosis del medicamento un nivel. Si es necesario, añadir insulina o agentes hipoglucemiantes orales al tratamiento.
Pancreatitis aguda	Excluir la dexametasona del esquema de tratamiento.
Otras reacciones adversas por dexametasona ≥ grado 3	Suspender el tratamiento con dexametasona hasta que las manifestaciones de las reacciones adversas sean ≤ grado 2. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.

Si la recuperación del efecto tóxico dura más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará en un nivel inferior al de la dosis anterior.

Tabla 5

Reducción de la dosis de dexametasona

Nivel de dosis	≤ 75 años Dosis (ciclos 1-8: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de cada ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: días 1, 2, 8, 9 de cada ciclo de 21 días)	> 75 años Dosis (ciclos 1-8: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de cada ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: días 1, 2, 8, 9 de cada ciclo de 21 días)
Dosis inicial	20 mg	10 mg
Nivel de dosis-1	12 mg	6 mg
Nivel de dosis-2	8 mg	4 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 8 mg en aquellos de ≤ 75 años de edad o una dosis de 4 mg en aquellos de >75 años de edad.

Si se suspende cualquiera de los componentes del régimen de tratamiento, el médico determinará la continuación del resto de los medicamentos.

• Lenalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada del medicamento Lenalidomida es de 4 mg, administrada por vía oral una vez al día del día 1 al día 21, con ciclos repetidos cada 28 días.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos.

Ajuste de la dosis o interrupción de lenalidomida

Las instrucciones para la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de las reacciones adversas relacionadas con lenalidomida se indican en las tablas 2 y 3.

Ajuste de la dosis de dexametasona

Las instrucciones para modificar la dosis con el fin de reducir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 4. Las instrucciones para reducir la dosis con el fin de disminuir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 6. No obstante, la decisión sobre la interrupción o reanudación de la dosis se tomará a criterio del médico, de acuerdo con las instrucciones actuales para su uso médico.

Tabla 6

Reducción de la dosis de dexametasona

Nivel de dosis	≤ 75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días	>75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días
Dosis inicial	40 mg	20 mg
Nivel de dosis-1	20 mg	12 mg
Nivel de dosis-2	10 mg	8 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 10 mg en pacientes de ≤ 75 años de edad o una dosis de 8 mg en pacientes de >75 años de edad.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.
No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida.

La información sobre la administración concomitante de bortezomib junto con pomalidomida se encuentra en la sección correspondiente del prospecto actual.

Para pacientes de >75 años, la dosis inicial de dexametasona es la siguiente:

• Dosis del ciclo 1 al 8: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo de 21 días.
• A partir del ciclo 9 en adelante: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 8 y 9 de cada ciclo de 21 días.

Pomalidomida en combinación con dexametasona

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida.

Para pacientes de >75 años, la dosis inicial de dexametasona es:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN (límite superior normal) fueron excluidos de los estudios clínicos. La disfunción hepática tiene un impacto insignificante sobre la farmacocinética de pomalidomida. No es necesario ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con disfunción hepática clasificada según los criterios de Child-Pugh. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción hepática por posibles reacciones adversas, y si es necesario, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con pomalidomida.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida en pacientes con disfunción renal. En los días en que los pacientes se sometan a hemodiálisis, la dosis de pomalidomida debe administrarse después de la hemodiálisis.

Vía de administración

Uso oral.

Las cápsulas duras de pomalidomida deben administrarse por vía oral a la misma hora todos los días. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si un paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida en un día determinado, debe tomar la dosis prescrita según lo programado al día siguiente. Los pacientes no deben modificar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar únicamente en un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

La información sobre otros medicamentos utilizados en combinación con Pomalidomida-Vista se proporciona en los prospectos correspondientes.

Población pediátrica

No existen datos sobre el uso de pomalidomida en niños menores de 18 años para la indicación de mieloma múltiple.

Además de las indicaciones aprobadas, pomalidomida ha sido estudiada en niños de 4 a 18 años con tumores cerebrales recidivantes o progresivos, pero los resultados de los estudios no permitieron concluir que el beneficio de este uso supere los riesgos. Los datos disponibles se indican en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas». Actualmente no existe una utilización adecuada de pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación de mieloma múltiple.

Sobredosificación

Se ha estudiado la administración de pomalidomida en dosis únicas de hasta 50 mg en voluntarios sanos y en dosis múltiples de hasta 10 mg al día en pacientes con mieloma múltiple, sin que se hayan observado reacciones adversas graves relacionadas con la sobredosificación. En los estudios se ha determinado que pomalidomida puede eliminarse mediante hemodiálisis.

En caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Las alteraciones más frecuentes del sistema sanguíneo y linfático fueron: neutropenia (46,8 %), trombocitopenia (36,7 %) y anemia (28,4 %). La reacción adversa más frecuentemente notificada fue la neuropatía sensorial periférica (47,8 %). Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o 4 fueron alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: neutropenia (41,7 %), trombocitopenia (27,3 %) y anemia (14,0 %). La reacción adversa grave más frecuentemente notificada fue la neumonía (11,5 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron fiebre (4,0 %), infección de las vías respiratorias inferiores (2,9 %), embolia pulmonar (2,9 %), gripe (2,9 %) y lesión renal aguda (2,9 %).

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas afectaron al sistema sanguíneo y linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); también se observaron trastornos generales y complicaciones locales en el lugar de administración, como fatiga (28,3 %), fiebre (21 %) y edema periférico (13 %); dentro de las infecciones e infestaciones, se presentó neumonía (10,7 %). La neuropatía periférica fue notificada en el 12,3 % de los pacientes y casos de embolia venosa o trombosis (TEV) en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o 4 afectaron al sistema sanguíneo y linfático, incluyendo neutropenia (41,7 %), anemia (27 %) y trombocitopenia (20,7 %); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9 %); y trastornos generales y complicaciones locales en el lugar de administración, como fatiga (4,7 %), fiebre (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave más frecuente notificada fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron neutropenia febril (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones de embolia venosa o trombosis (1,7 %).

Las reacciones adversas suelen aparecer durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-007, 278 pacientes recibieron pomalidomida, bortezomib y dexametasona (grupo Pom+Btz+Dex) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona se presentan en la tabla 7, clasificadas por sistemas de órganos (SOC), frecuencia de todas las reacciones adversas y frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4.

La frecuencia de reacciones adversas para la terapia combinada Pom + Btz + Dex (de cualquier clase) se define según los valores actuales: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100).

Tabla 7. Se notificaron todas las reacciones adversas (RA) en el estudio clínico MM-007 en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

Clasificación orgánica sistémica / término preferente	Todos los efectos adversos/frecuencia	Efectos adversos de grado 3-4/frecuencia
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes Neumonía, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infección viral de las vías respiratorias superiores Frecuentes Sepsis, shock séptico, colitis pseudomembranosa, infecciones respiratorias, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar, gripe, bronquiolitis, infecciones del tracto urinario	Muy frecuentes Neumonía Frecuentes Sepsis, shock séptico, colitis pseudomembranosa, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar, gripe, bronquiolitis, infecciones del tracto urinario
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Frecuentes Carcinoma basocelular
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Frecuentes Neutropenia febril, linfopenia	Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Frecuentes Neutropenia febril, leucopenia, linfopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes Hipokalemia, hiperglucemia Frecuentes Hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia	Frecuentes Hipokalemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes Insomnio Frecuentes Depresión	Frecuentes Depresión, insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes Neuropatía sensorial periférica, vértigo, temblor Frecuentes Síncope, neuropatía sensitomotora periférica, parestesia, disgeusia	Frecuentes Síncope, neuropatía sensorial periférica, neuropatía sensitomotora periférica Infrecuentes Vértigo, temblor
Trastornos oculares	Frecuentes Catarata	Frecuentes Catarata
Trastornos cardíacos	Frecuentes Aritmia fibrilatoria	Frecuentes Aritmia fibrilatoria
Trastornos vasculares	Frecuentes Trombosis venosa profunda, hipotensión, hipertensión	Frecuentes Hipotensión, hipertensión Infrecuentes Trombosis venosa profunda
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuentes Disnea, tos Frecuentes Embolia pulmonar	Frecuentes Embolia pulmonar, disnea
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Diarréa, vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes Dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, estomatitis, sequedad bucal, distensión abdominal	Frecuentes Diarréa, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento Infrecuentes Dolor en la parte superior del abdomen, estomatitis, náuseas, distensión abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Erupción cutánea	Frecuentes Erupción cutánea
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Debilidad muscular, dolor de espalda Frecuentes Dolor óseo, espasmos musculares	Frecuentes Debilidad muscular, dolor de espalda Infrecuentes Dolor óseo
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, retención urinaria	Frecuentes Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, retención urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes Cansancio, fiebre, edema periférico Frecuentes Dolor torácico de origen no cardiaco, edema	Frecuentes Cansancio, fiebre, dolor torácico de origen no cardiaco, edema periférico, edema
Datos de laboratorio e instrumentales	Frecuentes Aumento de los niveles de ALT, pérdida de peso	Frecuentes Pérdida de peso Infrecuentes Aumento de los niveles de ALT
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales	Frecuentes Caídas	Infrecuentes Caídas

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

En un estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, 302 pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario recibieron tratamiento con pomalidomida 4 mg, administrada una vez al día durante 21 días de cada ciclo de 28 días, en combinación con dexametasona en dosis bajas semanalmente.

Las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con dexametasona se presentan a continuación en la tabla 8 según la Clasificación Ontológica de Codificación (COC), frecuencia de todas las reacciones adversas y para reacciones adversas de grado 3 o 4.

La frecuencia de reacciones adversas es la misma que en el grupo de pacientes que recibieron pomalidomida y dexametasona en el estudio CC-4047-MM-003 (n = 302). Dentro de cada COC y agrupadas por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se determina según los valores actuales: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 8

Reacciones adversas frecuentes observadas en el estudio clínico MM-003 en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con dexametasona

Clase orgánica sistémica/término preferido	Todos los efectos adversos frecuentes/frecuencia	Efectos adversos frecuentes de grado 3-4/frecuencia
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes Neumonía (infección bacteriana, vírica y fúngica, incluyendo infecciones oportunistas) Frecuentes Sepsis neutrópénica, bronconeumonía, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, herpes zóster	Frecuentes Sepsis neutrópénica, neumonía (infección bacteriana, vírica y fúngica, incluyendo infecciones oportunistas), bronconeumonía, infecciones de las vías respiratorias, infecciones de las vías respiratorias superiores No frecuentes Bronquitis, herpes zóster
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)	No frecuentes Cáncer de células basales de la piel, cáncer de células escamosas de la piel	No frecuentes Cáncer de células basales de la piel, cáncer de células escamosas de la piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Frecuentes Neutropenia febril	Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Frecuentes Neutropenia febril, leucopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes Pérdida de apetito Frecuentes Hiperkalemia, hiponatremia	Frecuentes Hiperkalemia, hiponatremia No frecuentes Pérdida de apetito
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes Confusión	Frecuentes Confusión
Del sistema nervioso	Frecuentes Nivel de conciencia disminuido, neuropatía sensorial periférica, vértigo, temblor	Frecuentes Nivel de conciencia disminuido No frecuentes Neuropatía sensorial periférica, vértigo, temblor
Del oído y del laberinto	Frecuentes Vértigo	Frecuentes Vértigo
De los vasos sanguíneos	Frecuentes Trombosis venosa profunda	No frecuentes Trombosis venosa profunda
Del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos	Muy frecuentes Disnea, tos Frecuentes Embolia pulmonar	Frecuentes Disnea No frecuentes Embolia pulmonar, tos
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuentes Diarréa, náuseas, estreñimiento Frecuentes Vómitos, hemorragias gastrointestinales	Frecuentes Diarréa, vómitos, estreñimiento No frecuentes Náuseas, hemorragias gastrointestinales
Del hígado y de las vías biliares	No frecuentes Hiperbilirrubinemia	No frecuentes Hiperbilirrubinemia
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Erupción cutánea, prurito	Frecuentes Erupción cutánea
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Dolor óseo, espasmos musculares	Frecuentes Dolor óseo No frecuentes Espasmos musculares
De los riñones y del sistema urinario	Frecuentes Insuficiencia renal, retención urinaria	Frecuentes Insuficiencia renal No frecuentes Retención miccional
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Frecuentes Dolor pélvico	Frecuentes Dolor pélvico
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuentes Cansancio, fiebre, edema periférico	Frecuentes Cansancio, fiebre, edema periférico
Datos de laboratorio e instrumentales	Frecuentes Disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de los niveles de ALT	Frecuentes Disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de los niveles de ALT

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente identificadas en los principales ensayos clínicos, la siguiente tabla 9 se deriva de datos identificados durante el período poscomercialización.

Tabla 9

Notificación de reacciones adversas frecuentes que ocurrieron durante el período poscomercialización con tratamiento con pomalidomida

Clase orgánica sistémica/término preferente	Todos los efectos adversos/frecuencia	Efectos adversos de grado 3-4/frecuencia
Infecciones e infestaciones	Frecuencia desconocida Reactivación de la hepatitis B	Frecuencia desconocida Reactivación de la hepatitis B
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuentes Pancitopenia	Frecuentes Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunitario	Frecuentes Angioedema, urticaria Frecuencia desconocida Reacción anafiláctica, rechazo del órgano sólido trasplantado	Infrecuentes Angioedema, urticaria Frecuencia desconocida Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema endocrino	Infrecuentes Hipotiroidismo
Trastornos de la nutrición y del metabolismo	Frecuentes Hiperuricemia Infrecuentes Síndrome de lisis tumoral	Frecuentes Hiperuricemia Infrecuentes Síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes Hemorragias intracraneales Infrecuentes Accidente cerebrovascular	Infrecuentes Accidente cerebrovascular, hemorragias intracraneales
Trastornos cardíacos	Frecuentes Insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria, infarto de miocardio	Frecuentes Insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria Infrecuentes Infarto de miocardio
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la pleura	Frecuentes Epistaxis, EPID	Infrecuentes Epistaxis, EPID
Trastornos del hígado y de la vía biliar	Infrecuentes Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuencia desconocida Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson	Frecuencia desconocida Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson
Datos de laboratorio e instrumentales	Frecuentes Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre	Infrecuentes Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad

La pomalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que provoca malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que la pomalidomida es teratogénica cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos. Si se administra pomalidomida durante el embarazo, se espera que el medicamento tenga un efecto teratogénico en humanos.

Neutropenia y trombocitopenia

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida en estudios clínicos, la neutropenia se observó en un 46,8 % de los pacientes (de los cuales el 41,7 % fue de grado 3 o 4). La neutropenia no provocó la interrupción del tratamiento con pomalidomida en ningún paciente y fue mayoritariamente no grave.

Se notificaron casos de neutropenia febril en un 3,2-6,7 % de los pacientes, considerándose grave en un 1,8-4,0 % de ellos.

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida durante estudios clínicos, la trombocitopenia ocurrió en un 27,0-36,7 % de los pacientes. La trombocitopenia de grado 3 o 4 ocurrió en un 20,7-27,3 % de los pacientes, lo que provocó la interrupción del tratamiento con pomalidomida en un 0,7 % de los pacientes y se consideró grave en un 0,4-1,7 %.

La neutropenia y la trombocitopenia ocurrieron con mayor frecuencia durante los dos primeros ciclos de tratamiento con pomalidomida (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Infección

La infección fue la manifestación tóxica no hematológica más común.

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida durante estudios clínicos, la infección ocurrió en un 55,0-80,2 % de los pacientes (de los cuales un 24,0-30,9 % fue de grado 3 o 4). Las infecciones del tracto respiratorio superior y la neumonía fueron las manifestaciones infecciosas más frecuentes. Las infecciones fatales (grado 5) ocurrieron en un 2,7-4,0 % de los pacientes. Las infecciones provocaron la interrupción del tratamiento con pomalidomida en un 2,0-2,9 % de los pacientes.

Complicaciones tromboembólicas

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes con alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes en los estudios clínicos. Se recomienda la terapia anticoagulante (si no está contraindicada).

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida durante estudios clínicos, las complicaciones venosas tromboembólicas ocurrieron en un 3,3-11,5 % de los pacientes (de los cuales un 1,3-5,4 % fue de grado 3 o 4). La complicación venosa tromboembólica se notificó como reacción adversa grave en un 1,7-4,3 % de los pacientes, sin reacciones fatales registradas. La aparición de complicaciones venosas tromboembólicas se asoció con la interrupción del tratamiento con pomalidomida en hasta un 1,8 % de los pacientes.

Neuropatía periférica

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente de grado ≥2 con dolor durante los 14 días previos a la aleatorización fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en un 55,4 % de los pacientes (de los cuales un 10,8 % fue de grado 3 y un 0,7 % de grado 4). Los índices ajustados por duración de exposición fueron comparables entre los diferentes grupos de tratamiento. Aproximadamente un 30 % de los pacientes que desarrollaron neuropatía periférica tenían antecedentes de neuropatía al inicio del estudio. La neuropatía periférica provocó la interrupción del bortezomib en aproximadamente un 12,9 % de los pacientes, de la pomalidomida en un 1,8 % y de la dexametasona en un 2,2-8,9 % de los pacientes, respectivamente. Véase también la correspondiente ficha técnica del bortezomib.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente de grado ≥2 fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en un 12,3 % de los pacientes (de los cuales un 1,0 % fue de grado 3 o 4). No se notificaron reacciones graves de neuropatía periférica y la interrupción del tratamiento por neuropatía periférica fue necesaria en un 0,3 % de los pacientes.

Hemorragias

Se han notificado trastornos hemorrágicos tras la administración de pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo como el uso de medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas incluyeron epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), tras la administración de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupciones graves asociadas con el uso de lenalidomida o talidomida no deben recibir tratamiento con pomalidomida.

Población pediátrica

Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (de 4 a 18 años) con tumores cerebrales recidivantes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de la pomalidomida en adultos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez: 3 años.

Condiciones de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno que garantiza protección contra la apertura por niños. Cada frasco contiene 21 cápsulas, con 1 frasco por caja de cartón.

Blíster con 7 cápsulas; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante:

Sihuan España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad:

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.