Полайви

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Полайви® (Polivy®)

Состав:

действующее вещество: polatuzumab vedotin;

1 флакон содержит 140 мг полатузумаба ведотина;

1 флакон содержит 30 мг полатузумаба ведотина;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит полатузумаба ведотина 20 мг/мл;

вспомогательные вещества: кислота янтарная, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до серовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противонеопластические и иммуномодулирующие средства. Противонеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Другие моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством.

Код АТХ L01F X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Полатозумаб ведотин — это конъюгат антитело-препарат, в состав которого входит антимитотическое вещество монометил ауристатин Е (MMAE), ковалентно присоединённое к моноклональному антителу (рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин G1 [IgG1]), нацеленному на CD79b. Моноклональные антитела получают методом рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка. Моноклональное антитело связывается с высокой аффинностью и селективностью с CD79b — компонентом рецептора В-клеток на поверхности клетки. Экспрессия CD79b ограничена нормальными клетками В-клеточной линии дифференцировки (за исключением плазматических клеток) и злокачественными В-клетками. CD79b экспрессируется более чем у 95 % больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. После связывания с CD79b полатозумаб ведотин быстро интернализуется, а линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает внутриклеточную доставку MMAE. MMAE связывается с микротрубочками и уничтожает делящиеся клетки путём подавления клеточного деления и индукции апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиология сердца

По данным электрокардиографии (ЭКГ), полученным в двух открытых исследованиях у пациентов с ранее леченными В-клеточными злокачественными новообразованиями, полатозумаб ведотин в рекомендованной дозе клинически значимо не удлинял средний интервал QTc.

Клиническая эффективность и безопасность

Ранее не леченная ДВКЛ

Эффективность Полайви® изучали в международном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (POLARIX, GO39942) с участием 879 пациентов с ранее не леченной ДВКЛ.

Критериям включения в исследование соответствовали пациенты в возрасте 18–80 лет, у которых значение международного прогностического индекса (IPI) составляло 2–5, а показатель общего состояния — 0–2 по шкале Восточной онкологической группы (ECOG). Гистологические типы опухоли включали ДВКЛ (без дополнительного уточнения (БДУ), из активированных B-клеток (ABC), из В-клеток герминального центра (GCB)), В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности (БДУ, double-hit, triple-hit) и другие подтипы B-крупноклеточных лимфом (позитивные по вирусу Эпштейна – Барр, обогащённые T-клетками/гистиоцитами). У пациентов не было известных лимфом ЦНС или периферической нейропатии > 1 степени.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Полайви® плюс R-CHP или R-CHOP в течение шести 21-дневных циклов с последующими двумя дополнительными циклами монотерапии ритуксимабом в обеих группах. Пациенты были стратифицированы по индексу IPI (2 против 3–5), наличию или отсутствию объёмного заболевания (поражение ≥ 7,5 см) и географическому региону.

Полайви® вводили внутривенно по 1,8 мг/кг в день 1 циклов 1–6. R-CHP или R-CHOP вводили с дня 1 циклов 1–6, а затем монотерапию ритуксимабом — в день 1 циклов 7–8. Дозирование в каждой группе лечения проводилось по следующим схемам:

• Группа Полайви® + R-CHP: Полайви® 1,8 мг/кг, ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и преднисон 100 мг/сут в дни 1–5 каждого цикла перорально.
• Группа R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1,4 мг/м² и преднисон 100 мг/сут в дни 1–5 каждого цикла перорально.

Обе группы лечения были сбалансированы по исходным демографическим характеристикам и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон от 19 до 80 лет), 53,6 % пациентов были европеоидной расы, 53,8 % составляли мужчины, 43,8 % имели объёмное заболевание, у 38 % индекс IPI составлял 2, у 62 % — 3–5, и 88,7 % имели 3 или 4 стадию заболевания. Большинство пациентов (84,2 %) имели ДВКЛ (включая БДУ, ABC и GCB). У 211 пациентов не были представлены результаты определения происхождения клеток (COO). Среди популяции, подвергшейся анализу по COO (n = 668), по профилю экспрессии генов 33,1 % пациентов имели ДВКЛ с фенотипом ABC и 52,7 % — с фенотипом GCB.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя. Медиана продолжительности периода последующего наблюдения составила 28,2 месяца.

Таблица 1

Резюме по эффективности у пациентов с ранее не леченной ДВКЛ в исследовании GO39942 (POLARIX)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; ВБП – выживаемость без прогрессирования; EFSeff – показатель выживаемости без событий вследствие эффективности: используется с целью отражения выживаемости без событий, обусловленных эффективностью, и определён как время от даты рандомизации до наиболее раннего возникновения любого из перечисленных событий: прогрессирование/рецидив заболевания, смерть от любой причины, первичная причина эффективности, установленная исследователем, иное, чем прогрессирование/рецидив заболевания, приведшее к началу любого не указанного в протоколе лечения лимфомы (NALT), если биопсия была получена после завершения лечения и была положительной по остаточному заболеванию независимо от того, начато лечение NALT или нет; CMH: Кохрен – Мантель – Хенцель.

1 По оценке исследователя.

2 По оценке BICR (слепой независимый централизованный анализ).

3 Критерий логарифмического ранга, стратифицированный.

* По критериям оценки ответа Лугано 2014 года.

** Стратифицировано по IPI (2 против 3–5), наличию или отсутствию объёмного заболевания, географическому региону.

На момент проведения промежуточного анализа ключевой вторичный конечный показатель — общая выживаемость — был незрелым и статистически не отличался [стратифицированное отношение рисков 0,94 (95 % ДИ, 0,65, 1,37); p = 0,7524].

NE – невозможно определить

Группы лечения: R-CHOP (n = 439); Полайві® + R-CHP; цензуровано

Показатель р (логранговый критерий) = 0,0177; отношение риска (95% ДИ) = 0,73 (0,57 – 0,95)

Рис. 1. Кривая Каплана – Мейера выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя в исследовании GO39942 (POLARIX).

Рецидивирующая или рефрактерная ДБКЛ

Эффективность Полайві® изучалась в международном многоцентровом открытом исследовании (GO29365), включавшем рандомизированную когорту 80 пациентов с ранее леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБКЛ). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Полайві® + бендамустин и ритуксимаб (БР) или только БР в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты были стратифицированы по продолжительности ответа на последнее предыдущее лечение ≤ 12 месяцев или > 12 месяцев.

Пациенты не были кандидатами для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание после по меньшей мере одной предыдущей линии системной химиотерапии. В это исследование не включали пациентов с предшествующей аллогенной HSCT, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной индолентной лимфомой, фолликулярной лимфомой стадии 3b, значительными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, активными инфекциями, уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) или уровнем общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН, уровнем креатинина > 1,5 × ВГН (или клиренсом креатинина < 40 мл/мин), если только повышение не было обусловлено исследуемой лимфомой.

Полайві® вводили внутривенно в дозе 1,8 мг/кг во 2-й день цикла 1 и в 1-й день циклов 2–6. Бендамустин вводили в дозе 90 мг/м²/сут внутривенно в дни 2 и 3 цикла 1 и в дни 1 и 2 циклов 2–6. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м² в 1-й день циклов 1–6.

Из 80 пациентов, рандомизированных для получения Полайві® + БР (n = 40) или только БР (n = 40), большинство были европеоидной расы (71 %) и мужского пола (66 %). Средний возраст составлял 69 лет (диапазон: 30–86 лет). У 64 из 80 пациентов (80 %) показатель общего состояния по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) был 0–1, и у 14 из 80 пациентов (18 %) — 2 по шкале ECOG. Большинство пациентов (98 %) имели ДБКЛ без дополнительного уточнения. В целом 48 % пациентов имели ДБКЛ с активированными В-клетками и 40 % — ДБКЛ с В-клетками герминативного центра. Основными причинами, по которым пациенты не были кандидатами для проведения HSCT, были возраст (40 %), недостаточный ответ на спасительную терапию (26 %) и неэффективность предыдущей трансплантации (20 %). Медиана числа предыдущих проведённых терапий составляла 2 (диапазон: 1–7), при этом 29 % (n = 23) получили одну предыдущую терапию, 25 % (n = 20) — 2 предыдущие терапии и 46 % (n = 37) — 3 или более предыдущих терапий. Все пациенты, за исключением одного в группе Полайві® + БР рандомизированного исследования фазы II, ранее не получали лечение бендамустином. У 80 % пациентов заболевание было рефрактерным. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин + БР, у которых определялось число CD3+ лимфоцитов, абсолютное число CD3+ лимфоцитов составляло > 200 клеток/мкл у 95 %, 79 % и 83 % лиц, у которых определение проводилось до начала лечения (n = 134), в конце лечения (n = 72) и через 6 месяцев после завершения лечения (n = 18) соответственно.

Первичной конечной точкой данного исследования была частота полного ответа (ПО) в конце лечения (6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения) по оценке независимого наблюдательного комитета с помощью ПЭТ-КТ.

Таблица 2

Резюме эффективности у пациентов с ранее леченной ДБКЛ (исследование GO29365)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; ОО – оценка отсутствует; ПО – полный ответ; ЧО – частичный ответ.

* По модифицированным критериям Лугано 2014: требуется подтверждение полного ответа со стороны костного мозга методом ПЭТ-КТ. ЧО, подтверждённая методом позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ), должна соответствовать критериям ПЭТ-КТ и компьютерной томографии (КТ).

** Через 6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения.

*** Стратификация по продолжительности ответа на предыдущую терапию (≤ 12 месяцев против > 12 месяцев).

Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой, не контролируемой по ошибке I рода. Медиана ОВ в группе Полайви® + БР составила 12,4 месяца (95 % ДИ: 9,0, ОО) против 4,7 месяца (95 % ДИ: 3,7, 8,3) в контрольной группе. Нескорректированная оценка ОР по ОВ составила 0,42. При учёте влияния базовых ковариат ОР по ОВ было скорректировано до 0,59. Ковариаты включали первичный статус рефрактерности, количество предыдущих линий терапии, международный прогностический индекс и предыдущую трансплантацию стволовых клеток.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя была вторичной конечной точкой, не контролируемой по ошибке I рода. Медиана ВБП в группе Полайви® + БР составила 7,6 месяца (95 % ДИ: 6,0, 17,0) против 2,0 месяца (95 % ДИ: 1,5, 3,7) в контрольной группе. Нескорректированная оценка ОР по ВБП составила 0,34.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, полатузумаб ведотин имеет потенциал для иммунного ответа. В исследованиях GO39442 (POLARIX) и GO29365 у 1,4 % (6/427) и 5,2 % (12/233) пациентов соответственно были выявлены антитела к полатузумабу ведотину, при этом у ни одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител. Из-за ограниченного количества пациентов, у которых были выявлены антитела к полатузумабу ведотину, невозможно сделать вывод о потенциальном влиянии иммуногенности на эффективность или безопасность.

Результаты оценки иммуногенности существенно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к полатузумабу ведотину с частотой выявления антител к другим лекарственным средствам может привести к неверной интерпретации данных.

Фармакокинетика.

Экспозиция MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Cmax) acMMAE составила 803 (± 233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности (AUCinf) — 1860 (± 966) день•нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа AUC acMMAE в цикле 3 увеличилась примерно на 30 % по сравнению с AUC в цикле 1 и достигла более 90 % AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения acMMAE в цикле 6 составил около 12 дней (95 % ДИ 8,1–19,5 дня). На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация acMMAE в конце цикла 6 составляет около 80 % от теоретического значения в равновесном состоянии. Экспозиция неконъюгированного MMAE, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентраций MMAE в плазме была характерна кинетика, ограниченная скоростью его образования.

После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг Cmax составила 6,82 (± 4,73) нг/мл, время достижения максимальной концентрации в плазме крови составило около 2,5 дня, а терминальный период полувыведения — около 4 дней. Экспозиция неконъюгированного MMAE в плазме крови составляет < 3 % экспозиции acMMAE. По данным популяционного фармакокинетического анализа наблюдается снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного MMAE в плазме крови после повторного применения каждые три недели.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики по результатам анализа post-hoc прогнозируемая экспозиция неконъюгированного MMAE у пациентов с массой тела более 100 кг увеличится не более чем на 55 %.

Всасывание

Полайви® вводят внутривенно капельно. Исследования с другими путями введения не проводились.

Распределение

Оценка центрального объёма распределения acMMAE в популяции составила 3,15 л, что приблизительно соответствует объёму плазмы крови. In vitro MMAE умеренно связывается (71–77 %) с белками плазмы крови человека. MMAE существенно не проникает в эритроциты человека in vitro; соотношение содержания в цельной крови и плазме крови составляет от 0,79 до 0,98.

Данные in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом P-gp, однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях.

Биотрансформация

Ожидается, что у пациентов полатузумаб ведотин подвергается катаболизму, в результате которого образуются мелкие пептиды, аминокислоты, неконъюгированный MMAE и катаболиты, связанные с неконъюгированным MMAE. Уровни метаболитов MMAE не определялись в плазме крови человека.

Исследования in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом CYP3A4/5, однако не стимулирует основные ферменты CYP. MMAE является слабким, зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5, но не конкурентно ингибирует CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

MMAE не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Выведение

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа конъюгат (acMMAE) преимущественно выводится путём неспецифического линейного клиренса на уровне 0,9 л/сут. Исследования in vivo на крысах, которым вводили полатузумаб ведотин (с радиоизотопной меткой на MMAE), продемонстрировали, что большая часть радиоактивности выводится с калом, а меньшая часть — с мочой.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики полатузумаба ведотина у детей (в возрасте < 18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов в возрасте 19–89 лет возраст не влияет на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике acMMAE и неконъюгированного MMAE между пациентами в возрасте < 65 лет (n = 394) и пациентами в возрасте ≥ 65 лет (n = 495).

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n = 361) или умеренной (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n = 163) почечной недостаточностью экспозиция acMMAE и неконъюгированного MMAE была сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n = 356) на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа. Недостаточно данных для оценки влияния тяжёлого нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, n = 4) на фармакокинетику. Отсутствуют данные у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и/или у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с лёгким нарушением функции печени (АСТ или АЛТ > 1,0–2,5 × ВГН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВГН, n = 133) экспозиция acMMAE сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени (n = 737), тогда как величина AUC неконъюгированного MMAE увеличивается не более чем на 40 %.

Недостаточно данных для оценки влияния умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 × ВГН, n = 11) на фармакокинетику. Имеются ограниченные данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или после трансплантации печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Полайви® в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CHP) показано для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ).

Лекарственное средство Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Соответствующие клинические исследования взаимодействия полатузумаба ведотина с другими лекарственными средствами у человека не проводились.

Взаимодействие при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами, субстратами или индукторами CYP3A4, а также при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

С учетом результатов моделирования фармакокинетики высвобождения MMAE из полатузумаба ведотина, основанной на физиологических данных, сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол) могут увеличивать площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) неконъюгированного MMAE на 48 %. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4. У пациентов, одновременно получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), следует тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Не ожидается, что неконъюгированный MMAE изменяет AUC одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (например, мидазолам).

Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum]) могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE.

Взаимодействие при применении лекарственных средств ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамид и доксорубицин в комбинации с полатузумабом ведотином

Совместное применение полатузумаба ведотина не влияет на фармакокинетику ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина. Совместное применение ритуксимаба ассоциируется с повышением AUC антитела, конъюгированного с MMAE (acMMAE), в плазме крови на 24 % и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37 % по данным популяционного анализа фармакокинетики. Значения AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови для препарата Полайви® в комбинации с R-CHP соответствуют данным, полученным в других исследованиях препарата Полайви®. Коррекция дозы не требуется.

Бендамустин не влияет на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови.

Особенности применения.

Отслеживание

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и ясно указывать торговое название и номер серии вводимого препарата.

Миелосупрессия

Сообщалось о тяжелой и серьезной нейтропении и фебрильной нейтропении у пациентов, получавших Полайви®, уже в первом цикле лечения. Следует рассмотреть вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), профилактическое введение которого требовалось в программе клинической разработки. Также при применении Полайви® может возникать тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени. Общий анализ крови следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Полайви®. У пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени следует рассмотреть вопрос о более частом лабораторном контроле и/или отсрочке или прекращении применения Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия (ПН)

О ПН сообщалось у пациентов уже в первом цикле лечения Полайви®, риск увеличивался с введением последующих доз. У пациентов с уже существующей ПН состояние может усугубиться. ПН, о которой сообщалось во время лечения Полайви®, в основном является сенсорной. Однако также сообщалось о моторной и сенсорно-моторной ПН. За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет развития симптомов ПН, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, ощущение жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам, у которых впервые возникла ПН или ухудшилась, может потребоваться отсрочка введения, снижение дозы или прекращение применения Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

У пациентов, получавших лечение Полайви®, сообщалось о серьезных, угрожающих жизни или летальных инфекциях, включая оппортунистические инфекции, такие как пневмония (в том числе вызванная Pneumocystis jirovecii и другими микотическими пневмониями), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о реактивации латентных инфекций. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать во время лечения на предмет появления признаков бактериальных, грибковых или вирусных инфекций, и при появлении таких признаков следует обратиться к врачу. Во время лечения Полайви® следует рассмотреть вопрос о профилактике инфекций. Полайви® не следует назначать при наличии активной тяжелой инфекции. Пациентам, у которых развилась серьезная инфекция, следует прекратить лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Препарат Полайви® не изучался у пациентов с ВИЧ. Информацию о совместном применении с ингибиторами CYP3A см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Иммунизация

Не следует применять живые или живые аттенуированные вакцины одновременно с лечением. Пациенты, недавно получившие живые вакцины, не участвовали в исследованиях.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения Полайви® сообщалось о ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления новых или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих изменений, которые могут указывать на ПМЛ. Лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию следует прекратить при подозрении на ПМЛ и отменить навсегда при подтверждении диагноза.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и активно пролиферирующими опухолями возможно повышение риска СЛО. Перед началом лечения Полайви® следует принять надлежащие профилактические меры в соответствии с местными рекомендациями. Во время лечения Полайви® за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития СЛО.

Инфузионные реакции

Полайви® может вызывать инфузионные реакции, включая тяжелые. Возникали отсроченные инфузионные реакции вплоть до 24 часов после введения препарата Полайви®. Перед применением Полайви® следует вводить антигистаминные и жаропонижающие препараты и тщательно наблюдать за состоянием пациента в течение всей инфузии. При возникновении инфузионных реакций инфузию необходимо прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия и результатов доклинических исследований Полайви® может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Беременных женщин необходимо информировать о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения Полайви® и по крайней мере в течение 9 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Пациентам мужского пола с женщинами-партнершами репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения Полайви® и в течение по крайней мере 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Примен游戏副本

Способ применения и дозы

Полайви® следует вводить под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Дозировка

Диффузная В-большоклеточная лимфома

Ранее не леченые пациенты

Рекомендуемая доза Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 21 день в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CHP) в течение 6 циклов. Полайви®, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любом порядке в день 1 после введения преднисона. Преднисон вводят в дни 1–5 каждого цикла. Циклы 7 и 8 включают применение ритуксимаба в качестве монотерапии.

См. инструкцию по медицинскому применению химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с Полайви® у пациентов с ранее не леченой ДВБКЛ.

Пациенты с рецидивом или рефрактерностью

Рекомендуемая доза Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в комбинации с бендамустином и ритуксимабом каждые 21 день в течение 6 циклов. Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в день 1 каждого цикла. При применении в комбинации с Полайви® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/день в день 1 и день 2 каждого цикла, рекомендуемая доза ритуксимаба — 375 мг/м² в день 1 каждого цикла. В связи с ограниченным клиническим опытом применения Полайви® в дозе 1,8 мг/кг с суммарной дозой > 240 мг, не рекомендуется превышать дозу 240 мг/цикл.

Ранее не леченые пациенты и пациенты с рецидивом или рефрактерностью

Если премедикация ранее не проводилась, перед введением Полайви® следует провести премедикацию антигистаминными и антипиретическими лекарственными средствами.

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированная доза Полайви® не была введена, её следует ввести как можно скорее, а график введения скорректировать с соблюдением 21-дневного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Скорость инфузии Полайви® следует уменьшить или инфузию прервать при возникновении у пациента инфузионной реакции. Введение Полайви® необходимо немедленно прекратить и отменить препарат навсегда при возникновении у пациента реакции, угрожающей жизни.

Варианты коррекции дозы Полайви® различаются для пациентов с ранее не леченой ДВБКЛ и пациентов с рецидивом или рефрактерностью.

Информацию о коррекции дозы при возникновении периферической нейропатии (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 3.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Полайви® при возникновении периферической нейропатии (ПН)

a Применение R-CHP можно продолжать.

Информацию о коррекции дозы при развитии миелосупрессии (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 4.

Таблица 4

Коррекция дозы препарата Полайви®, химиотерапии и ритуксимаба при развитии миелосупрессии

1Если основной причиной является лимфома, возможно, дозу бендамустину уменьшать не нужно.

Информацию о коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы препарата Полайві® при возникновении инфузионных реакций (ИР)

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата Полайви® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы препарата Полайви® не требуется. Рекомендованная доза для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не установлена из-за ограниченности данных.

Нарушение функции печени

Следует избегать применения Полайви® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень билирубина более 1,5 × верхней границы нормы [ВГН]).

Коррекция начальной дозы Полайви® не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени (уровень билирубина более ВГН — меньше или равен 1,5 × ВГН или уровень АСТ более ВГН).

В исследуемой популяции с нарушением функции печени легкой степени (определялось как уровень АСТ или АЛТ > 1,0–2,5 × ВГН или уровень общего билирубина > 1,0–1,5 × ВГН) наблюдалось увеличение экспозиции неконъюгированного MMAE не более чем на 40 %, что не было признано клинически значимым.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Полайви® предназначен для внутривенного введения.

Начальную дозу Полайви® необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин. За пациентами следует наблюдать на предмет развития инфузионных реакций/реакций повышенной чувствительности во время инфузии и не менее 90 мин после введения начальной дозы.

Если предыдущая инфузия была хорошо перенесена, следующую дозу препарата Полайви® можно вводить в течение 30 мин, и за пациентами следует наблюдать во время инфузии и не менее 30 мин после завершения инфузии.

Препарат Полайви® необходимо восстанавливать и разводить в соответствии с правилами асептики под наблюдением медицинского персонала. Препарат следует вводить путем внутривенной инфузии через отдельную инфузионную систему, оснащенную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат Полайви® нельзя вводить путем внутривенной струйной или болюсной инъекции.

Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед приготовлением или введением препарата

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, ковалентно связанный с моноклональным антителом. Следует соблюдать соответствующие правила обращения с препаратом и его утилизации.

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Следует соблюдать соответствующие правила обращения и утилизации противоопухолевых и цитотоксических лекарственных средств.

Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования. При обращении с этим лекарственным средством следует соблюдать соответствующие правила асептики.

Препарат Полайви® следует восстанавливать с помощью стерильной воды для инъекций и перед введением разводить в пакете для внутривенных инфузий, содержащем раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) или раствор натрия хлорида для инъекций 4,5 мг/мл (0,45 %), либо 5 % раствор глюкозы.

Восстановленный раствор и раствор для инфузии нельзя замораживать или подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкции по восстановлению

1. Полайви®, 30 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 1,8 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 30 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизат.
2. Полайви®, 140 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 140 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизат.
3. Аккуратно вращать флакон до полного растворения. Не взбалтывать.
4. Осмотреть восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до слегка коричневого, от прозрачного до слегка опалесцирующего и не должен содержать видимых частиц. Не использовать восстановленный раствор с измененным цветом, мутный или с видимыми частицами.

Инструкции по разведению

1. Препарат Полайви® разводить до конечной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в пакете для внутривенных инфузий с минимальным объемом 50 мл, содержащем раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл или раствор натрия хлорида для инъекций 4,5 мг/мл, либо 5 % раствор глюкозы.
2. Определить объем восстановленного раствора 20 мг/мл, необходимого для получения назначенной дозы (см. ниже):

1. Отобрать необходимый объем восстановленного раствора препарата Полайви® из флакона с помощью стерильного шприца и развести в пакете для внутривенных инфузий. Утилизировать любую неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе.
2. Аккуратно перемешать содержимое инфузионного пакета, медленно переворачивая пакет. Не взбалтывать.
3. Осмотреть содержимое инфузионного пакета на наличие частиц, и в случае их обнаружения — утилизировать содержимое.

Следует избегать транспортировки приготовленного инфузионного раствора, поскольку механическое воздействие при перемешивании может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить транспортировку 30 минутами при комнатной температуре (9–25 °C) или 24 часами в холодильнике (2–8 °C). При удалении воздуха необходимо использовать инфузионный набор с металлической иглой для соединения, чтобы обеспечить точное дозирование во время инфузии. Общее время хранения плюс время транспортировки разведенного раствора не должно превышать срок хранения, указанный в таблице 6.

Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему, оснащенную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.

Полайви® совместим с пакетами для внутривенных инфузий из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов, таких как полиэтилен (ПЭ) и полипропилен. Кроме того, не наблюдалась несовместимость инфузионных систем или приспособлений с изделиями, содержащими ПВХ, ПЭ, полиуретан, полигидрид бутадиена, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфироуретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен, а также с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Срок годности

Восстановленный раствор

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок и условия хранения восстановленного раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) в целом не должен превышать 24 часов при условии, что восстановление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение периода до 72 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) и до 24 часов — при комнатной температуре (9–25 °C).

Разведенный раствор

С микробиологической точки зрения разведенный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок и условия хранения разведенного раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) в целом не должен превышать 24 часов при условии, что разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность разведенного инфузионного раствора была продемонстрирована в течение сроков, указанных в таблице 6. Разведенный раствор необходимо утилизировать, если время хранения превышает сроки, указанные в таблице 6.

Таблица 6

Сроки, в течение которых была продемонстрирована химическая и физическая стабильность приготовленного инфузионного раствора

1С целью обеспечения стабильности препарата не следует превышать указанные сроки хранения.

Препарат Полайві® предназначен только для однократного применения.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека в клинических исследованиях отсутствует. Наиболее высокой исследуемой дозой на сегодняшний день является доза 2,4 мг/кг, вводимая внутривенной инфузией; эта доза ассоциировалась с более высокой частотой и тяжестью случаев периферической нейропатии. При передозировке инфузию следует немедленно прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Полайви® изучалась у 435 пациентов в исследовании GO39942 (POLARIX). Были выявлены следующие побочные реакции, описанные в этом разделе:

• во время лечения и в период последующего наблюдения у ранее не леченных пациентов с ДБВКЛ, участвовавших в основном клиническом исследовании GO39942 (POLARIX) и получавших Полайви® плюс R-CHP (n = 435) или R-CHOP (n = 438). В группе лечения Полайви® плюс R-CHP 91,7 % получили 6 циклов препарата Полайви® по сравнению с 88,5 % пациентов, получивших 6 циклов винкристина в группе R-CHOP.

У ранее не леченных пациентов с ДБВКЛ, получавших лечение Полайви® плюс R-CHP:

• Наиболее часто регистрировались (≥ 30 %) побочные реакции у пациентов, получавших лечение Полайви® плюс R-CHP по поводу ранее не леченной ДБВКЛ: периферическая нейропатия (52,9 %), тошнота (41,6 %), нейтропения (38,4 %) и диарея (30,8 %).
• О серьезных побочных реакциях сообщалось у 24,1 % пациентов, получавших лечение Полайви® плюс R-CHP.
• Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными у ≥ 5 % пациентов, были фебрильная нейтропения (10,6 %) и пневмония (5,3 %).
• Побочной реакцией, приведшей к преждевременной отмене режима лечения у > 1 % пациентов, получавших лечение Полайви® плюс R-CHP, была пневмония (1,1 %).

Безопасность применения препарата Полайви® изучалась у 151 пациента в исследовании GO29365. Были выявлены следующие побочные реакции, описанные в этом разделе:

• во время лечения и в период наблюдения у ранее леченных пациентов с ДБВКЛ (n = 151) в основном клиническом исследовании GO29365. В исследование вошли пациенты вступительной фазы (n = 6), рандомизированные пациенты (n = 39) и пациенты когорты расширения (n = 106), получавшие Полайви® + БР, по сравнению с рандомизированными пациентами (n = 39), получавшими только БР. Пациенты в группах лечения получали в среднем 5 циклов лечения, тогда как пациенты, рандомизированные в группу сравнения, получали в среднем 3 цикла лечения.

У ранее леченных пациентов с ДБВКЛ, получавших лечение Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб:

• Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто (≥ 30 %) (всех степеней) у пациентов, получавших лечение Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб по поводу ранее леченной ДБВКЛ, были нейтропения (45,7 %), диарея (35,8 %), тошнота (33,1 %), тромбоцитопения (32,5 %), анемия (31,8 %) и периферическая нейропатия (30,5 %).
• О серьезных побочных реакциях сообщалось у 41,7 % пациентов, получавших лечение Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб.
• Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у ≥ 5 % пациентов, были: фебрильная нейтропения (10,6 %), сепсис (9,9 %), пневмония (8,6 %) и повышение температуры (7,9 %).
• Побочной реакцией, приведшей к преждевременной отмене режима лечения у > 5 % пациентов, получавших лечение Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб, была тромбоцитопения (7,9 %).

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у 586 пациентов, получавших лечение препаратом Полайви® в клинических исследованиях.

Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов MedDRA и категории частоты возникновения. Соответствующая категория частоты возникновения для каждой побочной реакции основана на следующем: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень часто – пневмонияa, инфекция верхних дыхательных путей; часто – сепсисa, герпесвирусная инфекцияa, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путейc.

Поражения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто – лимфопения, панцитопения.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – гипокалиемия, снижение аппетита; часто – гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия; часто – головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто – помутнение зренияb.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – пневмонит, одышкаc.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, мукозитc, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопецияc; часто – зуд, инфекции кожиc, сыпьc, сухость кожиc.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгияc.

Системные нарушения и состояние в месте введения: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто – периферические отекиc, озноб.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение уровней трансаминаз, повышение уровня липазыb, гипофосфатемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – инфузионная реакция.

a Побочные реакции, ассоциированные со смертельным исходом.

b Побочные реакции, наблюдавшиеся только при рецидивирующей или рефрактерной ДБВКЛ.

c Побочные реакции, наблюдавшиеся только при ранее не леченной ДБВКЛ.

Указанные побочные реакции наблюдались как при ранее не леченной ДБВКЛ, так и при рецидивирующей или рефрактерной ДБВКЛ, за исключением указанных в примечаниях.

Побочные реакции, возникавшие редко и очень редко: отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

Миелосупрессия

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) 0,5 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP преждевременно прекратили исследуемое лечение из-за нейтропении. Ни один пациент не прекратил исследуемое лечение в группе R-CHOP из-за нейтропении. Тромбоцитопения привела к преждевременному прекращению исследуемого лечения у 0,2 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с отсутствием таких пациентов в группе R-CHOP. Лечение ни одного пациента не было преждевременно прекращено из-за анемии ни в группе Полайви® плюс R-CHP, ни в группе R-CHOP.

В открытом исследовании GO29365 препарат Полайви® был преждевременно отменен из-за нейтропении у 4 % пациентов в группах лечения Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб по сравнению с 2,6 % пациентов в группе лечения бендамустином и ритуксимабом, у которых лечение было прекращено из-за нейтропении. Тромбоцитопения привела к прекращению лечения у 7,9 % пациентов в группах применения Полайви® + БР и у 5,1 % пациентов в группе БР. У ни одного пациента в обеих группах (группы лечения Полайви® + БР или только группа БР) лечение не было прекращено из-за анемии. В группах лечения Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб о нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3 или выше степени сообщалось у 40,4 %, 25,8 % и 12,6 % пациентов соответственно.

Периферическая нейропатия (ПН)

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) в группе лечения Полайви® плюс R-CHP о ПН 1, 2 и 3 степени сообщалось у 39,1 %, 12,2 % и 1,6 % пациентов соответственно. В группе R-CHOP о ПН 1, 2 и 3 степени сообщалось у 37,2 %, 15,5 % и 1,1 % пациентов соответственно. О явлениях ПН 4–5 степени не сообщалось ни в группе лечения Полайви® плюс R-CHP, ни в группе R-CHOP. В группе Полайви® плюс R-CHP 0,7 % пациентов преждевременно прекратили исследуемое лечение из-за ПН по сравнению с 2,3 % в группе R-CHOP. В группе Полайви® плюс R-CHP 4,6 % пациентов снизили дозу исследуемого лечения из-за ПН по сравнению с 8,2 % в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви® плюс R-CHP медиана времени до возникновения первого проявления ПН составила 2,27 месяца по сравнению с 1,87 месяца в группе R-CHOP. На дату завершения сбора клинических данных явления ПН исчезли у 57,8 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с 66,9 % в группе R-CHOP. Медиана времени до устранения периферической нейропатии составила 4,04 месяца в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с 4,6 месяца в группе R-CHOP.

В открытом исследовании GO29365 в группах лечения Полайви® плюс бендамустин и ритуксимаб о ПН 1 и 2 степени сообщалось у 15,9 % и 12,6 % пациентов соответственно. В группе лечения бендамустином и ритуксимабом явления ПН 1 и 2 степени зарегистрированы у 2,6 % и 5,1 % пациентов соответственно. Один случай ПН 3 степени сообщался в группах Полайви® + БР и ни у одного пациента в группе БР. О ПН 4–5 степени не сообщалось ни в одной группе (группы лечения Полайви® + БР или только группа БР). У 2,6 % пациентов лечение препаратом Полайви® было преждевременно прекращено из-за ПН и у 2 % пациентов доза препарата Полайви® была снижена из-за ПН. У ни одного пациента в группе БР лечение не было преждевременно прекращено и доза не была снижена из-за ПН. В группах Полайви® + БР медиана времени до появления первого события ПН составила 1,6 месяца и у 39,1 % пациентов с ПН сообщалось об исчезновении ПН.

Инфекции

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) о инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, сообщалось у 49,7 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP и у 42,7 % пациентов в группе R-CHOP. Инфекции 3–4 степени возникали у 14 % пациентов в группе Полайви® плюс R-CHP и у 11,2 % пациентов в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви® плюс R-CHP о серьезных инфекциях сообщалось у 14 % пациентов и инфекции со смертельным исходом зарегистрированы у 1,1 % пациентов. В группе R-CHOP о серьезных инфекциях сообщалось у 10,3 % пациентов и инфекции со смертельным исходом зарегистрированы у 1,4 % пациентов. Лечение было прекращено из-за инфекции у 7 пациентов (1,6 %) в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с 10 пациентами (2,3 %) в группе R-CHOP.

В открытом исследовании GO29365 о инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, сообщалось у 48,3 % пациентов в группах Полайви® + БР и у 51,3 % пациентов в группе БР. В группах Полайви® + БР о серьезных инфекциях сообщалось у 27,2 % пациентов и о инфекциях со смертельным исходом — у 6,6 % пациентов. В группе БР о серьезных инфекциях сообщалось у 30,8 % пациентов и о инфекциях со смертельным исходом — у 10,3 % пациентов. У 4 пациентов (2,6 %) в группах Полайви® + БР лечение было преждевременно прекращено из-за инфекции по сравнению с 2 пациентами (5,1 %) в группе БР.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не сообщалось.

В открытом исследовании GO29365 один случай ПМЛ со смертельным исходом наблюдался у одного пациента, получавшего лечение Полайви® + бендамустин и обинутузумаб. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшие антитела к CD20.

Гепатотоксичность

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) о гепатотоксичности сообщалось у 10,6 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP и у 7,3 % пациентов в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви® плюс R-CHP большинство явлений были 1–2 степени (8,7 %); о явлениях 3 степени сообщалось у 1,8 % пациентов. Явлений 4 или 5 степени не наблюдалось. У 1 пациента (0,2 %) зарегистрирована серьезная гепатотоксичность, которая была обратимой.

В другом исследовании сообщались два случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное поражение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Желудочно-кишечная токсичность

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) явления желудочно-кишечной токсичности зарегистрированы у 76,1 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с 71,9 % пациентов в группе R-CHOP. Большинство явлений были 1–2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени зарегистрированы у 9,7 % пациентов в группе лечения Полайви® плюс R-CHP по сравнению с 8,2 % пациентов в группе R-CHOP. Наиболее распространенными явлениями желудочно-кишечной токсичности были тошнота и диарея.

В открытом исследовании GO29365 о событиях желудочно-кишечной токсичности сообщалось у 72,8 % пациентов в группе Полайви® + БР по сравнению с 66,7 % пациентов в группе БР. Большинство событий были 1–2 степени. О событиях 3–4 степени сообщалось у 16,5 % пациентов в группе Полайви® + БР по сравнению с 12,9 % пациентов в группе БР. Наиболее распространенными событиями желудочно-кишечной токсичности были диарея и тошнота.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат не следует смешивать или разводить другими лекарственными средствами, за исключением указанных в подразделе «Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед восстановлением или введением препарата».

Упаковка.

Флакон объемом 6 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off». По 30 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Флакон объемом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off». По 140 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсугст, Швейцария