Пмс-урсодиол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА pms-УРСОДИОЛ (pms-URSODIOL)

Состав:

действующее вещество: урсодезоксихолевая кислота (ursodeoxycholic acid);

1 таблетка содержит урсодезоксихолевой кислоты 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, магния стеарат, оболочка таблетки (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: белого цвета, эллиптические, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с оттиском «250» с одной стороны и логотипом «Р» или без него — с другой;

таблетки по 500 мг:

белого цвета, эллиптические, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с черным обозначением «UR 500» или с оттиском «500» с одной стороны и с оттиском «Р» или гладкие — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Средства, применяемые при билиарной патологии.

Код АТХ А05А А02.

Средства, применяемые при заболевании печени, липотропные вещества.

Код АТХ А05В.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Урсодезоксихолевая кислота — это естественный незначительный компонент желчных кислот. При пероральном применении урсодиола наблюдается зависимое от дозы увеличение содержания этой фракции в составе желчных кислот.

При применении урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени отмечается снижение содержания холестерина, обусловленное уменьшением холестаза и изменениями метаболизма холестерина.

Незначительное количество урсодезоксихолевой кислоты обнаруживается в желчи человека. После перорального приема урсодезоксихолевая кислота снижает насыщение желчи холестерином за счет подавления его всасывания в кишечнике и уменьшения секреции холестерина в желчь. Возможно, благодаря дисперсии холестерина и образованию жидких кристаллов происходит постепенное растворение желчных камней.

Согласно современным представлениям, эффект урсодезоксихолевой кислоты при заболеваниях печени и холестазе обусловлен относительной заменой липофильных, схожих с детергентами токсичных желчных кислот гидрофильной цитопротекторной нетоксичной урсодезоксихолевой кислотой, улучшением секреторной функции гепатоцитов и иммунорегуляторными процессами.

Применение у детей

Муковисцидоз

Имеются клинические данные о длительном применении урсодезоксихолевой кислоты (в течение периода до 10 лет) при лечении детей с гепатобилиарными нарушениями, связанными с муковисцидозом. Существуют данные, свидетельствующие о том, что применение урсодезоксихолевой кислоты может уменьшить пролиферацию в желчных протоках, остановить прогрессирование гистологических изменений и даже устранить гепатобилиарные изменения при условии начала терапии на ранних стадиях муковисцидоза. Для достижения наилучшей эффективности лечение урсодезоксихолевой кислотой должно быть начато сразу же после подтверждения диагноза муковисцидоза.

Фармакокинетика.

При пероральном приеме урсодезоксихолевая кислота быстро всасывается в тощей кишке и верхнем отделе подвздошной кишки путем пассивного транспорта, а в терминальном отделе подвздошной кишки — путем активного транспорта. Скорость всасывания обычно составляет 60–80 %. После всасывания желчная кислота подвергается в печени почти полной конъюгации с аминокислотами глицином и таурином, после чего экскретируется с желчью. Клиренс первого прохождения через печень составляет до 60 %.

В зависимости от суточной дозы и основного нарушения или состояния печени более гидрофильная урсодезоксихолевая кислота кумулируется в желчи. При этом наблюдается относительное уменьшение других, более липофильных желчных кислот.

В печени урсодезоксихолевая кислота конъюгируется с глицином или таурином, а затем секретируется с желчью. Конъюгаты урсодезоксихолевой кислоты всасываются в тонкой кишке за счет пассивных и активных механизмов. Конъюгаты могут расщепляться в подвздошной кишке под действием ферментов. Образующаяся свободная урсодезоксихолевая кислота может снова всасываться и конъюгироваться в печени. Не всосавшаяся урсодезоксихолевая кислота поступает в ободочную кишку, где в основном подвергается 7-дегидроксилированию до литохолевой кислоты. Часть урсодезоксихолевой кислоты эпимеризуется до хенодиола через 7-оксо промежуточный продукт. Хенодиол также подвергается 7-дегидроксилированию с образованием литохолевой кислоты. Эти метаболиты плохо растворимы и выводятся с калом. Небольшая часть литохолевой кислоты подвергается повторному всасыванию и конъюгации в печени с глицином или таурином и сульфатированию в положении 3.

Урсодезоксихолевая кислота подвергается 7-дегидроксилированию медленнее, чем хенодиол. При сравнении эквимолярных количеств урсодезоксихолевой кислоты и хенодиола равновесный уровень литохолевой кислоты в смеси желчных кислот ниже при применении урсодезоксихолевой кислоты.

Под действием кишечных бактерий происходит частичная деградация до 7-кетолитохолевой и литохолевой кислот. Литохолевая кислота является гепатотоксичной и вызывает поражение паренхимы печени у некоторых видов животных. У человека всасывается лишь незначительное ее количество, которое в печени сульфатируется и, таким образом, детоксицируется, прежде чем быть выведенным с желчью, а затем с калом.

Хотя при применении урсодезоксихолевой кислоты у человека холестатические поражения печени не развиваются, следует учитывать, что возможны индивидуальные различия в степени сульфатирования литохолевой кислоты, хотя, возможно, дефицитные состояния способности к сульфатированию литохолевой кислоты на самом деле чрезвычайно редки и практически не были выявлены, несмотря на длительный опыт клинического применения урсодезоксихолевой кислоты.

У здоровых людей приблизительно на 70 % неконъюгированная урсодезоксихолевая кислота связывается с белками плазмы крови. Сведения о степени связывания конъюгированных форм урсодезоксихолевой кислоты с белками плазмы крови отсутствуют. Объем распределения урсодезоксихолевой кислоты не установлен, однако, как ожидается, он небольшой, учитывая, что препарат концентрируется главным образом в желчи и тонкой кишке. Урсодезоксихолевая кислота выводится в основном с калом. При применении урсодезоксихолевой кислоты повышается уровень ее выведения с мочой, хотя эта величина остается незначительной (менее 1 %), за исключением случаев тяжелых холестатических поражений печени.

При хроническом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основным компонентом желчных кислот; при дозе 13–15 мг/кг/сут на ее долю в общем составе желчных кислот приходится до 30–50 %.

Биологический период полувыведения урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5–5,8 дня.

Клинические характеристики.

Показания.

Для растворения рентгенонегативных холестериновых желчных камней размером не более 15 мм в диаметре у пациентов с функционирующим желчным пузырём независимо от наличия в нём желчного(ых) камня(ей).

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) при отсутствии декомпенсированного цирроза печени.

Для лечения гепатобилиарных нарушений при муковисцидозе у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Острое воспаление желчного пузыря или желчных протоков.

Закупорка желчного протока (закупорка общего желчного протока или протока пузыря).

Частые приступы печеночной колики.

Рентгеноконтрастные кальцинированные камни желчного пузыря.

Нарушение сократимости желчного пузыря.

Цирроз печени в стадии декомпенсации.

Неэффективность портоэнтеростомии или отсутствие адекватного желчного оттока у детей с атрезией желчных протоков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

пмс-Урсодиол нельзя применять одновременно с холестирамином, холестиполом или антацидными препаратами, содержащими гидроксид алюминия и/или смектит (оксид алюминия), поскольку эти препараты связывают урсодезоксихолевую кислоту в кишечнике и, таким образом, препятствуют её всасыванию и снижают эффективность. Если применение препаратов, содержащих одно из указанных веществ, необходимо, их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приёма пмс-Урсодиола.

пмс-Урсодиол может усиливать всасывание циклоспорина из кишечника. У пациентов, принимающих циклоспорин, врач должен контролировать концентрацию этого вещества в крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина.

В отдельных случаях препарат может уменьшать всасывание ципрофлоксацина.

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут) приводило к незначительному повышению уровня розувастатина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия в отношении других статинов неизвестна. Урсодезоксихолевая кислота снижает максимальную концентрацию (С_max) в плазме крови и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) кальциевого антагониста нитрендипина.

Рекомендуется тщательный мониторинг результатов одновременного применения нитрендипина и урсодезоксихолевой кислоты. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

С учётом вышеизложенного, а также принимая во внимание сообщения об одном случае взаимодействия с дапсоном (снижение терапевтического эффекта) и результаты исследований in vitro, можно сделать вывод о том, что урсодезоксихолевая кислота индуцирует фермент цитохрома Р450 3А, метаболизирующий лекарственные средства. Однако индукция не наблюдалась в хорошо спланированном исследовании взаимодействия с будесонидом, который является известным субстратом цитохрома P450 3A.

Эстрогенные гормоны и препараты, снижающие уровень холестерина в крови, такие как клофибрат, увеличивают секрецию холестерина в печени и, таким образом, могут способствовать развитию билиарного литиаза, что противодействует действию урсодезоксихолевой кислоты, применяемой для растворения желчных камней.

Следовательно, при совместном применении лекарственных средств, метаболизирующихся с участием этого фермента, следует быть особенно осторожными и учитывать, что может потребоваться подбор дозы.

Особенности применения.

Таблетки пмс-Урсодиол следует принимать под наблюдением врача.

При наличии варикозного кровотечения, печеночной энцефалопатии, асцита, а также при необходимости трансплантации печени пациенты должны получать соответствующее специфическое лечение.

Применение у лиц в возрасте от 65 лет. Специальных исследований не проводилось. Однако с учётом имеющихся данных не ожидается наличие каких-либо проблем, специфичных для пожилых людей, которые могли бы ограничить применение урсодезоксихолевой кислоты.

Мониторинг и данные лабораторных исследований

Мониторинг эффективности применения урсодезоксихолевой кислоты при лечении холестатических заболеваний печени основан на анализе биохимических параметров холестаза, а также выявлении признаков цитолиза печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), которые часто сопровождают прогрессирование холестаза.

В течение первых 3 месяцев терапии врач должен проводить мониторинг показателей функции печени: уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и γ-глутамилтрансферазы каждые 4 недели, в дальнейшем — каждые 3 месяца. Это позволяет определить наличие или отсутствие адекватной реакции на лечение у пациентов с ПБЦ, а также своевременно выявить потенциальные нарушения функции печени, особенно у пациентов с ПБЦ на поздних стадиях.

Применение для растворения холестериновых желчных камней

Через 6–10 месяцев после начала лечения с помощью пероральной холецистографии необходимо определить общий вид камня и состояние заполнения желчного пузыря в положении пациента стоя и лёжа на спине (ультразвуковое исследование). Это необходимо для оценки терапевтического прогресса и своевременного выявления возможной кальцификации желчных камней.

Препарат нельзя принимать пациентам, у которых желчный пузырь не визуализируется рентгенологическими методами, при наличии кальцифицированных камней, нарушении сократительной функции желчного пузыря или при частых желчных коликах.

Пациентки, принимающие пмс-Урсодиол для растворения желчных камней, должны использовать эффективный негормональный метод контрацепции, поскольку гормональные контрацептивы могут усиливать образование камней в желчном пузыре (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение пациентов с ПБЦ на поздней стадии

Крайне редко сообщалось о случаях декомпенсации цирроза печени, которая частично регрессировала после прекращения терапии.

У пациентов с ПБЦ крайне редко возможно усиление симптомов в начале лечения, например, может усиливаться зуд. В таких случаях дозу пмс-Урсодиола, таблеток, покрытых оболочкой, по 500 мг, следует снизить до 1 таблетки пмс-Урсодиола в сутки; затем дозу следует постепенно повышать, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

При развитии диареи следует уменьшить дозу; если диарея приобретает постоянный характер, лечение необходимо прекратить.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит натрия крахмалгликолят (тип А) и натрия лаурилсульфат. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных не выявили влияния урсодезоксихолевой кислоты на фертильность.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Данные о применении урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин недостаточны. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности на ранних сроках беременности. Таблетки, покрытые оболочкой пмс-Урсодиол, не следует применять при беременности, если в этом нет острой необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны принимать препарат только при условии надёжной контрацепции.

Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. Пациенткам, получающим пмс-Урсодиол, таблетки, покрытые оболочкой, для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные средства контрацепции, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать образование камней в желчном пузыре. Перед началом лечения следует исключить возможность беременности.

По данным нескольких зарегистрированных случаев применения препарата женщинам, кормящим грудью, содержание урсодезоксихолевой кислоты в молоке было крайне низким, поэтому не следует ожидать развития каких-либо нежелательных явлений у детей грудного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не наблюдалось.

Способ применения и дозы.

пмс-Урсодиол применять перорально.

Возрастных ограничений по применению лекарственного средства нет. Пациентам с массой тела менее 47 кг или у которых возникают трудности при глотании таблеток, следует применять урсодезоксихолевую кислоту в другой лекарственной форме (капсулы или суспензия).

Для растворения холестериновых желчных камней

Применять приблизительно 10 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг массы тела, что эквивалентно:

для пациентов с массой тела до 60 кг — 500 мг

61 – 80 кг — 750 мг

81 – 100 кг — 1000 мг

свыше 100 кг — 1250 мг

Таблетки нужно глотать целиком, запивая водой, 1 раз в сутки вечером перед сном.

Таблетки необходимо принимать регулярно.

Необходимое для растворения желчных камней время обычно составляет 6–24 месяца. Если уменьшения размеров желчных конкрементов не наблюдается после 12 месяцев приёма, продолжать терапию не следует.

Успех лечения необходимо проверять каждые 6 месяцев с помощью ультразвукового или рентгенологического исследования. В дополнительных исследованиях необходимо проверять, не произошла ли со временем кальцификация камней. Если это произошло, лечение следует прекратить.

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи

Применять по 250 мг 1 раз в день с небольшим количеством жидкости вечером перед сном.

Обычно для лечения гастрита с рефлюксом желчи препарат необходимо принимать в течение 10–14 дней. Длительность применения зависит от состояния больного. Решение о длительности лечения врач должен принимать в каждом случае индивидуально.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ)

Суточная доза зависит от массы тела и варьирует от 750 мг до 1750 мг (14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения препарат необходимо принимать, разделив суточную дозу на 3 приёма в течение дня. При улучшении показателей функции печени суточную дозу можно принимать 1 раз в сутки вечером.

Масса тела (кг)	Суточная доза (мг/кг массы тела)	Распределение приёма препарата
		первые 3 месяца			далее
		утро	день	вечер	вечер (1 раз в день)
47 – 62	12 – 16	250 мг	250 мг	250 мг	750 мг
63 – 78	13 – 16	250 мг	250 мг	500 мг	1000 мг
79 – 93	13 – 16	250 мг	500 мг	500 мг	1250 мг
94 – 109	14 – 16	500 мг	500 мг	500 мг	1500 мг
свыше 110		500 мг	500 мг	750 мг	1750 мг

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Следует соблюдать регулярность приёма.

Применение пмс-Урсодиола при первичном билиарном циррозе может быть неограниченным по времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях в начале лечения могут ухудшаться клинические симптомы, например, может усиливаться зуд. В таком случае терапию следует продолжать, принимая по 250 мг в сутки, после чего постепенно повышать дозу (увеличивая ежедневную дозу на 250 мг каждую неделю) до достижения назначенного режима дозирования.

Применение детям

Дети с муковисцидозом в возрасте от 6 до 18 лет

Доза составляет 20 мг/кг/сутки и разделяется на 2–3 приёма с последующим увеличением дозы до 30 мг/кг/сутки при необходимости.

Масса тела (кг)	Суточная доза (мг/кг)	пмс-Урсодиол, таблетки, покрытые оболочкой, по 250 мг или по 500 мг
		утро	день	вечер
20 – 29	17 – 25	250 мг	—	250 мг
30 – 39	19 – 25	250 мг	250 мг	250 мг
40 – 49	20 – 25	250 мг	250 мг	500 мг
50 – 59	21 – 25	250 мг	500 мг	500 мг
60 – 69	22 – 25	500 мг	500 мг	500 мг
70 – 79	22 – 25	500 мг	500 мг	750 мг
80 – 89	22 – 25	500 мг	750 мг	750 мг
90 – 99	23 – 25	750 мг	750 мг	750 мг
100 – 109	23 – 25	750 мг	750 мг	1000 мг
>110		750 мг	1000 мг	1000 мг

Дети.

Для растворения холестериновых желчных камней и симптоматического лечения ПБЦ:

Не существует принципиальных возрастных ограничений для применения урсодезоксихолевой кислоты детям, однако детям с массой тела менее 47 кг и/или детям, имеющим трудности с глотанием, рекомендуется применять урсодезоксихоловую кислоту в виде суспензии.

Для лечения гепатобилиарных нарушений при муковисцидозе:

применять детям в возрасте от 6 до 18 лет.

Передозировка.

При передозировке возможна диарея. Другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку всасывание урсодезоксихолевой кислоты снижается при увеличении дозы, и поэтому большая часть принятой дозы экскретируется с калом.

При появлении диареи дозу следует уменьшить, а если диарея сохраняется, терапию следует прекратить.

Лечение симптоматическое и предусматривает восстановление водно-электролитного баланса.

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Длительная терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28–30 мг/кг/сутки) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (применение по незарегистрированным показаниям) была связана с более высокой частотой серьёзных нежелательных явлений.

Побочные реакции.

Частота нежелательных эффектов оценивается следующим образом:

очень часто: более чем у 1 из 10 пациентов;

часто: от более чем у 1 из 100 пациентов до 1 из 10 пациентов;

нечасто: от более чем у 1 из 1000 пациентов до 1 из 100 пациентов;

редко: от более чем у 1 из 10 000 пациентов до 1 из 1000 пациентов;

очень редко / частота неизвестна: менее чем у 1 из 10 000 пациентов / невозможно оценить по имеющимся данным.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия; отмечались тошнота и боли в животе, случаи анорексии, эзофагита, пептической язвы.

Во время клинических исследований часто сообщалось о пастообразных испражнениях или диарее в ходе лечения урсодезоксихолевой кислотой.

Очень редко при лечении первичного билиарного цирроза отмечалась сильная абдоминальная боль в правом подреберье.

Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко при лечении урсодезоксихолевой кислотой может наблюдаться кальцификация желчных камней.

Во время терапии развернутых стадий первичного билиарного цирроза наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая частично регрессировала после прекращения лечения.

Со стороны кожи: случаи зуда. Очень редко возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу.

Метаболические нарушения: случаи повышения содержания креатинина и повышения содержания глюкозы в крови.

Нарушения общего характера: астения, боль в груди и периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны кроветворной системы: случаи лейкопении.

Реакции гиперчувствительности: очень редко возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 100 таблеток в флаконах.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармасайнс Инк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.