Периндоприл 10 / индапамид 2,5 / аmlодипин 5 крка

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Периндоприл 5/индапамид 1,25/амлодипин 5 KRKA Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 5 KRKA Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 10 KRKA (Perindopril 5/indapamide 1,25/amlodipine 5 KRKA) (Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipine 5 KRKA) (Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipine 10 KRKA)

Состав:

Действующие вещества: периндоприла аргинин, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла), 1,25 мг индапамида и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бисилата)

или

1 таблетка содержит 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла), 2,5 мг индапамида и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бисилата),

или

1 таблетка содержит 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла), 2,5 мг индапамида и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг амлодипина бисилата);

Вспомогательные вещества: кальция хлорид, гексагидрат; целлюлоза микрокристаллическая; целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный водный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/1,25 мг/5 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К1» на одной стороне таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/5 мг: белые или почти белые капсуловидные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К3» на одной стороне таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/10 мг: белые или почти белые овальные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К2» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ в комбинации с другими средствами. Периндоприл, амлодипин и индапамид.

Код АТХ C09BX01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Периндоприл/индапамид/амлодипин — это комбинация трёх антигипертензивных компонентов с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Соль периндоприла аргинина — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамид — диуретик хлорсульфонамидного ряда, амлодипин — ингибитор кальциевых каналов группы дигидропиридинов. Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла/индапамида/амлодипина). Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида обеспечивает дополнительный синергизм антигипертензивного действия обоих компонентов.

Механизм действия

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II — сосудосуживающее вещество; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников, а также способствует распаду вазодилататорного вещества брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Это приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина плазмы, поскольку альдостерон больше не обеспечивает отрицательную обратную связь;
• при длительном лечении — снижению общего периферического сопротивления с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках без сопутствующей задержки соли и воды или рефлекторной тахикардии.

Периндоприл также оказывает антигипертензивное действие у пациентов с низким или нормальным уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

В исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось:

• снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
• снижение общего сопротивления периферических сосудов;
• увеличение сердечного выброса и нормализация сердечного индекса;
• увеличение регионарного кровотока в мышцах.

Значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид — производное сульфонамида с индольным кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид уменьшает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте. Он повышает выведение натрия и хлора с мочой, в меньшей степени — выведение калия и магния, способствуя увеличению диуреза и антигипертензивного действия.

Амлодипин — ингибитор кальциевых каналов, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры миокарда и сосудов.

Фармакодинамический эффект

Периндоприл/индапамид у пациентов с артериальной гипертензией независимо от возраста оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на диастолическое и систолическое артериальное давление в положении лёжа или стоя.

В ходе клинических исследований одновременный приём периндоприла и индапамида вызывал антигипертензивные эффекты синергической природы по сравнению с действием каждого отдельного компонента.

Периндоприл проявляет активность при лёгкой, умеренной и тяжёлой артериальной гипертензии. Он снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении лёжа, так и в положении стоя. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 4–6 часов после однократного приёма препарата и сохраняется не менее 24 часов. Периндоприл обладает высоким уровнем остаточного ингибирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после приёма.

У пациентов со стабильной реакцией нормализация артериального давления происходит в среднем в течение 1 месяца лечения и поддерживается без развития тахифилаксии.

Отмена лечения не сопровождается синдромом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, улучшает эластичность крупных артерий, корригирует структурные изменения в артериях и способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка. При дополнительной терапии тиазидным диуретиком возникает дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазида снижает риск гипокалиемии, вызванной диуретиком, по сравнению с применением одного компонента.

Индапамид как монотерапия оказывает антигипертензивное действие, сохраняющееся в течение 24 часов. Это происходит при дозах, при которых диуретический эффект слабый.

Его антигипертензивное действие пропорционально улучшению состояния артерий и снижению общего и артериолярного периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При увеличении дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков антигипертензивный эффект достигает своего предела, а побочные эффекты продолжают нарастать. Если лечение неэффективно, дозу увеличивать не следует.

Кроме того, доказано, что при краткосрочном, среднесрочном и длительном лечении пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку за счёт следующих действий:

• Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде.
• Амлодипин частично способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

При приёме амлодипина не отмечается негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у детей

Нет данных о применении комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин у детей.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований референтного лекарственного средства, содержащего периндоприл аргинин / индапамид / амлодипин бецилат, во всех подгруппах педиатрической популяции с артериальной гипертензией (см. раздел «Дети» по применению в педиатрии).

Фармакокинетика

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Одновременный приём периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с применением по отдельности.

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, снижая его биодоступность, периндоприл аргинин рекомендуется принимать перорально в виде однократной суточной дозы утром перед приёмом пищи.

Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание с белками незначительное (с АПФ связывается менее 20 % периндоприлата), но зависит от концентрации.

Метаболизм. Периндоприл — пролекарство. 27 % от общей количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит — периндоприлат. Кроме этого, образуется ещё пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3–4 часов.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов, что обеспечивает достижение стабильного состояния в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность. Продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста, особенно у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек рекомендуется корректировать дозу в зависимости от степени нарушения (клиренс креатинина).

Диализ. Периндоприлат выводится из кровотока при диализе, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз. При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла: печеночный клиренс исходной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не изменяется. Следовательно, при этом заболевании дозу препарата можно не изменять (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индапамид

Абсорбция. Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 час после приёма препарата.

Распределение. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %.

Биотрансформация и выведение. Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный приём препарата не приводит к накоплению индапамида.

70 % индапамида выводится преимущественно почками, 22 % — с калом в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов. Фармакокинетические параметры препарата не изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

Амлодипин

Абсорбция и биодоступность. После перорального приёма в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % принятой дозы выводится с мочой, а 10 % препарата — в неизменённом виде.

Выведение. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых пациентов. У лиц пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация/время») и периода полувыведения. Режим дозирования для пациентов пожилого возраста корректировать не нужно, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Клинические данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени весьма ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC примерно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым требуется лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания

• Проведение гемодиализа у пациента.
• Нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (связаны с лекарственным средством Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 5 KRKA и Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 10 KRKA).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любой вспомогательной субстанции.
• Наличие в анамнезе пациента ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Печеночная энцефалопатия.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Гипокалиемия.
• Артериальная гипотензия тяжелой степени.
• Шок, включая кардиогенный шок.
• Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Одновременное применение препаратов, содержащих действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение терапии сакубитрилом/валсартаном. Препарат не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Применение экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина [mTOR] (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать развитие гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] (поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид). Одновременное применение указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии, поэтому не рекомендуется. Если одновременное применение показано, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушениями функции почек повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов.

Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств. Совместное применение не рекомендуется

Периндоприл/индапамид. Сообщалось о обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если комбинированная терапия необходима, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистых заболеваний и смертности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно опубликованным данным, у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности, острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Применение двойной блокады (то есть сочетание ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстромустин: повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Но если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже «Совместное применение требует особого внимания» ниже.

Амлодипин.Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. В связи с возможностью возникновения гиперкалиемии, рекомендовано избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Совместное применение требует особого внимания

Периндоприл/индапамид. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты. При одновременном назначении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможному развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с существующим ослаблением функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего, этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и при нарушении функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при прекращении приема диуретика, увеличении объема циркулирующей крови, потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его применение следует прекратить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения потенциально летальной гиперкалиемии, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Индапамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью в сочетании с лекарственными средствами, которые могут вызвать torsades de pointes, в частности с такими как, но не ограничиваясь ими:

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);
• некоторые антипсихотические средства: фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие антипсихотические средства (например, пимозид);
• другие препараты (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Следует предотвращать снижение уровня калия в сыворотке крови, при необходимости корректировать его и контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, особенно при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом повышает риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Амлодипин. При одновременном применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать артериальное давление и соответствующим образом регулировать дозу во время и после сопутствующего приема, особенно при применении мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum)).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина с повышением риска возникновения артериальной гипотензии. Такие изменения могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Совместное применение, которое следует учитывать

Периндоприл/индапамид/амлодипин.Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики усиливают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (вследствие задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко сообщалось о реакциях, подобных тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид. Метформин может вызвать лактацидоз вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Перед введением последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин: существует риск повышения уровня креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин: в клинических исследованиях доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Для предотвращения токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином следует контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиrolimus, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать действие последних.

Циклоспорин: исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина проводились только у пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %). У пациентов после трансплантации почки, получающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 %-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом как монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особенности применения.

Все описанные ниже особенности применения отдельных действующих веществ лекарственного средства относятся также к фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин.

Литий

Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в частности острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек, когда нет факторов риска, нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, при терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если имеется нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков увеличивает этот риск. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это явление может возникнуть в любое время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить применение периндоприла и установить соответствующее наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только в зону лица и губ состояние пациента, как правило, улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, создавая риск возникновения обструкции дыхательных путей, требуется немедленная неотложная терапия. Она может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, даже если он не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов при лечении ингибиторами АПФ наблюдались редкие случаи возникновения интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С1-эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека устанавливался при компьютерной томографии, ультразвуковом исследовании или хирургическом вмешательстве. После прекращения применения ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При дифференциальной диагностике абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, следует учитывать вероятность возникновения интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии

Сообщалось об отдельных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов при приеме ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которым требуется назначение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать, если временно прекратить применение ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при плазмаферезе липопротеидов низкой плотности
Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ при проведении плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты на гемодиализе

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопоточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления РААС. Поэтому таким пациентам применять это лекарственное средство не рекомендуется.

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденную безопасность при применении в период беременности. При диагностике беременности лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Печеночная энцефалопатия

У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно при дисбалансе электролитов, может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении таких реакций рекомендовано прекратить лечение диуретиками. При необходимости возобновления приема диуретиков открытые участки следует защищать от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лекарственное средство противопоказано.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 10 мг/2,5 мг (т.е. периндоприл/индапамид/амлодипин 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг).

Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, применение лекарственного средства необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или только одним из его компонентов.

У таких пациентов необходимо проводить частый контроль уровня калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в частности стенозом почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.д.) связан со значительной стимуляцией РААС. Это явление наблюдалось преимущественно при применении периндоприла у пациентов с выраженным дефицитом воды и электролитов (в частности, при строгой бессолевой диете или длительном лечении диуретиками), с изначально низким артериальным давлением, стенозом почечных артерий, застойной сердечной недостаточностью или у пациентов с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом. Блокада этой системы ингибитором АПФ, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Иногда это состояние может иметь острое начало и очень редко — появляться на любом этапе терапии. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л, у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу.

Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. В результате этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить уже существующее нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функций почек.

*Исследования применения фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозировка фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов

Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (в частности, у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия.

Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов лекарственного средства.

Снижение концентрации натрия изначально может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия

Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект, как правило, незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, котримоксазола [триметоприм/сульфаметоксазол]), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезных, иногда летальных, аритмий. Пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также следует проводить у них мониторинг уровня калия в сыворотке крови и мониторинг функции почек. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия и гипокалиемия являются основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось о выявлении случаев рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Необходимо предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пациенты пожилого возраста и пациенты, которые недостаточно питаются, независимо от того, принимают они много медикаментов или нет, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии torsades de pointes, которая может быть летальной. Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения. При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть устойчивой к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень магния

Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия

Основным методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операции или когда такая операция невозможна, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

Если периндоприл/индапамид/амлодипин назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя функцию почек и уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является продолжительным и прекращается после прекращения приема препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз

Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность / сердечная недостаточность тяжелой степени

Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в частности амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения кардиоваскулярных осложнений и летального исхода.

Пациентам с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами для пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за склонности к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно когда уровень калия снижен.

Расовые особенности

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство / анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию во время анестезии, особенно при применении анестетиков, снижающих артериальное давление. Поэтому применение ингибиторов АПФ длительного действия, таких как периндоприл, рекомендуется по возможности прекратить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени

Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротекущий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Если у пациента на фоне приема ингибиторов АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени могут потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин пациентам с дисфункцией печени не проводились. В связи с известными эффектами отдельных компонентов этой комбинации лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и должно применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться увеличение количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорейшее прекращение применения лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, следует применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Спортсменам следует обратить внимание на то, что это лекарственное средство содержит действующее вещество, которое может давать положительный результат антидопингового теста.

Уровень натрия

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. почти свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Лекарственное средство противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточны, поэтому незначительного повышения риска исключить нельзя. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид. Данные о применении индапамида во время беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во III триместре беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, редко у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсичного влияния на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивную функцию выявлено при введении высоких доз.

Период лактации

Лекарственное средство не рекомендуется во время кормления грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется из-за отсутствия данных. В частности, при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в период кормления грудью.

Индапамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых ассоциировалось со снижением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть исходной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Действующие вещества периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможны нарушения реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. В результате этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Применять перорально.

Принимать по 1 таблетке лекарственного средства в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лекарственное средство противопоказано. Назначение периндоприла/индапамида/амлодипина в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин). Рекомендуется начинать лечение с соответствующего дозирования отдельных компонентов.

Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия.

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение лекарственным средством противопоказано. Пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени лекарственное средство следует назначать с осторожностью в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»)

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел «Фармакокинетика»). Назначение лекарственного средства пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Дети. Данных о безопасности и эффективности применения лекарственного средства у детей нет, поэтому его не назначают этой возрастной группе.

Передозировка

Данные о передозировке периндоприла/индапамида/амлодипина у людей отсутствуют.

Периндоприл/индапамид

Симптомы. Наиболее частой реакцией при передозировке комбинации периндоприл/индапамид является артериальная гипотензия, иногда с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Лечение. Меры первой помощи включают максимально быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля. После этого необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса в условиях стационара до нормализации соответствующих показателей.

При возникновении значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Амлодипин

Данные о преднамеренной передозировке амлодипина у людей ограничены.

Симптомы. С учетом имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявиться не сразу (через 24–48 часов после применения) и требует искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (в частности, перегрузка жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение. Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый контроль функции сердца и респираторной функции, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинг объема циркулирующей крови и диуреза.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если нет противопоказаний. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушения зрения, диплопия, шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, мышечные спазмы, отек лодыжек, астения, отеки и утомляемость.

Перечень побочных реакций

Побочные эффекты лекарственного средства, которые могут возникнуть во время лечения, классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Система органов	Побочные реакции	Частота
		Периндоприл	Индапамид	Амлодипин
Инфекции и инвазии	Ринит	Очень редко	-	Нечасто
Кровь и лимфатическая система	Эозинофилия	Неизвестно1	-	-
	Агранулоцитоз2	Очень редко	Очень редко	-
	Апластическая анемия	-	Очень редко	-
	Панцитопения	Очень редко	-
	Лейкопения2	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Нейтропения2	Очень редко	-	-
	Гемолитическая анемия	Очень редко	Очень редко	-
	Тромбоцитопения2	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Иммунная система	Реакции гиперчувствительности	-	Нечасто	Очень редко
Эндокринная система	Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)	Редко	-	-
Обмен веществ и питание	Гипогликемия3	Нечасто1	-	-
	Гиперкалиемия, обратимая после прекращения приема2	Нечасто1	-	-
	Гипонатриемия2	Нечасто1	Нечасто	-
	Гипергликемия	-	-	Очень редко
	Гиперкальциемия	-	Очень редко	-
	Гипокалиемия2	-	Часто	-
	Гипохлоремия	-	Редко	-
	Гипомагниемия	-	Редко	-
Психика	Бессонница	-	-	Нечасто
	Расстройства настроения	Нечасто	-	Нечасто
	Депрессия	Нечасто	-	Нечасто
	Расстройства сна	Нечасто	-	-
	Спутанность сознания	Очень редко	-	Редко
Нервная система	Головокружение	Часто	-	Часто
	Головная боль	Часто	Редко	Часто
	Парестезия	Часто	Редко	Нечасто
	Сонливость	Нечасто1	-	Часто
	Гипестезия	-	-	Нечасто
	Искажение вкуса	Часто	-	Нечасто
	Тремор	-	-	Нечасто
	Синкопе	Нечасто1	Неизвестно	Нечасто
	Гипертония	-	-	Очень редко
	Периферическая нейропатия	-	-	Очень редко
	Экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром)	-	-	Неизвестно
	Инсульт, возможно вторичный вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	Очень редко	-	-
	Возникновение печеночной энцефалопатии на фоне периферической нейропатии, обусловленной печеночной недостаточностью4	-	Неизвестно	-
Органы зрения	Ухудшение зрения	Часто	Неизвестно	Часто
	Острая закрытоугольная глаукома	-	Неизвестно	-
	Хориоидальный выпот	-	Неизвестно	-
	Диплопия	-	-	Часто
	Миопия2	-	Неизвестно	-
	Размытое зрение	-	Неизвестно	-
Органы слуха и вестибулярного аппарата	Шум в ушах	Часто	-	Нечасто
	Вертиго	Часто	Редко	-
Сердце	Учащенное сердцебиение	Нечасто1	-	Часто
	Тахикардия	Нечасто1	-	-
	Стенокардия2	Очень редко	-	-
	Аритмия (в частности, брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий)	Очень редко	Очень редко	Нечасто
	Инфаркт миокарда, возможно после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	Очень редко	-	Очень редко
	Желудочковая тахикардия torsade de pointes (потенциально летальная)3	-	Неизвестно	-
Сосуды	Артериальная гипотензия (и связанные с ней проявления)2	Часто	Очень редко
	Васкулит	Нечасто1	-	Очень редко
	Приливы	Редко	-	Часто
	Феномен Рейно	Неизвестно	-	Очень редко
Органы дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель2	Часто	-	Нечасто
	Одышка	Часто	-	Часто
	Бронхоспазм	Нечасто	-	-
	Эозинофильная пневмония	Очень редко	-	-
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе	Часто	-	Часто
	Запор	Часто	Редко	Часто
	Диарея	Часто	-	Часто
	Диспепсия	Часто	-	Часто
	Тошнота	Часто	Редко	Часто
	Рвота	Часто	Нечасто	Нечасто
	Сухость во рту	Нечасто	Редко	Нечасто
	Изменение ритма дефекации	-	-	Часто
	Гиперплазия десен	-	-	Очень редко
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Гастрит			Очень редко
Гепатобилиарная система	Гепатит2	Очень редко	Неизвестно	Очень редко
	Желтуха	-	-	Очень редко
	Нарушение функции печени	-	Очень редко	-
Кожа и подкожная клетчатка	Зуд	Часто	-	Нечасто
	Высыпания	Часто	-	Нечасто
	Макуло-папулезные высыпания	-	Часто	-
	Крапивница2	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Ангионевротический отек2	Нечасто	Очень редко	Очень редко
	Алопеция	-	-	Нечасто
	Пурпура	-	Нечасто	Нечасто
	Изменение цвета кожи	-	-	Нечасто
	Гипергидроз	Нечасто	-	Нечасто
	Экзантема	-	-	Нечасто
	Реакция фоточувствительности	Нечасто1	Неизвестно2	Очень редко
	Пемфигоид	Нечасто1	-	-
	Усиление симптомов псориаза	Редко1	-	-
	Многоформная эритема	Очень редко	-	Очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	-	Очень редко	Неизвестно
	Отек Квинке	-	-	Очень редко
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	Спазмы мышц	Часто	Неизвестно	Часто
	Отек лодыжки	-	-	Часто
	Артралгия	Нечасто1	-	Нечасто
	Мышечная слабость	-	Неизвестно	-
	Миалгия	Нечасто1	-	Нечасто
	Рабдомиолиз	-	Неизвестно	-
	Боль в спине	-	-	Нечасто
	Осложнение уже существующего системного красного волчанки	-	Неизвестно	-
Мочевыделительная система	Нарушение мочеиспускания	-	-	Нечасто
	Ноктурия	-	-	Нечасто
	Поллакиурия	-	-	Нечасто
	Острая почечная недостаточность	Редко	Очень редко	-
	Почечная недостаточность	Нечасто	-	-
	Анурия/олигурия	Редко	-	-
Репродуктивная система и молочные железы	Эректильная дисфункция	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия	-	-	Нечасто
Общие расстройства	Астения	Часто	-	Часто
	Утомляемость	-	Редко	Часто
	Отек	-	-	Очень часто
	Боль в груди	Нечасто1	-	Нечасто
	Боль	-	-	Нечасто
	Недомогание	Нечасто1	-	Нечасто
	Периферические отеки	Нечасто1	-	-
	Пирексия	Нечасто1	-	-
Исследования	Увеличение массы тела	-	-	Нечасто
	Снижение массы тела	-	-	Нечасто
	Повышение уровня мочевины в плазме крови	Нечасто1	-	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	Нечасто1	-	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	Редко	-	-
	Повышение уровней ферментов печени	Редко	Неизвестно	Очень редко
	Снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов2	Очень редко	-	-
	Удлинение интервала QT на ЭКГ3	-	Неизвестно	-
	Повышение уровня глюкозы в плазме крови	-	Неизвестно	-
	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови	-	Неизвестно	-
Травмы, отравления и осложнения при приеме	Падение	Нечасто1	-	-

1 Частота побочных реакций, выявленных на основании спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

2 См. раздел «Особенности применения».

3 См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

4 См. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.