Perindopril 10 / indapamide 2,5 / amlodipina 5 KRKA

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE

Perindopril 5/indapamide 1,25/amlodipina 5 KRKA
Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 5 KRKA
Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 10 KRKA
(Perindopril 5/indapamide 1,25/amlodipina 5 KRKA)
(Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 5 KRKA)
(Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 10 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril arginina, indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril), 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato);

oppure

1 compressa contiene 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril), 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato);

oppure

1 compressa contiene 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril), 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,87 mg di amlodipina besilato);

Eccipienti: cloruro di calcio esaidrato; cellulosa microcristallina; cellulosa microcristallina (tipo 112); amido pregelatinizzato; sodio carbossimetilamido (tipo A); bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale idrato; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 5 mg/1,25 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con incisione «K1» su un lato;

compresse 10 mg/2,5 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, con incisione «K3» su un lato;

compresse 10 mg/2,5 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, con incisione «K2» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE in associazione con altri farmaci. Perindopril, amlodipina e indapamide.

Codice ATC C09BX01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Perindopril/indapamide/amlodipina è una combinazione di tre componenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril arginina è un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), l’indapamide è un diuretico sulfonammidico e l’amlodipina è un inibitore del canale del calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine. L’effetto farmacologico del medicinale deriva dalle proprietà di ciascun componente (perindopril/indapamide/amlodipina). Inoltre, la combinazione di perindopril e indapamide determina un sinergismo aggiuntivo nell’effetto antipertensivo di entrambi i componenti.

Meccanismo d’azione

Perindopril è un inibitore dell’ACE, enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittoria; inoltre, questo enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e promuove la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in un eptapeptide inattivo.

Questo determina:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell’attività reninica plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo;
• nel trattamento prolungato, riduzione della resistenza periferica totale con un’azione prevalente sul letto vascolare muscolare e renale, senza ritenzione di sale e acqua né tachicardia riflessa.

Il perindopril esercita inoltre un effetto antipertensivo anche in pazienti con livelli plasmatici di renina bassi o normali.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Negli studi effettuati in pazienti con insufficienza cardiaca si è osservato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza vascolare periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e normalizzazione dell’indice cardiaco;
• aumento del flusso ematico regionale nei muscoli.

I risultati dei test con sforzo fisico migliorano in modo significativo.

L’indapamide è un derivato sulfonammidico con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide riduce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del tubulo contorto distale. Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro, in misura minore quella di potassio e magnesio, favorendo così l’aumento della diuresi e dell’effetto antipertensivo.

L’amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio) e blocca il passaggio transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Effetto farmacodinamico

Perindopril/indapamide esercita in pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dall’età, un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che eretta.

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato effetti antipertensivi di natura sinergica rispetto all’effetto di ciascun componente singolarmente.

Il perindopril è attivo nell’ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che eretta. L’effetto ipotensivo massimo si raggiunge entro 4-6 ore dopo una singola dose e dura per almeno 24 ore. Il perindopril presenta un elevato grado di inibizione residua dell’ACE (circa l’80%) dopo 24 ore dalla somministrazione.

Nei pazienti con ipertensione, la stabilizzazione della pressione arteriosa avviene mediamente entro 1 mese di trattamento e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non è associata a sindrome da sospensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni strutturali delle arterie e determina una riduzione dell’ipertrofia del ventricolo sinistro. Quando associato a un diuretico tiazidico, si ottiene un ulteriore effetto sinergico.

La combinazione di un inibitore dell’ACE e di un tiazide riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico, rispetto all’uso di un singolo componente.

L’indapamide, come monoterapia, esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo si verifica a dosi in cui l’effetto diuretico è debole.

Il suo effetto antipertensivo è proporzionale al miglioramento dello stato delle arterie e alla riduzione della resistenza periferica totale e arteriolare.

L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Con l’aumento della dose dei diuretici tiazidici e tiazidico-simili, l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose.

Inoltre, è stato dimostrato che, nel trattamento a breve, medio e lungo termine di pazienti con ipertensione arteriosa, l’indapamide:

• non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità);
• non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dell’amlodipina è dovuto all’azione diretta di rilassamento della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l’amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma l’amlodipina riduce l’ischemia globale da carico grazie alle seguenti azioni:

• L’amlodipina dilata le arteriole periferiche e riduce così la resistenza periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco determina una minore richiesta energetica del miocardio e un minor consumo di ossigeno.
• L’amlodipina determina in parte la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche sia nelle zone miocardiche normali che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione giornaliera di amlodipina determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all’inizio d’azione lento, l’amlodipina non provoca ipotensione acuta.

L’amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli plasmatici di lipidi, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Uso nei bambini

Non sono disponibili dati sull’uso della combinazione perindopril/indapamide/amlodipina nei bambini.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente perindopril arginina / indapamide / amlodipina besilato in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipertensione arteriosa (per informazioni sull’uso in pediatria, vedere il paragrafo «Bambini»).

Farmacocinetica

Perindopril/indapamide/amlodipina

La somministrazione concomitante di perindopril/indapamide e amlodipina non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto all’uso separato.

Perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, diminuendone la biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril arginina per via orale come dose giornaliera unica al mattino prima del pasto.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è modesto (meno del 20% del perindoprilato si lega all’ACE) e dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assorbita viene trasformato nel metabolita attivo perindoprilato. Si formano inoltre altri cinque metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine e il tempo di dimezzamento della frazione non legata è di circa 17 ore, consentendo il raggiungimento di uno stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Negli individui di età avanzata, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l’eliminazione del perindoprilato è ridotta.

Alterazione della funzionalità renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, la dose deve essere adattata in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Dialisi. Il perindoprilato viene eliminato dal circolo ematico mediante dialisi, con un clearance di 70 ml/min.

Cirrosi. Nella cirrosi epatica, la cinetica del perindopril è alterata: il clearance epatico della molecola iniziale è dimezzato, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia. Pertanto, in questa condizione, la dose del medicinale non deve essere modificata (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione»).

Indapamide

Assorbimento. L’indapamide viene rapidamente e quasi completamente liberato e assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima di indapamide nel siero si raggiunge circa 1 ora dopo l’assunzione del medicinale.

Distribuzione. Il legame dell’indapamide con le proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento nel plasma è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione regolare del medicinale non determina accumulo di indapamide.

Il 70% dell’indapamide viene eliminato principalmente attraverso i reni e il 22% viene escreto con le feci sotto forma di metaboliti inattivi.

Gruppi di pazienti particolari. I parametri farmacocinetici del medicinale non cambiano nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Amlodipina

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, in dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l’80%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L’amlodipina viene metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Il 60% della dose assunta viene escreto con le urine, mentre il 10% del farmaco viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento nel plasma è di circa 35-50 ore, consentendo la somministrazione una volta al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile sia nei pazienti anziani che nei più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell’amlodipina, con conseguente aumento dell’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) e del tempo di dimezzamento. Non è necessario modificare il regime posologico nei pazienti anziani, tuttavia l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati clinici sull’uso di amlodipina in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono molto limitati. In pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento del tempo di dimezzamento e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che necessitano di un trattamento con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni

• Emodialisi in corso.
• Insufficienza cardiaca scompensata non trattata.
• Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) (relative al medicinale Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 5 KRKA e Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipina 10 KRKA).
• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro inibitore dell’ACE o a qualsiasi eccipiente.
• Storia di angioedema (edema di Quincke) associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Angioedema ereditario o idiopatico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).
• Encefalopatia epatica.
• Grave compromissione della funzione epatica.
• Ipotensione arteriosa grave.
• Ipotensione arteriosa grave.
• Shock, in particolare shock cardiogeno.
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio grave stenosi aortica).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con terapia a base di sacubitril/valsartan. Il medicinale non deve essere utilizzato entro 36 ore dall’ultima assunzione di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Dati provenienti da studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto mediante l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril può essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia

Nonostante il livello sierico di potassio rimanga generalmente entro limiti normali, alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo] (poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride). L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia e pertanto non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un rigoroso monitoraggio del livello sierico di potassio.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale, malattie cardiovascolari ed esiti letali.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi. L’associazione contemporanea non è raccomandata

Perindopril/indapamide. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e un aumento della sua tossicità con l’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con indapamide e medicinali a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se la terapia combinata è strettamente necessaria, si deve monitorare attentamente la concentrazione sierica di litio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Perindopril.Aliskiren: in tutti i pazienti, compresi quelli con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale, malattie cardiovascolari e mortalità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Secondo dati pubblicati, nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (in particolare insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). L’uso di un doppio blocco (cioè l’associazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Preparati risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere sotto «L’associazione richiede particolare attenzione».

Amlodipina.Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione contemporanea di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna documentata o sospetta.

Pompelmo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della biodisponibilità di amlodipina, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

L’associazione richiede particolare attenzione

Perindopril/indapamide. Baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, adeguare il dosaggio dell’antipertensivo.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), comprese alte dosi di acido acetilsalicilico. Quando gli inibitori dell’ACE sono somministrati contemporaneamente a FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi, è possibile un attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE con FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e un aumento del livello di potassio sierico, specialmente nei pazienti con compromissione renale preesistente. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione. Inoltre, si deve considerare l’opportunità di monitorare la funzione renale all’inizio della terapia concomitante e durante il trattamento successivo.

Perindopril. Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in caso di compromissione renale.

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo diminuisce se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante e si assume sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con dosi basse e aumentate gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente assunto può aver causato carenza di acqua/elettroliti, il suo uso deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE (in tali casi l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve iniziare con una bassa dose di inibitore dell’ACE aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretici, l’assunzione di inibitori dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzione renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici di ansa, comporta un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Indapamide. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere usato con cautela in associazione con medicinali che possono causare torsades de pointes, in particolare:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiaciclazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mezilastina, moxifloxacina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina).

Si deve evitare la riduzione del potassio sierico, correggerlo se necessario e monitorare l’intervallo QT.

Amfotericina B endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (sistemici), tetracosactide, lassativi (stimolanti della peristalsi) aumentano il rischio di riduzione del potassio sierico (effetto additivo). È necessario monitorare il livello di potassio sierico e correggerlo se necessario, specialmente in caso di assunzione con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi cardiaci. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e magnesio plasmatici, il controllo dell’ECG e, se necessario, la correzione del trattamento.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amlodipina. L’associazione con induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo il trattamento concomitante, specialmente con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 di intensità forte o moderata (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un significativo aumento della concentrazione di amlodipina con conseguente rischio di ipotensione arteriosa. Tali effetti possono essere più marcati negli anziani. In tali casi può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

È aumentato il rischio di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio.

Associazioni da considerare

Perindopril/indapamide/amlodipina.Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici potenziano l’effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

L’uso di altri farmaci antipertensivi può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide. Riduzione dell’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrica e salina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril. Antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può potenziare l’ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Diuretici (tiazidici e di ansa): un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all’inizio del trattamento con perindopril.

Simpatomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Raramente, con l’associazione di inibitori dell’ACE, in particolare perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurotioglucosio), sono state riportate reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide. Metformina può causare acidosi lattica a causa del possibile sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’assunzione di diuretici, specialmente di ansa. La metformina non deve essere prescritta se il livello di creatinina plasmatica supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione legata all’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima della somministrazione di questi ultimi, è necessario ristabilire l’equilibrio idrico.

Sali di calcio: esiste un rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: esiste un rischio di aumento della creatinina senza effetto sul livello circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit idrosalino.

Amlodipina: studi clinici hanno dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus: esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l’associazione di amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus con l’associazione di amlodipina, si deve monitorare il suo livello plasmatico e, se necessario, adeguarne la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori della mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina: studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina sono stati condotti solo in pazienti post-trapianto renale, nei quali si è osservato un aumento della fluttuazione della concentrazione minima di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti post-trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurne la dose.

L’assunzione di amlodipina alla dose di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Nei pazienti in trattamento con amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le caratteristiche d'uso descritte di seguito per i singoli principi attivi del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina.

Litio

L’uso concomitante di litio e della combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (in particolare insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l’uso concomitante di due inibitori del RAAS è considerato assolutamente necessario, esso può avvenire solo sotto stretta supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L’uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in combinazione di questi fattori, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire al medico qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Iperensione renovascolare

In pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’uso di diuretici aumenta questo rischio. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema

Durante l’uso di inibitori dell’ACE, in particolare perindopril, sono stati riportati casi rari di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Questo fenomeno può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi è necessario interrompere immediatamente il perindopril e istituire un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l’edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, ma la somministrazione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, creando rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessaria una terapia urgente. Questa può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell’ACE causano angioedema più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema, anche se non correlato all’uso di inibitori dell’ACE, hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. In questi pazienti si è manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del viso e il livello di C1-esterasi era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante la terapia di desensibilizzazione con agenti contenenti veleno di insetti (api, vespe). Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela in pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante la terapia immunologica con agenti contenenti tossine di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell’ACE che di terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’uso degli inibitori dell’ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso in poliacrilato (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrana dialitica o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con altoaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il RAAS. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell’ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con sicurezza dimostrata durante la gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale alternativo autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Encefalopatia epatica

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidomimetici, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma. In tale caso, l’uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti in trattamento con diuretici tiazidici e tiazidomimetici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, le aree esposte devono essere protette dal sole o da fonti di luce ultravioletta artificiale.

Funzionalità renale

Il medicinale è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

La terapia con il medicinale contenente la combinazione perindopril/indapamide alle dosi di 10 mg/2,5 mg (cioè perindopril/indapamide/amlodipina 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg) è controindicata in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale i test di laboratorio mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno solo dei suoi componenti.

In tali pazienti è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di potassio e creatinina: a 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione della funzionalità renale, in particolare stenosi dell’arteria renale.

Questa combinazione non deve essere utilizzata in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

Il rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit idrico ed elettrolitico, ecc.) è associato a una marcata stimolazione del RAAS. Questo fenomeno si è verificato prevalentemente con l’uso di perindopril in pazienti con marcato deficit idrico ed elettrolitico (in particolare con dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici), con pressione arteriosa inizialmente bassa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o in pazienti con cirrosi epatica associata a edema e ascite. L’inibizione di questo sistema con un inibitore dell’ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicativo di insufficienza renale funzionale. A volte questo stato può avere un esordio acuto e molto raramente può manifestarsi in qualsiasi fase del trattamento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente. In pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, un marcato abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidomimetici mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione della funzionalità renale o quando questa è lieve (livello di creatinina circa inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina plasmatica deve corrispondere all’età, al peso corporeo e al sesso.

L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, è possibile un aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative in pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un’insufficienza renale già esistente.

L’amlodipina può essere utilizzata nei pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale.

*Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina in pazienti con disfunzione renale. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, il dosaggio della combinazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina deve corrispondere alle dosi individuali dei singoli componenti.

Ipotensione, deficit idrico ed elettrolitico

Esiste un rischio di rapido abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (in particolare in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit idrico ed elettrolitico, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea concomitanti. In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel siero.

In caso di ipotensione marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.

L’ipotensione transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento con il medicinale. Dopo il ripristino del volume ematico circolante (VEC) e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose più bassa o con uno dei componenti del medicinale.

Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, quindi è molto importante effettuare un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia in combinazione con ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione arteriosa ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l’intensità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio

Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipina non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, in particolare in pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo combinato con un diuretico, è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio nel plasma.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, in particolare perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo]), e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può anche portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE devono usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina e devono essere sottoposti a monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l’uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra menzionate è considerato opportuno, deve essere effettuato con cautela, con controlli frequenti del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio e l’ipokaliemia sono il principale rischio nell’uso di diuretici tiazidici e tiazidomimetici. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente associati a grave ipokaliemia. È necessario prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in pazienti con alto rischio (pazienti anziani e pazienti malnutriti, indipendentemente dal numero di farmaci assunti, pazienti con cirrosi epatica associata a edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e pazienti con insufficienza cardiaca). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono anche a un gruppo a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di gravi aritmie, in particolare tachicardia ventricolare parossistica torsades de pointes, che può essere fatale. In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. Il primo dosaggio di questo parametro deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento. In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la sua correzione. L’ipokaliemia, rilevata in concomitanza con bassa concentrazione di magnesio nel siero, può essere resistente al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di magnesio

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli simili, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio

I diuretici tiazidici e tiazidomimetici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del livello di calcio nel plasma. Aumenti significativi del calcio possono essere dovuti a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto fino a un’indagine della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Iperensione renovascolare

Il metodo principale di trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile, gli inibitori dell’ACE possono essere utili.

Se perindopril/indapamide/amlodipina viene prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale diagnosticata o sospetta, la terapia deve essere iniziata in ambiente ospedaliero con dosi basse, monitorando la funzionalità renale e il livello di potassio. In alcuni pazienti si è verificato lo sviluppo di insufficienza renale funzionale, reversibile dopo l’interruzione del trattamento.

Tosse

È stata riportata tosse secca in seguito al trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare l’etiologia iatrogena della tosse. Se si ritiene ancora indicato il trattamento con inibitori dell’ACE, si può considerare la prosecuzione della terapia.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere somministrato con particolare cautela a pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di amlodipina in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Insufficienza cardiaca / insufficienza cardiaca grave

L’amlodipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale NYHA), l’incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipina è stata più alta rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, in particolare l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari e di esito fatale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con β-bloccanti per pazienti con ipertensione arteriosa e angina non deve essere interrotto: l’inibitore dell’ACE viene aggiunto al β-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

È necessario somministrare con cautela gli inibitori dell’ACE a pazienti con ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza all’aumento spontaneo del livello di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE.

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali

Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici bassi di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico / anestesia

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione durante l’anestesia, specialmente con l’uso di anestetici che abbassano la pressione arteriosa. Pertanto, si raccomanda di interrompere, se possibile, l’uso di inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione come il perindopril almeno un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Compromissione della funzionalità epatica

Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Se un paziente sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere l’uso dell’inibitore dell’ACE e effettuare un’adeguata valutazione medica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungamento del tempo di emieliminazione dell’amlodipina e un valore AUC più elevato; non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all’inizio della terapia e durante l’aumento del dosaggio. Ai pazienti con compromissione epatica grave potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale del dosaggio e un monitoraggio attento.

Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina in pazienti con disfunzione epatica. Considerati gli effetti noti dei singoli componenti di questa combinazione, il medicinale è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico

In pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Pazienti anziani

Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit idrico o elettrolitico, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario

I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che provoca effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma angolare acuto. I sintomi includono un esordio acuto di riduzione dell’acutezza visiva o dolore oculare, che si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma angolare acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma angolare acuto possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi

Gli sportivi devono essere informati che questo medicinale contiene un principio attivo che può dare risultati positivi nei test antidoping.

Livello di sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno con l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza sono insufficienti, quindi non si può escludere un lieve aumento del rischio. Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se durante il trattamento con un inibitore dell’ACE viene confermata una gravidanza, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell’ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, al neonato si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Indapamide. I dati sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). Con l’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza, è probabile una riduzione del volume ematico circolante e del flusso ematico materno-placentare, che può causare ischemia fetoplacentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, raramente nei neonati sono state osservate ipoglicemia e trombocitopenia. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Amlodipina. La sicurezza dell’uso di amlodipina in donne in gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Periodo di allattamento

Il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento.

Perindopril. L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, in caso di allattamento al seno di un neonato o di un neonato prematuro, si deve prescrivere un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato durante l’allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidomimetici, il cui uso è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipina. L’amlodipina penetra nel latte materno. La frazione della dose assunta dalla madre ricevuta dal lattante è stata stimata con un intervallo interquartile del 3–7% con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui lattanti è sconosciuto.

Fertilità

Perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Amlodipina. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo del farmaco sulla fertilità dei maschi.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altre macchine automatizzate.

I principi attivi perindopril e indapamide non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altre macchine. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate all’abbassamento della pressione arteriosa.

L’amlodipina può avere un lieve o moderato impatto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altre macchine. È possibile un deterioramento della reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente. Di conseguenza, può peggiorare la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altre macchine automatizzate. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione

Somministrare per via orale.

Assumere 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L’uso della combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose della combinazione fissa può essere modificata oppure può essere raccomandata una titolazione individuale delle singole componenti.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il medicinale è controindicato. La somministrazione di perindopril/indapamide/amlodipina alle dosi di 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Si raccomanda di iniziare il trattamento con dosaggi appropriati dei singoli componenti.

Il monitoraggio medico abituale deve includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

L’associazione di perindopril con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR [filtrazione glomerulare] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»)

Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il medicinale deve essere somministrato con cautela a causa della mancanza di raccomandazioni relative alla dose di amlodipina.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali»)

Si deve considerare che l’eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedi sezione «Farmacocinetica»). La somministrazione del medicinale ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Bambini. Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini; pertanto non deve essere somministrato a questa fascia di età.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di perindopril/indapamide/amlodipina nell’uomo.

Perindopril/indapamide

Sintomi. La reazione più comune in caso di sovradosaggio della combinazione perindopril/indapamide è l’ipotensione arteriosa, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli sierici di sodio e potassio).

Trattamento. Le misure di primo soccorso prevedono l’eliminazione più rapida possibile del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo. Successivamente, deve essere corretto l’equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero fino al ripristino dei parametri normali.

In caso di ipotensione marcata, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Se necessario, deve essere somministrata una soluzione isotonica di cloruro di sodio per via endovenosa oppure deve essere utilizzato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedi sottosezione «Farmacocinetica»).

Amlodipina

I dati riguardanti il sovradosaggio volontario di amlodipina nell’uomo sono limitati.

Sintomi. In base ai dati disponibili, si può supporre che l’assunzione di dosi molto elevate determini una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e prolungata, con esito in shock e decesso.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con ritardo (24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (in particolare il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento. L’ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipina richiede un’assistenza cardiovascolare attiva, compresa la sorveglianza frequente della funzione cardiaca e respiratoria, la posizione orizzontale del paziente con sollevamento degli arti inferiori e il monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non vi sono controindicazioni. L’infusione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l’assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall’ingestione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l’amlodipina presenta un elevato legame proteico, l’emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati separatamente sono: ipokaliemia, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, disturbi della vista, diplopia, acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione arteriosa (e sintomi ad essa correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo di defecazione), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema alle caviglie, astenia, gonfiore e affaticamento.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicinale che possono manifestarsi durante il trattamento sono classificati per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Apparato	Reazioni avverse	Frequenza
		Perindopril	Indapamide	Amlodipina
Infezioni e infestazioni	Rinite	Raro	-	Non comune
Sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	Sconosciuta1	-	-
	Agranulocitosi2	Raro	Raro	-
	Anemia aplastica	-	Raro	-
	Pancitopenia	Raro	-
	Leucopenia2	Raro	Raro	Raro
	Neutropenia2	Raro	-	-
	Anemia emolitica	Raro	Raro	-
	Trombocitopenia2	Raro	Raro	Raro
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	-	Non comune	Raro
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Poco comune	-	-
Metabolismo e nutrizione	Ipopglicemia3	Non comune1	-	-
	Iperkaliemia, reversibile dopo interruzione del trattamento2	Non comune1	-	-
	Iponatriemia2	Non comune1	Non comune	-
	Iperglicemia	-	-	Raro
	Ipercalcemia	-	Raro	-
	Ipokaliemia2	-	Comune	-
	Ipochloriemia	-	Poco comune	-
	Ipomagnesiemia	-	Poco comune	-
Psichiatrici	Insonnia	-	-	Non comune
	Disturbi dell'umore	Non comune	-	Non comune
	Depressione	Non comune	-	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune	-	-
	Confusione mentale	Raro	-	Poco comune
Sistema nervoso	Vertigini	Comune	-	Comune
	Cefalea	Comune	Poco comune	Comune
	Pararestesia	Comune	Poco comune	Non comune
	Sonnolenza	Non comune1	-	Comune
	Ipestesia	-	-	Non comune
	Alterazione del gusto	Comune	-	Non comune
	Tremore	-	-	Non comune
	Sincope	Non comune1	Sconosciuto	Non comune
	Ipotensione	-	-	Raro
	Neuropatia periferica	-	-	Raro
	Disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale)	-	-	Sconosciuto
	Ictus, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2	Raro	-	-
	Insorgenza di encefalopatia epatica su base di neuropatia periferica indotta da insufficienza epatica4	-	Sconosciuto	-
Organi della vista	Peggioramento della vista	Comune	Sconosciuto	Comune
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso	-	Sconosciuto	-
	Effusione coroideale	-	Sconosciuto	-
	Diplopia	-	-	Comune
	Miopia2	-	Sconosciuto	-
	Visuale offuscata	-	Sconosciuto	-
Orecchio e labirinto	Acufene	Comune	-	Non comune
	Vertigine	Comune	Poco comune	-
Cardiaco	Palpitazioni	Non comune1	-	Comune
	Tachicardia	Non comune1	-	-
	Angina2	Raro	-	-
	Aritmia (in particolare bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	Raro	Raro	Non comune
	Infarto miocardico, possibilmente dopo ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2	Raro	-	Raro
	Tachicardia ventricolare torsade de pointes (potenzialmente letale)3	-	Sconosciuto	-
Vascolare	Ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione)2	Comune	Raro
	Vasculite	Non comune1	-	Raro
	Flush	Poco comune	-	Comune
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuto	-	Raro
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse2	Comune	-	Non comune
	Dispnea	Comune	-	Comune
	Broncospasmo	Non comune	-	-
	Pneumonia eosinofila	Raro	-	-
Apparato digerente	Dolore addominale	Comune	-	Comune
	Stipsi	Comune	Poco comune	Comune
	Diarrhea	Comune	-	Comune
	Dispepsia	Comune	-	Comune
	Nausea	Comune	Poco comune	Comune
	Vomito	Comune	Non comune	Non comune
	Secchezza orale	Non comune	Poco comune	Non comune
	Alterazione del ritmo della defecazione	-	-	Comune
	Iperplasia gengivale	-	-	Raro
	Pancreatite	Raro	Raro	Raro
	Gastrite			Raro
Sistema epatobiliare	Epatite2	Raro	Sconosciuto	Raro
	Ictericia	-	-	Raro
	Alterazione della funzionalità epatica	-	Raro	-
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune	-	Non comune
	Eruzione cutanea	Comune	-	Non comune
	Eruzione maculopapulare	-	Comune	-
	Orticaria2	Non comune	Raro	Non comune
	Edema angioneurotico2	Non comune	Raro	Raro
	Alopecia	-	-	Non comune
	Porpora	-	Non comune	Non comune
	Alterazione del colore della pelle	-	-	Non comune
	Iperidrosi	Non comune	-	Non comune
	Esantema	-	-	Non comune
	Reazione di fotosensibilità	Non comune1	Sconosciuto2	Raro
	Pemfigoide	Non comune1	-	-
	Peggioramento dei sintomi del psoriasi	Poco comune1	-	-
	Eritema multiforme	Raro	-	Raro
	Necrolisi epidermica tossica	-	Raro	Sconosciuto
	Edema di Quincke	-	-	Raro
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune	Sconosciuto	Comune
	Edema alla caviglia	-	-	Comune
	Artralgia	Non comune1	-	Non comune
	Debolezza muscolare	-	Sconosciuto	-
	Mialgia	Non comune1	-	Non comune
	Rabdomiolisi	-	Sconosciuto	-
	Dolore alla schiena	-	-	Non comune
	Complicazioni in un lupus eritematoso sistemico già esistente	-	Sconosciuto	-
Apparato urinario	Disturbi della minzione	-	-	Non comune
	Nicturia	-	-	Non comune
	Polakiuria	-	-	Non comune
	Insufficienza renale acuta	Poco comune	Raro	-
	Insufficienza renale	Non comune	-	-
	Anuria/oliguria	Poco comune	-	-
Sistema riproduttivo e mammelle	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune	Non comune
	Ginecomastia	-	-	Non comune
Patologie generali	Astenia	Comune	-	Comune
	Stanchezza	-	Poco comune	Comune
	Edema	-	-	Molto comune
	Dolore al petto	Non comune1	-	Non comune
	Dolore	-	-	Non comune
	Malessere	Non comune1	-	Non comune
	Edemi periferici	Non comune1	-	-
	Pirosi	Non comune1	-	-
Indagini	Aumento del peso corporeo	-	-	Non comune
	Perdita di peso	-	-	Non comune
	Aumento dei livelli di urea nel plasma	Non comune1	-	-
	Aumento dei livelli di creatinina nel plasma	Non comune1	-	-
	Aumento dei livelli di bilirubina nel plasma	Poco comune	-	-
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici	Poco comune	Sconosciuto	Raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e numero di eritrociti2	Raro	-	-
	Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG3	-	Sconosciuto	-
	Aumento dei livelli di glucosio nel plasma	-	Sconosciuto	-
	Aumento dei livelli di acido urico nel plasma	-	Sconosciuto	-
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione	Caduta	Non comune1	-	-

1 Frequenza delle reazioni avverse identificate sulla base di segnalazioni spontanee, calcolata in base ai dati degli studi clinici.

2 Si veda il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

3 Si vedano i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

4 Si vedano i paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con umidità e luce.

Il medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.