Периндоприл® а: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС® А (PERINDOPRES A)

Состав:

действующие вещества: периндоприл/амлодипин

ПЕРИНДОПРЕС® А 4 мг/5 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 4 мг (что соответствует 3,338 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат.

ПЕРИНДОПРЕС® А 8 мг/10 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что соответствует 6,676 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

ПЕРИНДОПРЕС® А 4 мг/5 мг: таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской.

ПЕРИНДОПРЕС**®** А 8 мг/10 мг: таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин. Код АТХ C09B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Превращающий фермент или киназа — это экзопептидаза, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (вследствие подавления отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия обусловливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашель).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии — лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. В результате этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений. Обычно увеличивается и почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации не изменяется. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приёма и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т/Р (максимальная эффективность/минимальная эффективность в течение суток) периндоприла составляет 87–100 %. Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. При прекращении применения периндоприла эффекта отмены не возникает. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда в мелких артериях.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с подтверждённой стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС)

Исследование EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы на группы: 6110 пациентов принимали 8 мг периндоприла тербутамина (эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) и 6108 пациентов принимали плацебо. В исследовании участвовали пациенты с подтверждённой ИБС и без клинически подтверждённой сердечной недостаточности. В целом 90 % пациентов в анамнезе перенесли инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл дополнительно к стандартной терапии: антиагрегантам, гиполипидемическим лекарственным средствам и β-блокаторам. Основными критериями оценки эффективности была комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным восстановлением. Результатом терапии периндоприлом тербутамином в дозе 8 мг (эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) 1 раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение значения первичной конечной точки исследования на 1,9 % (снижение относительного риска на 20 %, 95 % ДИ [9,4; 28,6] – p<0,001).

Амлодипин

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относящимся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку за счёт следующих действий:

амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (посленагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
амлодипин также частично способствует расширению основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Указанная дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина. При приёме амлодипина не отмечается никаких негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с ИБС

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ИБС была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов (сравнение амлодипина с эналаприлом по предотвращению случаев тромбоза (исследование CAMELOT)). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо дополнительно к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой. Основные результаты по эффективности приведены в Таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1.

Количество случаев значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%)				Амлодипин против плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95 % ДИ)	р значение
Первичная конечная точка Неблагоприятные сердечно-сосудистые события	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты Коронарная реваскуляризация. Госпитализация по поводу стенокардии. Нелетальный инфаркт миокарда. Инсульт или транзиторная ишемическая атака. Сердечно-сосудистая смертность. Госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности. Остановка сердца с последующей реанимацией. Впервые выявленные заболевания периферических сосудов.	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки у пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по NYHA) показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по таким показателям, как переносимость физической нагрузки, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на состояние пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по NYHA), принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не приводило к повышению риска смертности или риска заболеваемости/смертности, связанных с сердечной недостаточностью. PRAISE-2 — длительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по NYHA), без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую смертность. В ходе исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о легочном отеке.

ALLHAT — исследование различных типов лечения для профилактики сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/смертности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией с целью сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут.

В исследовании приняли участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. У пациентов имелся как минимум один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: перенесенный инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемия ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, выявленная на электрокардиограмме или при эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) или нефатальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. По вторичным конечным точкам частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], р < 0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы по смертности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина

Исследование ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов — антигипертензивная ветвь) по изучению заболеваемости и смертности было проведено с участием 19 257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с артериальной гипертензией и наличием как минимум 3 из следующих сердечно-сосудистых факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на ЭКГ, сахарный диабет II типа, заболевание периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы к холестерину липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6 и более, семейный анамнез раннего развития ИБС. Основной целью исследования было оценить и сравнить долгосрочные эффекты двух режимов продолжительной антигипертензивной терапии по комбинированной конечной точке — нефатальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ИБС, а именно — амлодипина в комбинации с периндоприлом, который добавлялся при необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавлялся при необходимости снижения давления. В конце исследования большинство пациентов (78 %, 14 974 из 19 242) получали как минимум два антигипертензивных средства, и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно. Исследование было досрочно остановлено в среднем через 5,5 года наблюдения по решению Комитета по мониторингу данных безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку наблюдалась значительно более высокая смертность в группе, где применялась терапия на основе атенолола, по сравнению с группой с применением амлодипина.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоявшей из нефатального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ИБС на 10 % в группе пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нефатальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки:

Таблица 2.

Вторичные конечные точки	Снижение относительного риска	95 % ДИ	p
Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС.	13 %	0,76‑1,00	0,0458
Общая коронарная конечная точка.	13 %	0,79‑0,96	0,007
Коронарные события и вмешательства.	16 %	0,78‑0,90	<0,0001
Смертность от всех причин.	11 %	0,81‑0,99	0,0247
Сердечно-сосудистая смертность.	24 %	0,65‑0,90	0,0010
Летальный и нелетальный инсульт.	23 %	0,66‑0,89	0,0003
Летальная и нелетальная сердечная недостаточность.	16 %	0,66‑1,05	0,1257

Фармакокинетика.

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как в виде монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации ПЕРИНДОПРЕС**®** А достоверно не отличаются.

Периндоприл

После перорального приёма периндоприл быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период превращения периндоприла в плазме крови составляет 1 час. Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей дозы принятого периндоприла достигает системного кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, лекарственное средство образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приёма.

Приём пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой. Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, однако этот показатель зависит от дозы. Периндоприлат выводится с мочой. Период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Равновесная концентрация в плазме крови устанавливается через 4 дня от начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать частый мониторинг уровня креатинина и калия. Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин. Кинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, этим больным коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин

После перорального приёма терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать лекарственное средство 1 раз в сутки. Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой и 10 % — в неизменённом виде.

Применение у пациентов пожилого возраста: время достижения максимальной концентрации амлодипина у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и периода полувыведения. Повышение AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: имеется очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом:

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим ингибиторам АПФ;
ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
врождённый или идиопатический ангионевротический отек;
беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»);
одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. ПЕРИНДОПРЕС**®** А не следует применять ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с амлодипином:

тяжёлая артериальная гипотензия;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к производным дигидропиридина;
шок, включая кардиогенный шок;
обструкция выхода из левого желудочка (например, стеноз аорты тяжёлой степени);
сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Связанные с препаратом ПЕРИНДОПРЕС*®** А:*

Все вышеуказанные противопоказания, связанные с каждым из компонентов препарата, относятся к фиксированной комбинации ПЕРИНДОПРЕС**®** А.

Повышенная чувствительность к любой вспомогательной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём одновременного приёма ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих препарат ПЕРИНДОПРЕС® А, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и фиксированная комбинация с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол). Одновременный приём указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение препарата ПЕРИНДОПРЕС® А с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярных заболеваний и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушениями функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярных заболеваний и летальности повышается.

Согласно опубликованным данным, у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).

Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отёк (ангиоотёк).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и другие), соли калия.

Развитие гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендуются для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. раздел «Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания».

Литий. Одновременный приём лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможного обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжёлой нейротоксичности). Однако, если необходимость такой комбинации обоснована, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушён водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, увеличении объёма циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика приём ингибиторов АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. При несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса <40 %, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту (≥3 г в сутки). Возможное ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторами ЦОГ-2, неселективными НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая вероятность развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в течение лечения.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая возможность развития гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается наличие злокачественной гипертермии.

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, особенно с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к повышению концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсического действия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать его дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 до 40 %. Пациентам после трансплантации почки, которые принимают амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к увеличению на 77 % концентрации симвастатина по сравнению с его приёмом как монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Другие комбинации

В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией ПЕРИНДОПРЕС® А

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и функцию почек, при необходимости проводить коррекцию дозы.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

Антигипертензивные средства (такие как ß-блокаторы) и вазодилататоры:

одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина.

Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может привести к дальнейшему снижению артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.

Кортикостероиды, тетракозактид: ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).
Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.
Амифостин: может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.
Трициклические антидепрессанты/антиспсихотропные средства/анестетики: усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Все предостережения, связанные с каждым из компонентов лекарственного средства, относятся к фиксированной комбинации ПЕРИНДОПРЕС**®** А.

Особые предостережения, связанные с периндоприлом

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС**®** А и обеспечить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек распространяется только в области лица и губ, состояние пациента обычно улучшается без лечения, назначение антигистаминных лекарственных средств может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с возможным возникновением обструкции дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека кишечника. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника устанавливался при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании, или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Сообщалось о редких случаях возникновения угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛПНП с применением декстрасульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если временно прекратить лечение ингибиторами АПФ перед каждым плазмаферезом.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения лекарственными средствами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть снова при неосторожном возобновлении лечения.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл необходимо назначать таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада РААС. Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать внезапное снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например при терапии диуретиками, во время бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии, а также у пациентов с ИБС или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, при применении лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС**®** А следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови.

При возникновении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства, которое обычно можно продолжать после восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз каждого из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рутинный мониторинг уровня калия и креатинина в крови является частью обычной медицинской практики для пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки может наблюдаться обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель непродуктивный, длительный и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика, который приводит к снижению артериального давления, ПЕРИНДОПРЕС**®** А может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лекарственное средство следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови, ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (свыше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием; или прием других лекарственных средств, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности, связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Сердечная недостаточность. Таким пациентам назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональных классов по NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития ангионевротического отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летальности в будущем.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлинен и значения AUC высокие; рекомендации по дозировке не определены. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз и с осторожностью как при инициации лечения, так и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста. Повышение доз у пациентов пожилого возраста должно происходить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Таким пациентам амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время диализа.

Меры предосторожности, связанные с лекарственным средством ПЕРИНДОПРЕС® А

Важная информация о вспомогательных веществах. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому если у пациента установлено непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Взаимодействия. Одновременное применение лития, калийсберегающих лекарственных средств, пищевых добавок, содержащих калий, или дантролена с ПЕРИНДОПРЕС**®** А не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС**®** А противопоказано в период беременности.

Применение лекарственного средства не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения лекарственного средства кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако нельзя исключить небольшое повышение этого риска. В тех случаях, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациентки, которые планируют беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные средства, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и к неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если прием ингибиторов АПФ имел место со II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Амлодипин. Данных о безопасности применения амлодипина у беременных женщин до сих пор недостаточно.

В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивную функцию наблюдалось при введении высоких доз. Применение лекарственного средства в период беременности рекомендовано только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда заболевание представляет больший риск для матери и плода.

Период кормления грудью

Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более изученным профилем безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного младенца.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доза, полученная младенцем, оценивалась на межквартильной основе и находится в диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 % от принятой матерью дозы. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, принимая во внимание пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.

Об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида сообщали у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС**®** А на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможное нарушение реакции водителя в случае возникновения головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендовано быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Взрослым следует назначать по 1 таблетке в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку не следует делить.

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка ПЕРИНДОПРЕС**®** А 8 мг/10 мг в сутки.

Пациенты из групп риска — см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.

ПЕРИНДОПРЕС**®** А можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин и не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов лекарственного средства по отдельности.

При хорошей переносимости дозировка амлодипина одинакова для пациентов молодого и пожилого возраста. Пожилым пациентам рекомендуется обычный режим дозирования, однако повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.

Амлодипин не выводится во время диализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени, поэтому подбор дозы должен быть осторожным, начинать следует с минимальных доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы препарата пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени приём амлодипина следует начинать с минимальных доз и постепенно повышать.

Дети.

ПЕРИНДОПРЕС**®** А не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием данной группы пациентов.

Передозировка.

Случаи передозировки препарата ПЕРИНДОПРЕС**®** А не сообщались. Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы. Имеющиеся данные позволяют предположить, что приём очень больших доз может привести к избыточной периферической вазодилатации и возможному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после применения) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной поддержки, включая постоянный мониторинг функции сердца и дыхания, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, а также тщательный контроль за объёмом циркулирующей крови и диурезом.

Назначение вазоконстрикторов может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования на здоровых добровольцах показали, что приём активированного угля через 2 часа после приёма 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Амлодипин в системном кровообращении имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 0,9 %. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии может быть рекомендовано применение искусственного водителя ритма. Необходимо обеспечить постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), нарушение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушение зрения (включая двоение в глазах), шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, высыпания, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), мышечные спазмы, повышенная утомляемость, астения.

При применении периндоприла или амлодипина наблюдались побочные реакции, перечисленные отдельно и классифицированные в соответствии со словарем стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов и с такими частотами возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Таблица 3.

Системы органов по классификации MedDRA	Побочные реакции	Частота
Системы органов по классификации MedDRA	Побочные реакции	Амлодипин	Периндоприл
Инфекции и инвазии	Ринит	нечасто	очень редко
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Эозинофилия		нечасто*
	Лейкопения/нейтропения (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	очень редко
	Агранулоцитоз или панцитопения (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
	Тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	очень редко
	Фермент-специфическая гемолитическая анемия у пациентов с врождённым дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	очень редко	нечасто
Со стороны обмена веществ и метаболизма	Гипогликемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)		нечасто*
	Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»)		нечасто*
	Гипонатриемия		нечасто*
	Гипергликемия	очень редко
Психические расстройства	Бессонница	нечасто
	Нарушения настроения (включая тревожность)	нечасто	нечасто
	Депрессия	нечасто	нечасто
	Нарушения сна		нечасто
Со стороны нервной системы	Сонливость (особенно в начале лечения)	часто	нечасто*
	Головокружение (особенно в начале лечения)	часто	часто
	Головная боль (особенно в начале лечения)	часто	часто
	Тремор	нечасто
	Нарушение вкуса (дисгевзия)	нечасто	часто
	Гипоестезия	нечасто
	Парестезия	нечасто	часто
	Обморок	нечасто	нечасто*
	Спутанность сознания	редко	очень редко
	Гипертонус	очень редко
	Периферическая нейропатия	очень редко
	Цереброваскулярные события могут возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
	Экstrapирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром)	частота неизвестна
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	часто	часто
Со стороны органов зрения	Двоение в глазах	часто
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	нечасто	часто
Со стороны органов слуха и лабиринта	Вертиго		часто
Со стороны сердца	Пальпитация	часто	нечасто*
	Тахикардия		нечасто*
	Стенокардия (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
	Инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	очень редко
	Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)	нечасто	очень редко
Со стороны сосудистой системы	Приливы	часто
	Гипотензия (и связанные с ней симптомы)	нечасто	часто
	Феномен Рейно	-	частота неизвестна
	Васкулит	очень редко	нечасто*
	Прилив жара	-	редко*
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка	часто	часто
	Кашель	нечасто	часто
	Бронхоспазм		нечасто
	Эозинофильная пневмония		очень редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Гепатит, желтуха	очень редко
	Цитолитический или холестатический гепатит (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
	Повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно обусловленное холестазом)	очень редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Гиперплазия десен	очень редко
	Боль в животе	часто	часто
	Тошнота	часто	часто
	Рвота	нечасто	часто
	Диспепсия	часто	часто
	Изменение ритма дефекации	часто
	Сухость во рту	нечасто	нечасто
	Диарея	часто	часто
	Запор	часто	часто
	Панкреатит	очень редко	очень редко
	Гастрит	очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей	Ангионевротический отёк Квинке	очень редко
	Ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	нечасто
	Многоформная эритема	очень редко	очень редко
	Алопеция	нечасто
	Пурпура	нечасто
	Обесцвечивание кожи	нечасто
	Гипергидроз	нечасто	нечасто
	Зуд	нечасто	часто
	Высыпания, экзантема	нечасто	часто
	Крапивница (см. раздел «Особенности применения»)	нечасто	нечасто
	Реакции фоточувствительности	очень редко	нечасто*
	Буллёзные высыпания		нечасто*
	Усиление симптомов псориаза		редко
	Синдром Стивенса-Джонсона	очень редко
	Эксфолиативный дерматит	очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	частота неизвестна
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Отёк суставов (отёк лодыжек)	часто
	Артралгия	нечасто	нечасто*
	Миалгия	нечасто	нечасто*
	Спазмы мышц	часто	часто
	Боль в спине	нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нарушение мочеиспускания, никтурия, полиурия (частое мочеиспускание)	нечасто
	Почечная недостаточность		нечасто
	Острая почечная недостаточность		редко
	Анурия/олигурия		редко
Со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)		редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	нечасто	нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Гинекомастия	нечасто
Общие расстройства	Отёки	очень редко
	Периферические отёки		нечасто*
	Повышенная утомляемость	часто
	Боль в грудной клетке	нечасто	нечасто
	Астения	часто	часто
	Боль	нечасто
	Недомогание	нечасто
	Гипертермия		нечасто*
Результаты лабораторных исследований	Увеличение массы тела, уменьшение массы тела	нечасто
	Повышение уровня мочевины в крови		нечасто*
	Повышение уровня креатинина в крови		нечасто*
	Повышение уровня билирубина в крови		редко
	Повышение уровня печеночных ферментов		редко
	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита		очень редко
Повреждения, отравления и осложнения приёма	Падение		нечасто*

*Частота была рассчитана по данным спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.