Perindopres® A

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA LEKU Perindopres® A

Skład:

Substancje czynne: perindopryl/ amlodypina

Perindopres® A 4 mg/5 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazylochu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, ditlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, stearynian magnezu.

Perindopres® A 8 mg/10 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazylochu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, ditlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

Perindopres® A 4 mg/5 mg: tabletki białe lub prawie białe, kształtu płasko-cylindrycznego, z podziałką.

Perindopres**®** A 8 mg/10 mg: tabletki białe lub prawie białe, kształtu płasko-cylindrycznego, z podziałką.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopryl i amlodypina. Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Perindopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II – enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym konwertujący lub kinaza to eksopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w zwężającą naczynia angiotensynę II, a także rozpad działającego rozkurczowo na naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (na skutek hamowania negatywnej sprzężenia zwrotnego na wydzielanie reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, hamowanie ACE prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i lokalnego układu kallikreiny-kininy (a tym samym również aktywuje układ prostaglandynowy). Mechanizm działania odpowiada za obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo wyjaśnia występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ACE w warunkach doświadczalnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Choroba nadciśnieniowa

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego – łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej pozostaje niezmieniona. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po pojedynczej dawce i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (maksymalna skuteczność/minimalna skuteczność w ciągu doby) perindoprylu wynosi 87–100%. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Po odstawieniu perindoprylu nie występuje efekt odstawienia. Perindopryl zmniejsza przerost lewej komory. Badania kliniczne wykazały, że perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w małych tętniach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową (CHD)

Badanie EUROPA to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tert-butylaminy (równoważnik perindoprylu argininianu 10 mg) oraz 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu wzięli udział pacjenci z potwierdzoną CHD i bez klinicznie potwierdzonej niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia serca i/lub zabieg rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl dodatkowo do standardowej terapii: leków przeciwpłytkowych, leków obniżających stężenie lipidów oraz β-blokatorów. Głównym kryterium oceny skuteczności była punkt końcowy złożony: śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia serca i/lub zatrzymanie krążenia z udaną reanimacją. Wynikiem terapii perindoprylem tert-butylaminą w dawce 8 mg (równoważnik perindoprylu argininianu 10 mg) raz dziennie było istotne, bezwzględne zmniejszenie wartości punktu końcowego pierwotnego o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych typu „wolne” lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni ustalony, ale amlodypina zmniejsza całkowitą ischemię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe skurczowe). Ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen;
• amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach z ischemią mięśnia sercowego. Opisane rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą naczyniową (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas obciążenia fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny. Amlodypina nie wiąże się z żadnymi negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i duchem.

Pacjenci z CHD

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z CHD została oceniona w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 1997 pacjentów (porównanie amlodypiny z enalaprylem w zakresie ograniczenia przypadków zakrzepicy – badanie CAMELOT). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg oraz 655 pacjentów przyjmowało placebo dodatkowo do standardowej terapii statynami, β-blokatorami, diuretykami i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CHD.

Tabela 1.

Liczba przypadków znaczących wyników klinicznych w badaniu CAMELOT

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca (klasa czynnościowa II–IV według NYHA) wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia tolerancji obciążenia fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory ani nasilenia objawów klinicznych.

Celem placebo-kontrolowanego badania PRAISE była ocena wpływu amlodypiny na stan pacjentów z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III–IV według NYHA), którzy przyjmowali derywatki digitalis, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu ani zwiększonym ryzykiem chorobowości/zgonu związanym z niewydolnością serca. PRAISE-2 to długotrwałe, placebo-kontrolowane badanie. Celem badania była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III–IV według NYHA), bez objawów klinicznych ani danych obiektywnych potwierdzających lub sugerujących chorobę wieńcową. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, leki z grupy digitalis oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W ramach badania przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą doniesień o obrzęku płuc.

ALLHAT – badanie porównujące różne rodzaje leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Przeprowadzono randomizowane, podwójne ślepe badanie dotyczące chorobowości/śmiertelności ALLHAT (Antyhipertensyjne i hipolipidemiczne leczenie w profilaktyce zawałów serca) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w celu porównania współczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego – chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dobę.

W badaniu wzięło udział 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu > 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzone inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinowana śmiertelność z powodu choroby wieńcowej lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w wynikach pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07), p=0,65. W odniesieniu do wtórnych punktów końcowych stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania niewydolności serca (składnik kombinowanego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p<0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02], p=0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypiny

Badanie ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Hypertension Branch), oceniające chorobowość i śmiertelność, przeprowadzono u 19257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz obecnością co najmniej 3 spośród następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: przerost lewej komory (stwierdzony w EKG lub echokardiografii), inne zmiany w EKG, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 roku życia, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, rodzinny wywiad z wcześnie występującą chorobą wieńcową. Głównym celem badania była ocena i porównanie długotrwałych efektów dwóch schematów długotrwałego leczenia antyhipertensyjnego na kombinowany punkt końcowy – niemortalny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelność z powodu choroby wieńcowej, a mianowicie: amlodypiny w połączeniu z perindoprylem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazydem, dodawanym w razie potrzeby obniżenia ciśnienia. Na końcu badania większość pacjentów (78%, 14974 z 19242) przyjmowała co najmniej dwa leki przeciwnadciśnieniowe, natomiast tylko 15% (1401 z 9634) i 9% (857 z 9608) przyjmowało monoterapię odpowiednio amlodypiną i atenololem. Badanie zostało przerwane przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji z decyzji Rady ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (Data Safety Monitoring Board – DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną.

W wyniku badania stwierdzono nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, składającego się z niemortalnego zawału mięśnia sercowego (w tym bezobjawowego zawału mięśnia sercowego) oraz śmiertelności z powodu choroby wieńcowej o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypina/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazyd. Jednak zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelności i niemortalnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę/perindopryl.

Punkty końcowe:

Tabela 2.

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny, zarówno jako leków pojedynczych, jak i w ramach stałej kombinacji Perindopres® A, nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Po podaniu doustnym perindopryl jest szybko wchłaniany. Maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres przekształcania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Perindopryl jest lekiem proleczem. 27 % całkowitej przyjętej ilości perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprilatu. Oprócz aktywnego metabolitu, perindoprilatu, lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprilatu w osoczu osiągane jest 3–4 godziny po podaniu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprilat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, dlatego zaleca się przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu argininianu jednorazowo rano, przed posiłkiem. Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu. Objętość rozmieszczenia niezwiązanego perindoprilatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprilatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z ACE, ale ten parametr zależy od dawki. Perindoprilat wydzielany jest z moczem. Okres końcowego półokresu eliminacji niezwiązanego frakcji wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagi w osoczu osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprilatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Dlatego rutynowa obserwacja medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu. Klirens dializacyjny perindoprilatu wynosi 70 ml/min. Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: wątrobowy klirens perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprilatu nie zmniejsza się. W związku z tym u takich chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Amlodypina

Po podaniu doustnym terapeutycznych dawek amlodypiny jest on dobrze wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po podaniu. Bezpośrednia biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozmieszczenia wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Okres półtrwania z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem się nieaktywnych metabolitów. 60 % metabolitów wydzielanych jest z moczem, a 10 % – w niezmienionej formie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny u osób w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny oraz odpowiedniego zwiększenia powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną stężenie-czas (AUC) i okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby: istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba niedokrwienna serca (gdy konieczne jest leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem:

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne inhibitory ACE;
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z poprzednim leczeniem inhibitorami ACE;
• wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sarkubetrylem/valsartanem. Perindopres® A nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sarkubetrylu/valsartanu (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• nadwrażliwość na substancję czynną lub pochodne dihydropirydyny;
• szok, w tym szok kardiogenny;
• obturacja odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego z niestabilną hemodynamiką.

Związane z lekiem Perindopres® A:

Wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z każdym składnikiem leku dotyczą stałej kombinacji Perindopres® A.

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubetrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sarkubetrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sarkubetrylu/valsartanu (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Perindopres® A może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, zabezpieczające potas diuretyki, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina oraz stała kombinacja z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol). Jednoczesne przyjmowanie wymienionych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Perindopres® A z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu krążenia i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozajelitowego. Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości (LPNŻ) z zastosowaniem dekstranu siarczanu, z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). W razie konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu krążenia i śmiertelności jest zwiększone.

Z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z ustalonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z wyższym odsetkiem występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach z dokładnym kontrolowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Zabezpieczające potas diuretyki (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu.

Może dojść do wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Wymienione leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz rozdział „Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi”.

Lity. Jednoczesne przyjmowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy krwi i odpowiednio zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli konieczność takiej kombinacji jest uzasadniona, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten zjawisko najczęściej może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i w przypadku niewydolności nerek.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie u tych, u których zaburzony jest bilans wodno-elektrolitowy, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia diuretyku, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania diuretyku, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Zabezpieczające potas diuretyki (eplerenon, spironolakton). Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg NYHA i frakcją wyrzutu <40 %, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny tygodniowo w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy (≥3 g na dobę). Możliwe osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NLPZ, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NLPZ. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa wystąpienia ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom w podeszłym wieku. Pacjentom należy przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją oraz okresowo podczas leczenia.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz wstrzykiwalnych leków ze złotem (sodowy aurotiomalan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach doświadczalnych po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym oraz kolaps kardiologiczny w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią i pacjentom, u których podejrzewa się złośliwą hipertermię.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana (hypericum perforatum)).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, przeciwgrzybicze azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może powodować zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów w podeszłym wieku. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o właściwościach przeciw nadciśnieniowych możliwe jest addytywne działanie przeciw nadciśnieniowe.

Takrolimus. Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia poziomu takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego wpływu takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę pacjentom, którym dodaje się amlodypinę.

Inhibitory mechanicznego celu rapamycyny (mTOR). Takie inhibitory mTOR, sirolimus, temsirilimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie przeprowadzono. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny z podwyższeniem średnio o 0 do 40 %. Pacjentom po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Sywastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w kombinacji z 80 mg sywastatyny doprowadziło do zwiększenia o 77 % stężenia sywastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom należy ograniczyć dawkę sywastatyny do 20 mg na dobę.

Inne kombinacje

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny i warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów dostępność biologiczna może się zwiększać, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Interakcje związane ze stałą kombinacją Perindopres® A

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila działanie przeciw nadciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

• Leki przeciw nadciśnieniowe (takie jak β-blokery) i wazodylatory:

jednoczesne stosowanie tych środków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Kortykosteroidy, tetrakosaktyd: osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).
• Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, dokszazyna, tamsulozyna, terazozyna): nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna: może nasilać działanie przeciw nadciśnieniowe amlodypiny.
• Trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji/środki antypsychotropowe/narkotyki: nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia związane z każdym z poszczególnych składników leku dotyczą stałej kombinacji Perindopres® A.

Szczególne ostrzeżenia związane z perindoprylem

Podwyższona wrażliwość/światrzycowy obrzęk (angioedema). Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia światrzycowego obrzęku twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (patrz dział „Efekty niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym momencie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Perindopres® A i zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę medyczną aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, jednak podanie leków przeciwhistaminowych może okazać się pomocne w złagodzeniu objawów.

Światrzycowy obrzęk związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego zakończenia. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię z możliwym ryzykiem obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie ratujące życie, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Pacjenci z historią światrzycowego obrzęku, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia światrzycowego obrzęku podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz dział „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia światrzycowego obrzęku jelita. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudami i wymiotami lub bez), a w niektórych przypadkach wcześniej nie stwierdzono obrzęku twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie światrzycowego obrzęku jelita stawiano na podstawie tomografii komputerowej, ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy światrzycowego obrzęku ustępowały. W przypadku różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia światrzycowego obrzęku jelita (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju światrzycowego obrzęku (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Leczenie sakubitrilem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrilem/walsartanem, leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia światrzycowego obrzęku (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) lub gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) u pacjentów przyjmujących już inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy LDL. Zgłaszano rzadkie przypadki poważnych, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanowego. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo odstawiając leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej odczulenie. Zgłaszano możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii wywołującej odczulenie lekami zawierającymi jad pszczoły. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jednak reakcje mogą ponownie wystąpić po nieostrożnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych pacjentów rozwinęły się ciężkie infekcje, czasem oporne na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli konieczne jest podanie perindoprylu tym pacjentom, zaleca się regularne monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy powiadomić lekarza o każdym objawie infekcji (ból gardła, gorączka).

Hipertensja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, leczenie inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu (podwójna blokada RAAS) nie jest zalecane (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jednoczesne stosowanie dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, leczenie może być prowadzone wyłącznie pod opieką specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerek cukrzycy.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej pojawia się u pacjentów z hipowolemia, np. podczas terapii diuretykami, bezsodowej diecie, hemodializy, biegunki lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”). U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji objawowej, a także u pacjentów z chorobą wieńcową lub chorobami mózgowonaczyniowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru, należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi podczas stosowania leku Perindopres® A.

W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnątrznie 0,9% roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja na początku leczenia nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można kontynuować po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory (zwężenie aortalne lub hipertroficzna kardiomiopatia).

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zaleca się indywidualne doboru dawki każdego składnika leku (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział „Efekty niepożądane”). Podczas przyjmowania inhibitorów ACE u niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki może występować odwracalne podwyższenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Jest to szczególnie charakterystyczne dla pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia naczyniowo-nerek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie stwierdzono chorób naczyniowo-nerek, obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielki i tymczasowy, szczególnie gdy perindopryl podawano jednocześnie z diuretykiem. Jest to szczególnie charakterystyczne dla pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub znaczny wzrost poziomu enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie światrzycowego obrzęku u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego stężenia reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Zgłaszano występowanie kaszlu podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany przez inhibitory ACE powinien być uwzględniony w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesztyzja. Podczas zabiegów chirurgicznych lub podczas anestezji, szczególnie przy stosowaniu anestetyków powodujących obniżenie ciśnienia tętniczego, Perindopres® A może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwinie się hipotensja i uznaje się, że spowodowana jest właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można poprawić przez zwiększenie objętości krążącej.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub zaburzona funkcja nerek, wiek (ponad 70 lat), cukrzyca, choroby współistniejące, takie jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementami diety zawierającymi potas lub zamiennikami soli z potasem; lub przyjmowanie innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zamienników soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do powstania ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi w pierwszym miesiącu terapii inhibitorami ACE (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki ostrożności związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w stanie hipertensyjnego kryzysu nie zostały potwierdzone.

Niewydolność serca. Amlodypinę należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. W długotrwałym, randomizowanym badaniu kontrolnym z udziałem pacjentów z niewydolnością serca III–IV klasy funkcjonalnej według NYHA, przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płucnego była wyższa niż przy stosowaniu placebo (patrz dział „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obturacyjną niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń kardiowaskularnych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wysoka; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek i z ostrożnością zarówno przy inicjacji leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne stopniowe doboru dawki i dokładne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zwiększenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinno odbywać się z ostrożnością (patrz działy „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek. Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Środki ostrożności związane z lekiem Perindopres® A

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych. Skład leku zawiera laktozę, dlatego jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Interakcje. Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas lub dantrolenu z Perindopres® A nie jest zalecane (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku Perindopres® A jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Stosowanie leku nie jest zalecane w czasie karmienia piersią. W razie potrzeby stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Nie ma przekonujących danych epidemiologicznych o ryzyku teratogennym przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. W przypadkach, gdy kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczne, pacjentki planujące ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę w czasie leczenia, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie USG oceniającego funkcję nerek i budowę czaszki noworodka. Noworodków, których matki przyjmowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży są nadal niewystarczające.

W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na rozrodczość obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprylu w czasie karmienia piersią ze względu na brak danych. W czasie karmienia piersią zaleca się przepisanie leczenia alternatywnego z lepiej zbadanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez niemowlę szacuje się co kwartał i mieści się w zakresie 3–7%, z maksymalną wartością 15% dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Brak wpływu na funkcję rozrodczą lub płodność.

O odwracalnych biochemicznych zmianach w główce plemnika donoszono u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono działanie niepożądane na płodność samców szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z maszynami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Perindopres® A na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z maszynami. Amlodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z maszynami. Może dojść do zaburzeń reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Dorosłym należy przepisać 1 tabletę na dobę w jednorazowej dawce, najlepiej rano przed posiłkiem. Tablet nie powinien być dzielony.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazania do stosowania, przebieg choroby oraz wartości ciśnienia tętniczego.

Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka Perindopres® A 8 mg/10 mg na dobę.

Pacjenci z grup ryzyka – patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Wydalanie perindoprylatu jest obniżone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

Perindopres® A można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, a nie należy przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny <60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo dla pacjentów młodszych i w podeszłym wieku. Dla pacjentów w podeszłym wieku zalecany jest standardowy schemat dawkowania, jednak zwiększanie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Brak rekomendacji dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego dobór dawki powinien być ostrożny, rozpoczynając od najniższych dawek (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). W celu doboru optymalnej dawki początkowej i utrzymania leczenia u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy oddzielnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższych dawek i stopniowo je zwiększać.

Dzieci.

Perindopres® A nie powinno się przepisywać dzieciom ze względu na brak badań klinicznych u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania leku Perindopres® A. Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Objawy. Dostępne dane pozwalają założyć, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i możliwego wystąpienia tachykardii odruchowej. Opisano przypadki nasilonego, potencjalnie długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz wstrząsu z letalnym skutkiem.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna infuzja płynów) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikiem wyzwalającym.

Leczenie. Klinicznie wyrażone hipotensję spowodowaną przedawkowaniem amlodypiny należy leczyć aktywną pomocą kardiologiczną, w tym częstym monitorowaniem czynności serca i funkcji oddechowej, ułożeniem pacjenta w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz staranną kontrolą objętości krwi krążącej i diurezą.

Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Wstrząsowe podanie wapnia glukonianu może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że przyjmowanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Amlodypina w krążeniu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego stosowanie hemodializy jest nieskuteczne.

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się wstrząsowe podanie roztworu chlorku sodu 0,9%. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję poziomą. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II i/lub wstrząsowego podania katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia bradykardii opornej na leczenie może być wskazane zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Należy zapewnić ciągłą kontrolę podstawowych wskaźników czynności życiowych, poziomu stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania zgłaszane przy oddzielnym stosowaniu perindoprilu i amlodypiny: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgeuzja), parestezje, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szumy w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiany rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, swędzenie, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęki kostek), skurcze mięśni, zwiększone zmęczenie, osłabienie.

Podczas stosowania perindoprilu lub amlodypiny obserwowano niepożądane działania wymienione oddzielnie i sklasyfikowane zgodnie ze słownikiem standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów organizmu oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych informacji).

Tabela 3.

*Częstotliwość została obliczona na podstawie doniesień spontanicznych o reakcjach niepożądanych wykrytych w trakcie badań klinicznych.

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych.

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych i/lub braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne „Darnytsia” Sp. z o.o.

Siedziba producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspilska 13.