Пеметрексед шилпа

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕМЕТРЕКСЕД ШИЛПА

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа динатрия полуторагидрата;

вспомогательные вещества: маннит, натрия гидроксид, кислота соляная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед Шилпа (пеметрексед) — это противоопухолевое антифолатное средство с многонаправленным действием, которое нарушает основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолатзависимыми ферментами для de novo биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов. Транспорт пеметрекседа в клетку осуществляется как с помощью восстановленного переносчика фолатов, так и с участием мембранных белков, связывающих фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро превращается в полиглютаматные формы под действием фермента фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы накапливаются в клетках и являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютамилирование — это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглютаматов имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более продолжительному действию препарата в злокачественных клетках.

Исследования на линии клеток мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергетический эффект при комбинированном применении пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у 426 онкологических пациентов с различными солидными опухолями после применения в виде монотерапии в виде 10-минутной инфузии в дозах от 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, равный 9 л/м². Исследования in vitro показали, что примерно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после введения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится с помощью транспортера ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы — 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина — 90 мл/мин).

Различия в клиренсе у пациентов умеренные и составляют 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся стабильной в течение множественных циклов лечения.

Сопутствующее применение цисплатина не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Приём пероральных добавок фолиевой кислоты и внутримышечное введение витамина В12 не влияют на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная плевральная мезотелиома.

Пеметрексед Шилпа в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легкого.

Пеметрексед Шилпа в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед Шилпа в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед Шилпа в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Совместное применение вакцины против жёлтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими потенциально токсичными противоопухолевыми агентами, необходимо соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае попадания раствора пеметрекседа на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом. При попадании раствора пеметрекседа на слизистые оболочки их следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает образования пузырей. Специфического антидота для устранения кровотечений, вызванных применением пеметрекседа, не существует. Зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые исследователи не отнесли к серьёзным. Кровотечения следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём канальцевой секреции, реже — путём клубочковой фильтрации. Совместное применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости необходимо тщательно контролировать клиренс креатинина.

Совместное применение веществ, которые также выводятся путём канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости необходимо тщательно контролировать клиренс креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (>1600 мг/сут), и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП или ацетилсалициловой кислоты одновременно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с НПВП (например, ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных о потенциальной взаимодействии с НПВП с длительным периодом полувыведения, таких как пиросикам или рофекоксиб, совместное применение этих препаратов у пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если совместное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксикам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкологическим больным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение заболевания и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами требуют увеличения частоты контроля МНО (международного нормализованного отношения), если принято решение о применении пероральных антикоагулянтов этим пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против жёлтой лихорадки — из-за риска развития летальной генерализованной вакцинальной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки, совместное применение которой противопоказано) — из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию вследствие основного заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая имеется (например, против полиомиелита).

Особенности применения.

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией (или панцитопенией); миелосупрессия, как правило, является дозолимитирующей токсичностью. У пациентов необходимо контролировать состояние миелопоэза в ходе лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до уровня ≥ 1,5×10⁹/л, а числа тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л. Коррекция дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных после предыдущего курса лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимальная степень негематологической токсичности.

Было отмечено меньшее общее токсическое действие и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности 3–4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция на фоне нейтропении 3–4 степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациентам, получающим терапию пеметрекседом, следует применять фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в профилактических целях для снижения токсичности, связанной с лечением.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не принимавших кортикостероиды. Предварительное применение дексаметазона (или его эквивалента) может уменьшить частоту и тяжесть кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин ограничен, поэтому пеметрексед не следует применять таким пациентам.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуется избегать приёма НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его введения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Тяжёлые нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели факторы риска развития почечных осложнений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию или диабет.

Влияние полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, на фармакокинетику пеметрекседа полностью не установлено. В ходе исследования II фазы с участием 31 пациента с солидными опухолями и стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было показано отсутствие различий в нормализованной по дозе концентрации пеметрекседа в плазме или его клиренсе по сравнению с пациентами без жидкости в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам с большим объёмом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности её дренирования.

Отмечалось серьёзное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациентам следует назначать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Тяжёлые сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие события, имели предшествующие сердечно-сосудистые факторы риска.

Большинство онкологических пациентов имеют иммуносупрессивный статус, поэтому одновременное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы до начала лечения.

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях «лучевой памяти» у пациентов, получавших лучевую терапию в предыдущие недели или годы.

Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон, что следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция.

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных о применении пеметрекседа у беременных, однако, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать тяжёлые врождённые пороки при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пеметрексед не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения пользы для беременной и риска для плода.

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Возможны побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения пеметрекседом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать утомление, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение в комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед Шилпа составляет 500 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² площади поверхности тела в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. У пациента следует обеспечить надлежащую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Применение в виде монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) после предшествующей химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед Шилпа составляет 500 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации.

Для снижения частоты и тяжести кожных реакций следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально 2 раза в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты; приём фолиевой кислоты следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ внутримышечно 1 раз в неделю перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть ≥ 1,5×10⁹/л, а количество тромбоцитов — ≥ 100×10⁹/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен составлять ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина не должен превышать норму более чем в 1,5 раза. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АЛТ и АСТ не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровня ферментов АР, АЛТ и АСТ до 5 раз выше нормы при наличии опухоли печени.

Коррекция дозы.

Коррекция дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение может быть приостановлено с учётом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1–3, соответствующими применению пеметрекседа как монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Коррекция дозы Пеметрексед Шилпа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Показатели	Доза
Минимальное значение ANC < 0,5х109/л и минимальное значение тромбоцитов ≥ 50х109/л	75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Минимальное значение тромбоцитов < 50х109/л без учета минимального значения ANC	75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Минимальное значение тромбоцитов < 50х109/л при наличии кровотечения, без учета минимального значения ANC	50 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998), соответствуют определению кровотечения ≥ CTC 2 степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ 3 степени введение пеметрекседа следует приостановить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным показателям до начала терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы Пеметрексед Шилпа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a,b

	Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея степени 3 или 4	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Мукозит степени 3 или 4	50 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Помимо нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы Пеметрексед Шилпа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы Пеметрексед Шилпа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

Степень CTCa	Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0-1	100 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы
2	100 % предыдущей дозы	50 % предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Лечение пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения дозы дважды, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было выявлено никаких признаков того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости в снижении дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Гольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определённой методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизменённом виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозу для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для выработки рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Способ применения.

Предупреждения по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед Шилпа изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению лекарственного средства Пеметрексед Шилпа приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.
2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Пеметрексед Шилпа. Один флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
3. Растворить содержимое флакона 500 мг с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Аккуратно встряхнуть каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6–7,8. ТРЕБУЕТСЯ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.
4. Необходимый объём полученного раствора пеметрекседа далее следует развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.
5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
6. Препараты для внутривенного введения следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя.
7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального применения. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют соответствующие данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака лёгких.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Кроме того, возможны инфекции как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующий анализ крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых сообщалось чаще всего: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, демонстрирующая частоту и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, случайным образом отобранных для терапии цисплатином в комбинации с пеметрекседом, и у 163 пациентов с мезотелиомой, случайным образом отобранных для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Частота		Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
				токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)	токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	очень часто		Нейтропения/гранулоцитопения	56,0	23,2	13,5	3,1
			Лейкопения	53,0	14,9	16,6	0,6
			Снижение уровня гемоглобина	26,2	4,2	10,4	0,0
			Снижение уровня тромбоцитов	23,2	5,4	8,6	0,0
Нарушения метаболизма и питания	часто		Обезвоживание	6,5	4,2	0,6	0,6
Со стороны нервной системы	очень часто		Сенсорная нейропатия	10,1	0,0	9,8	0,6
	часто		Нарушение вкусовых ощущений	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Со стороны органов зрения	часто		Конъюнктивит	5,4	0,0	0,6	0,0
Со стороны пищеварительной системы	очень часто		Диарея	16,7	3,6	8,0	0,0
			Рвота	56,5	10,7	49,7	4,3
			Стоматит/фарингит	23,2	3,0	6,1	0,0
			Тошнота	82,1	11,9	76,7	5,5
			Анорексия	20,2	1,2	14,1	0,6
			Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	часто		Диспепсия	5,4	0,6	0,6	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто		Высыпания	16,1	0,6	4,9	0,0
			Алопеция	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Со стороны почек	очень часто		Повышение креатинина	10,7	0,6	9,8	1,2
			Снижение клиренса креатинина**	16,1	0,6	17,8	1,8
Общие расстройства	очень часто		Усталость	47,6	10,1	42,3	9,2

* Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин взят из раздела CTC «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».

*** Согласно критериям Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушения вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.

В данной таблице граница в 5 % введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как потенциально связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая токсичность по CTC, наблюдавшаяся у >1 % и ≤ 5 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровней АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая токсичность по CTC, наблюдавшаяся у ≤ 1 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и моторную нейропатию.

В таблице 5 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также у 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространённый или метастатический недробно-клеточный рак лёгкого, и все они получали предыдущую химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			токсичность любого степени (%)	токсичность 3–4 степени (%)	токсичность любого степени (%)	токсичность 3–4 степени (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкопения	12,1	4,2	34,1	27,2
		Снижение уровня гемоглобина	19,2	4,2	22,1	4,3
	часто	Снижение уровня тромбоцитов	8,3	1,9	1,1	0,4
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	Тошнота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексия	21,9	1,9	23,9	2,5
		Рвота	16,2	1,5	12,0	1,1
		Стоматит/фарингит	14,7	1,1	17,4	1,1
		Диарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	часто	Запор	5,7	0,0	4,0	0,0
Со стороны печеночной и желчевыводящей систем	часто	АлАт (SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		АсАт (SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	Высыпания/десквамация	14,0	0,0	2	0,0
	часто	Зуд	6,8	0,4	1,8	0,0
		Алопеция	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Общие нарушения	очень часто	Усталость	34,0	5,3	35,9	5,4
	часто	Лихорадка	8,3	0,0	7,6	0,0

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным показателям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1 или 2 степени.

В данной таблице порог 5 % введён для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, наблюдавшаяся у ≥1 % и ≤ 5 % (часто) пациентов, случайным образом отобранных для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/повышенную чувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, наблюдавшаяся у < 1 % (редко) пациентов, случайным образом отобранных для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3 и 4 степени были схожи с интегрированными результатами фазы 2 в ходе трёх исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, описанного выше, за исключением нейтропении (12,8 % против 5,3 % соответственно) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (15,2 % против 1,9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были обусловлены различиями в группах пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали пациентов, которые не получали химиотерапию, и тех, кто получал интенсивное предыдущее лечение рака молочной железы с уже существующими метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных проб.

В таблице 6 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 839 пациентов с недрібноклітинним раком легких, случайным образом отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также у 830 пациентов, случайным образом отобранных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространённый или метастатический недрібноклітинний рак лёгких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объёме.

Таблица 6

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабин/цисплатин (N=830)
			токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)	токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	очень часто	Снижение уровня гемоглобина	33,0*	6*	45,7*	9,9*
		Нейтропения/гранулоцитопения	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Лейкопения	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Снижение уровня тромбоцитов	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Со стороны нервной системы	часто	Сенсорная нейропатия	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Нарушение вкусовых ощущений	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	Тошнота	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Рвота	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексия	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Запор	21,0	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/фарин-гит	13,5	0,8	12,4	0,1
		Диарея без колостомы	12,4	1,3	12,8	1,6
	часто	Диспепсия/изжога	5,2	0,1	5,9	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	Алопеция	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	часто	Высыпания/ десквамация	6,6	0,1	8,0	0,5
Со стороны почек	очень часто	Повышение креатинина	10,1*	0,8	9*	0,5
Общие расстройства	очень часто	Утомление	42,7	6,7	44,9	4,9

*Значение Р ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** Согласно Национальному институту рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), для каждой степени токсичности.

*** Согласно Национальному институту рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В данной таблице порог 5 % введён для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у ≥ 1 % и ≤ 5 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАТ, повышение уровня АлАТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у < 1 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня ГГТ, боль в грудной клетке, аритмию, двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность по признаку пола была одинаковой во всех группах пациентов, получавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также у 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в рамках поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN), и у пациентов, получавших пеметрексед в рамках длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого IIIВ или IV стадии, ранее им проводилась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объёме.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=800)***		Плацебо (N=402)***
			токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)	токсичность любого уровня (%)	токсичность 3–4 уровня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	очень часто	Снижение уровня гемоглобина	18,06	4,5	5,2	0,5
	часто	Лейкопения	5,8	1,9	0,7	0,2
		Нейтропения	8,4	4,4	0,2	0,0
Со стороны нервной системы	часто	Сенсорная невропатия	7,4	0,6	5,0	0,2
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	Тошнота	17,3	0,8	4,0	0,2
		Анорексия	12,8	1,1	3,2	0,0
	часто	Рвота	8,4	0,3	1,5	0,0
		Стоматит/мукозит	6,8	0,8	1,7	0,0
Гепатобилиарные нарушения	часто	АлАт(SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
		АсАт(SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	Высыпания/ десквамация	8,1	0,1	3,7	0,0
Общие нарушения	очень часто	Утомление	24,1	5,3	10,9	0,7
	часто	Боль	7,6	0,9	4,5	0,0
		Отеки	5,6	0,0	1,5	0,0
Со стороны почек	часто	Почечные нарушения****	7,6	0,9	1,7	0,0

АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатаминотрансфераза; NCI – Национальный институт рака, США; СТСАЕ – общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто – ≥ 10 %; часто – > 5 % и < 10 %. В данной таблице граница 5 % введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным показателям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщений о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Сводная таблица побочных реакций содержит объединённые данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).

**** Обобщённый термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у ≥1 % и ≤ 5% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у < 1 % пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/повышенную чувствительность, многоформную эритему, наджелудочковую аритмию и лёгочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519), по сравнению с пациентами, получившими > 6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением продолжительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением препарата, в виде нейтропении 3 или 4 степени наблюдалось с увеличением продолжительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов – 3,3 %; > 6 циклов – 6,4 %; р=0,046). Статистически значимых различий в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3, 4 и 5 степени с увеличением продолжительности применения не наблюдалось.

О серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали редко в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие случаи, имели факторы сердечно-сосудистого риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях потенциально серьёзных гепатитов.

О случаях панцитопении редко сообщали в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях колитов (включая кишечное и прямокишечное кровотечение, иногда летальное, кишечную перфорацию, кишечный некроз и воспаление слепой кишки) у пациентов, получавших лечение пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда летального, у пациентов, получавших лечение пеметрекседом.

О случаях отёков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщали редко.

О случаях эзофагита/лучевого эзофагита сообщали редко в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Часто сообщали о случаях гиперпигментации.

Редко сообщали о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими цитостатическими агентами.

Редко сообщали о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщали о случаях «лучевой памяти» у пациентов, ранее получавших лучевую терапию.

Редко сообщали о случаях периферической ишемии, иногда приводившей к некрозу конечности.

Редко сообщали о буллёзных состояниях, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальными.

Редко сообщали об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Также редко сообщали о случаях анафилактического шока.

Зарегистрированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний кожи, гиподермы и/или подкожной клетчатки, например, острого бактериального дермогиподермита, псевдоцеллюлита, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

О развитии экссудативной эритемы, преимущественно нижних конечностей, сообщали с неизвестной частотой.

Срок годности. 2 года.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняют физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несёт пользователь; время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например, с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать ни с каким другим препаратом.

Упаковка.

По 100 мг в стеклянных флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с флэш-компонентом. По одному флакону в картонной коробке.

По 500 мг в стеклянных флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с флэш-компонентом. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, участок S-20–S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия