Пеметро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕМЕТРО (PEMETRO)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа динатрия);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота соляная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разностороннего действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку происходит как с помощью восстановленного переносчика фолатов, так и транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамилирование — это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в злокачественных клетках.

Исследования с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергетические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у онкологических пациентов с различными одиночными опухолями после применения как монотерапии путём 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, составляющий 9 л/м². Исследования in vitro показали, что примерно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится транспортером ОАТ3 (транспортером органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови — 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Различия в клиренсе у пациентов являются умеренными и составляют 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся стабильной в течение множественных циклов лечения.

Сопутствующее применение цисплатина не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Приём пероральной добавки фолиевой кислоты и внутримышечное введение добавки витамина В₁₂ не влияют на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная плевральная мезотелиома

Лекарственное средство Пеметрексед в комбинации с цисплатином показано для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Лекарственное средство Пеметрексед в комбинации с цисплатином показано для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии.

Лекарственное средство Пеметрексед в качестве монотерапии показано для поддерживающего лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Совместное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры предосторожности.

Как и при работе с другими потенциально токсичными цитостатическими средствами, необходимо соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. При попадании раствора пеметрекседа на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом. При попадании раствора пеметрекседа на слизистые оболочки следует промыть водой. Пеметрексед не является везицирующим агентом. Специфического антидота для устранения кровотечений, вызванных применением пеметрекседа, не существует. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые исследователи не относили к серьезным. Кровотечения следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции, реже — путем клубочковой фильтрации. Совместное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости необходимо тщательно контролировать клиренс креатинина.

Совместное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости необходимо тщательно контролировать клиренс креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сут), и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, следовательно, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП или ацетилсалициловой кислоты одновременно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с НПВП (например, с ибупрофеном) или с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных о потенциальной взаимодействии с НПВП, имеющими длительный период полувыведения, такими как пиросикам или рофекоксиб, совместное применение этих препаратов пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если совместное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксическим средствам

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют увеличения частоты контроля международного нормализованного отношения (МНО), если принято решение о применении пероральных антикоагулянтов этим пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летального генерализованного вакцинального заболевания.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение которой противопоказано) — из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию вследствие основного заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если она доступна (например, против полиомиелита).

Особенности применения.

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией (или панцитопенией); миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в ходе лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1500 кл/мм³, а количества тромбоцитов — до значения ≥ 100000 кл/мм³. Снижение дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных после предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимальная степень негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности III–IV степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III–IV степени, наблюдались при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в качестве профилактической меры для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать частоту и тяжесть кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому пеметрексед не следует применять таким пациентам.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуется избегать приёма НПВП, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьёзные нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели факторы риска развития почечных осложнений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию или диабет. Также сообщалось о случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза в ходе постмаркетинговых исследований при применении пеметрекседа отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены пеметрекседа. У пациентов следует регулярно наблюдать за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемией).

Влияние пеметрекседа на полостные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, полностью не установлено. В ходе исследования II фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с одиночными опухолями со стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие различий в нормализованной по дозе концентрации в плазме или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объёмом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьёзное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьёзные сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения, редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие события, имели предшествующие сердечно-сосудистые факторы риска.

Большинство онкологических пациентов имеют иммуносупрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения.

Сообщалось о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Этих пациентов следует особо внимательно наблюдать и соблюдать осторожность при применении других радиосенсибилизирующих средств.

Сообщалось о случаях «лучевой памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Во флаконе по 100 мг препарата содержится менее 1 ммоль натрия (примерно 11 мг), во флаконе по 500 мг препарата содержится примерно 2,3 ммоль натрия (примерно 54 мг), что необходимо учитывать у пациентов, находящихся на диете с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не становиться отцами во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Нет данных о применении пеметрекседа у беременных, однако, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьёзные врождённые пороки при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пеметрексед не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения пеметрекседом.

Фертильность

Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать утомление, поэтому пациентам следует быть осторожными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение в комбинации с цисплатином

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметро составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Необходимо обеспечить соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Применение в виде монотерапии

Для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) после ранее проведённой химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметро составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

Для снижения частоты и тяжести кожных реакций следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и на следующий день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона, принимать перорально 2 раза в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты. Приём фолиевой кислоты должен продолжаться на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует вводить витамин В₁₂ внутримышечно 1 раз в неделю в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и затем 1 раз в 3 цикла. Последующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым курсом химиотерапии необходимо проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) должно быть ≥ 1500 клеток/мм³, а количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм³ перед началом любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина не должен превышать норму более чем в 1,5 раза. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровня ферментов ЩФ, АлАТ и АсАТ до 5 раз выше нормы при наличии опухоли печени.

Коррекция дозы

Коррекция дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение может быть приостановлено с учётом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1–3, соответствующими применению лекарственного средства Пеметро в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Коррекция дозы лекарственного средства Пеметро (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность

и Критерии по версии Общих критериев токсичности (ОКТ) Национального института рака, США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ≥ ОКТ 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ III степени введение лекарственного средства Пеметрексед следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным до начала терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы лекарственного средства Пеметрексед (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a,b

a Критерии по версии Общих критериев токсичности (ОКТ) Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Помимо нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы лекарственного средства Пеметрексед и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы лекарственного средства Пеметрексед (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Лечение лекарственным средством Пеметро следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было выявлено никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Необходимость в снижении дозы отсутствует, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Гольта или скорости клубочковой фильтрации (ШКФ), определённой методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизменённом виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозу для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для выработки рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Способ применения

Предупреждения по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметро изложены в разделе «Особые меры безопасности». Лекарственное средство Пеметро следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению лекарственного средства Пеметро приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.
2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов лекарственного средства Пеметро. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
3. Содержимое флакона 100 мг растворить с помощью 4,2 мл, содержимое флакона 500 мг растворить с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Аккуратно встряхнуть флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6–7,8.

НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ

1. Необходимый объём полученного раствора пеметрекседа далее следует развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.
2. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
3. Препараты для внутривенного введения следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя.
4. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального применения. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют данные, относящиеся к применению лекарственного средства Пеметро в педиатрической практике для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и недроносной формы рака лёгкого.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Кроме того, возможны инфекции как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как монотерапии, так и в комбинации, о которых сообщалось наиболее часто: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

В таблице 4 перечислены побочные явления независимо от причины их возникновения, связанные с применением пеметрекседа как монотерапии или в сочетании с цисплатином, наблюдавшиеся в рамках ключевых регистрационных исследований (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и постмаркетингового периода.

ПР перечислены ниже по классам систем органов MedDRA. Для классификации частоты использовалась следующая терминология:

очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

аЗ нейтропенией и без нее.

bВ некоторых случаях летальный.

cИногда приводит к некрозу конечностей.

dС дыхательной недостаточностью.

eНаблюдается только в сочетании с цисплатином.

fПреимущественно нижних конечностей.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий

При соблюдении рекомендаций по приготовлению восстановленный раствор и раствор для инфузий не содержат противомикробных консервантов.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняют физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 25 ± 2 °C. С микробиологической точки зрения препарат должен использоваться немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь; время хранения не должно превышать 24 часа при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить при температуре не выше 25 °С в течение не более 24 часов.

Несовместимость.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать ни с каким другим препаратом.

Упаковка. По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.