Пазопаниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ПАЗОПАНИБ-ВИСТА (PAZOPANIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба, что эквивалентно пазопанибу гидрохлориду 216,7 мг или 433,4 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

оболочка: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 400 (Е 1521), оксид железа красный (Е 172)*, полисорбат 80 (Е 433).

*Не содержится в дозировке 400 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 200 мг: капсуловидные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «200» на одной стороне;

таблетки по 400 мг: капсуловидные белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «400» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы, другие ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Пазопаниб-Виста — это средство для перорального применения, мощный многомишенневой ингибитор тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 и 3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α и β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых значения IC50 составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. В ходе доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лигандиндуцированное автофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В исследованиях in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях, а также рост множественных ксенотрансплантатов опухолей человека у животных.

Фармакогеномика.

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, применяемого в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами, у 19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 и у 10 % пациентов без него наблюдался уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз (3 степень). Из 2235 пациентов, включённых в указанные выше клинические исследования, 133 имели аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приёма однократной дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax в плазме крови составляет приблизительно 19 ± 13 мкг/мл и достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0–11,9 часа), а значение AUC(0–∞) составляет приблизительно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный приём пазопаниба приводит к увеличению AUC(0–T) в 1,23–4 раза. При увеличении дозы пазопаниба свыше 800 мг соответствующее увеличение AUC и Cmax не наблюдается. Системное всасывание пазопаниба повышается, если его принимают вместе с пищей. Приём пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жира приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому пазопаниб следует назначать не менее чем за 1 час до приёма пищи или не ранее чем через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Приём одной измельчённой таблетки пазопаниба 400 мг увеличивал AUC(0–72) на 46 % и Cmax примерно в 2 раза, а также уменьшал tmax примерно на 2 часа по сравнению с приёмом целой таблетки пазопаниба. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и степень его абсорбции при пероральном приёме повышаются после применения измельчённой таблетки по сравнению с приёмом целой таблетки пазопаниба. В связи с этим, учитывая возможное увеличение всасывания пазопаниба, таблетки не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo превышает 99 % независимо от концентрации пазопаниба в крови в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация. Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приёма рекомендованной дозы 800 мг. Элиминация пазопаниба происходит преимущественно с калом, при этом выведение с мочой составляет менее 4 % от принятой дозы.

Клинические характеристики

Показания.

• Для лечения местнораспространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака (ПКР).
• Для лечения пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, ранее получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на пазопаниб.

На основании данных исследований in vitro предполагается, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредуется преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд привело к увеличению средних значений AUC (0–24) и Cmax пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с применением только пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров Cmax пазопаниба (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после введения пазопаниба 800 мг отдельно и после введения пазопаниба 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (средняя Cmax 59,2 мкг/мл, средняя AUC(0–24) 1300 мкг*ч/мл) указывает на то, что при наличии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки у большинства пациентов приведет к системной экспозиции, сопоставимой с той, которая наблюдалась после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может быть выше, чем при применении только 800 мг пазопаниба.

Одновременное применение с пазопанибом других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp, вместе с 800 мг пазопаниба приводило к повышению уровней AUC(0–24) и Cmax пазопаниба примерно на 50–60 % по сравнению с применением только 800 мг пазопаниба. Одновременное применение пазопаниба и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с сильными ингибиторами P-gp или BCRP также может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в центральной нервной системе (ЦНС).

Следует избегать совместного применения пазопаниба со сильными ингибиторами CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4 нет, необходимо снижать дозу пазопаниба до 400 мг в сутки при их совместном применении (см. раздел «Особенности применения»). При появлении побочных реакций, связанных с применением пазопаниба, следует дополнительно снижать дозу препарата.

Комбинации пазопаниба со сильными ингибиторами P-gp или BCRP рекомендуется избегать или в таких случаях подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с сильными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной индуцирующей активностью в отношении этого фермента.

Влияние пазопаниба на другие лекарственные средства. Исследования in vitro с печёночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В исследовании in vitro с количественным определением беременного-Х-рецептора человека была продемонстрирована потенциальная индуцирующая активность пазопаниба в отношении CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых пазопаниб назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. Пазопаниб вызывает увеличение средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 %, а также повышение на 33–64 % соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрофана в моче после перорального приёма декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение пазопаниба по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26 % и 31 % соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибирующее влияние на эти белки.

На основании значений IC50 in vitro и Cmax в плазме in vivo метаболиты пазопаниба GSK1268992 и GSK1268997 могут способствовать суммарному ингибирующему эффекту пазопаниба в отношении BCRP. Кроме того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp пазопанибом в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp.

In vitro пазопаниб ингибировал полипептид, транспортирующий органические анионы человека (OATP1B1). Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику субстратов OATP1B1 (например, статинов, см. «Влияние одновременного применения пазопаниба и симвастатина» ниже).

Пазопаниб является ингибитором фермента уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Одновременное применение пазопаниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки с цетуксимабом в дозе 250 мг/м² и иринотеканом в дозе 150 мг/м² привело к увеличению системной экспозиции SN-38 примерно на 20 %. Пазопаниб может оказывать большее влияние на диспозицию SN-38 у субъектов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с субъектами с аллелем дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда был предсказуемым для влияния пазопаниба на диспозицию SN-38. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с субстратами UGT1A1.

Совместное применение пазопаниба и симвастатина. Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. В ходе клинических исследований монотерапии пазопанибом повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВНГ наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14 %), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27 %), одновременно принимавших симвастатин (р = 0,038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, возникнет повышение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке пазопаниба и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью применять пазопаниб с другими статинами, поскольку данных для оценки риска по таким комбинациям недостаточно. Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина).

Влияние пищи на пазопаниб. Применение пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. В связи с этим пазопаниб должен назначаться не менее чем за 1 час до приёма пищи или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка. Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40 % (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонной помпы рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без пищи вечером вместе с ингибитором протонной помпы. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецепторов рекомендуется дозу пазопаниба принимать без пищи не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приёма антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма короткодействующих антацидов. Рекомендации по совместному применению ингибиторов протонной помпы и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических соображениях.

Особенности применения

Влияние на печень

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальных) на фоне применения пазопаниба. В клинических исследованиях с пазопанибом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов сообщалось об изолированном повышении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов в возрасте старше 60 лет выше риск умеренного (АЛТ > 3 ВГН) или значительного (АЛТ > 8 ВГН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями аллеля HLA-B*57:01, также имеют повышенный риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением пазопаниба. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение пазопанибом, независимо от их генотипа или возраста. Следует определять сывороточное содержание печеночных ферментов до начала лечения пазопанибом и на 3, 5, 7 и 9 неделе применения препарата. Затем контроль следует проводить на 3-м и 4-м месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяцев терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов с учетом клинических показаний.

Для пациентов с исходными (до начала применения пазопаниба) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВГН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВГН следует соблюдать следующие рекомендации. Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВГН и 8 ВГН могут продолжать лечение пазопанибом при условии еженедельного контроля состояния печеночной функции до тех пор, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Пациенты с АЛТ > 8 ВГН должны прекратить прием пазопаниба до тех пор, пока этот показатель не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения препарата оцениваются как превышающие риск гепатотоксичности пазопаниба, можно возобновить лечение пазопанибом в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения пазопаниба снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует окончательно отменить этот препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВГН, необходимо окончательно отменить пазопаниб. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей до тех пор, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне приема пазопаниба может развиться легкая непрямая (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Помимо рекомендаций, что пациентам с незначительными отклонениями печеночных проб (повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или повышение уровня билирубина в 1,5 раза от ВГН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг пазопаниба 1 раз в день, а пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает ВГН в 1,5–3 раза независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, других рекомендаций по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения пазопанибом), а затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови, и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в сочетании со снижением дозы или перерывом в лечении пазопанибом в соответствии с клиническим состоянием больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст.) на фоне лечения пазопанибом развивается в ранние сроки (приблизительно в 40 % случаев она развивается до 9 суток, приблизительно в 90 % случаев — в первые 18 недель). Пазопаниб необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы пазопаниба.

Синдром задней обратимой энцефалопатии / задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Во время применения пазопаниба сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии/задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой, другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение пазопанибом следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

В связи с применением пазопаниба сообщалось о развитии ИЗЛ, которое может иметь смертельный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с показательными симптомами ИЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанибом у пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе есть нарушение функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью и у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не изучались. В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой пазопанибом по сравнению с сунитинибом у пациентов, у которых проводился контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали у 13 % (47/362) пациентов группы пазопаниба, по сравнению с 11 % (42/369) пациентов группы сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в каждой группе. В ходе клинических исследований III фазы у пациентов с саркомой мягких тканей (СМТ) застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %). В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, у которых проводились измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11 % (15/140) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 3 % (1/39) в группе, получавшей плацебо.

Факторы риска. 13 из 15 субъектов в группе пазопаниба во время исследования фазы III при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения постнагрузки сердца. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании фазы III при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклины. Предыдущая терапия антрациклинами может быть фактором риска сердечной дисфункции. Результаты. 4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5 % от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5 % ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а по поводу других 5 субъектов данные наблюдения были недоступны.

Лечение. У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)

Во время клинических исследований по изучению пазопаниба были зафиксированы случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes (см. раздел «Побочные реакции»). Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют в анамнезе удлинение интервала QT, принимают противоаритмические или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или имеют значительные сердечно-сосудистые заболевания. При применении пазопаниба рекомендовано сделать электрокардиограмму перед началом лечения и проводить ее периодически в течение терапии, а также поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз

Во время клинических исследований по изучению пазопаниба наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имеют такие явления в анамнезе. Применение пазопаниба не изучали для лечения пациентов, у которых имелись тромботические явления за последние 6 месяцев. Решение о назначении лечения пазопанибом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия

Во время клинических исследований действия пазопаниба наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5 %), чем в группе с почечно-клеточной карциномой (2 %).

Тромботическая микроангиопатия

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения пазопаниба как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение пазопанибом следует прекратить навсегда. После прекращения лечения наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения

Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные последствия в результате геморрагических осложнений. Пазопаниб не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед применением пазопаниба этот риск следует тщательно взвесить для пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Во время клинических исследований пазопаниба были случаи перфораций и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфораций. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.

Заживление ран

Исследования влияния пазопаниба на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию пазопанибом следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии пазопанибом должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать о достаточном заживлении операционной раны. Пазопаниб необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоз

Во время клинических исследований пазопаниба были случаи развития гипотиреоза на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендован проактивный (предупреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия

Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендовано делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже имеющейся протеинурии. Пазопаниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Возникновение СЛО, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск развития СЛО имеют пациенты со стремительно растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения пазопаниба следует рассмотреть профилактические меры, такие как снижение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми лекарственными средствами

Клинические исследования действия пазопаниба (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены ранее из-за угрозы превышения токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих лекарственных средств установить не удалось. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с этими лекарственными средствами.

Ювенильная токсичность у животных

С учетом механизма действия пазопаниб может сильно влиять на развитие органов и созревание в ранний постнатальный период, поэтому его нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность пазопаниба. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время применения пазопаниба, необходимо информировать пациентку о его потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии. С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Важная информация о вспомогательных веществах

Одна таблетка лекарственного средства содержит 26,2 мг натрия (таблетка по 200 мг) или 52,4 мг натрия (таблетка по 400 мг). Следует быть осторожным при применении пациентам, которые придерживаются низко-натриевой диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность. Пазопаниб может нарушать фертильность у мужчин и женщин. В ходе исследований на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность. На сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательные данные по применению пазопаниба беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность пазопаниба. Потенциальный риск для человека пока остается неизвестным. Пазопаниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если пазопаниб применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема этого лекарственного средства, необходимо проинформировать пациентку о потенциальной опасности пазопаниба для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, которым проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного влияния пазопаниба на беременных женщин или женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью. На сегодняшний день безопасность применения пазопаниба в период кормления грудью не изучена. Неизвестно, экскретируется ли пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения пазопанибом женщине необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

На сегодняшний день не проводилось исследований по влиянию пазопаниба на скорость реакции. С учетом фармакологических свойств пазопаниба его неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем или на возможность работать с различными механизмами маловероятно. При оценке способности пациента к такой деятельности необходимо учитывать клинический статус больного и профиль побочных реакций пазопаниба.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых средств. Рекомендуемая доза пазопаниба для лечения почечно-клеточного рака и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пазопаниб-Виста следует принимать вне приема пищи (не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки Пазопаниб-Виста следует принимать, не разжевывая и не разламывая, запивая водой, убедившись, что таблетка не повреждена и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пропущен очередной прием пазопаниба, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификация дозы.

С целью контроля побочных реакций и при повышенной индивидуальной чувствительности к пазопанибу возможна модификация дозы. Изменения дозировки — как при увеличении, так и при уменьшении дозы — проводятся поэтапно, с шагом 200 мг, с учетом индивидуальной переносимости пазопаниба, чтобы обеспечить надлежащий контроль побочных реакций. Доза пазопаниба не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. На данный момент отсутствует опыт применения пазопаниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, поэтому назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов почками; коррекция дозы пазопаниба не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует провести печеночные пробы до начала и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Пациентам с незначительными отклонениями печеночных проб, определяемыми как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВНГ независимо от уровня АЛТ, доза пазопаниба составляет 800 мг 1 раз в день. Пациентам с умеренной дисфункцией печени (уровень общего билирубина в 1,5–3 раза выше ВНГ независимо от уровня АЛТ) дозу пазопаниба необходимо снизить до 200 мг в сутки. На данный момент недостаточно данных об использовании пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВНГ независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты в возрасте от 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема пазопаниба.

Дети. Безопасность и эффективность применения пазопаниба у детей не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы. В клинических исследованиях изучались дозы пазопаниба до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших дозы 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно. На данный момент опыт передозировки пазопаниба ограничен.

Лечение. Специфического антидота при передозировке пазопаниба не существует. Применяются обычные поддерживающие меры в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку он почти не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКР (VEG105192, n = 290), расширенном исследовании (VEG107769, n = 71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n = 225) и рандомизированном открытом исследовании не меньшей эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n = 557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n = 1149) у лиц с НКР.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких тканей (СМТ) (VEG110727, n = 369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n = 142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (общая популяция для оценки безопасности n = 382) у лиц с СМТ.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, выявленными в исследованиях у пациентов с НКР или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищи в ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт» и кровотечение в легкие, ЖКТ и головной мозг. Все нежелательные реакции возникали у < 1 % пациентов, получавших лечение. Другие важные серьезные нежелательные реакции, выявленные в исследованиях у пациентов с СМТ, включали венозные тромбоэмболические события, дисфункцию левого желудочка и пневмоторакс.

Случаи, закончившиеся смертью, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровотечение в ЖКТ, кровотечение в легкие / кровохарканье, отклонения показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (возникавшие не менее чем у 10 % пациентов) любого степени тяжести, зарегистрированные в клинических испытаниях у пациентов с НКР и СМТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, экссудативная сыпь, артериальная гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Ниже приведены побочные реакции по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Для классификации по частоте использовались следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота неизвестна.

Категории определены на основе абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались пострегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопаниба и спонтанные сообщения. В пределах каждой системы органов нежелательные реакции с аналогичной частотой представлены в порядке убывания тяжести.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые были зарегистрированы в исследованиях у пациентов с НКР (n = 1149) или во время пострегистрационного применения

Системы органов	Частота (все степени)	Нежелательные реакции	Все степени n (%)	Степень 3 n (%)	Степень 4 n (%)
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции (с нейтропенией или без нее)†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
	Нечасто	Инфекция десен	1 (< 1 %)	0	0
		Инфекционный перитонит	1 (< 1 %)	0	0
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто	Опухолевая боль	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Тромбоцитопения	80 (7 %)	10 (< 1 %)	5 (< 1 %)
		Нейтропения	79 (7 %)	20 (2 %)	4 (< 1 %)
		Лейкопения	63 (5 %)	5 (< 1 %)	0
	Нечасто	Повышение количества эритроцитов	6 (0,03 %)	1	0
	Редко	Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром)†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны эндокринной системы	Часто	Гипотиреоз	83 (7 %)	1 (< 1 %)	0
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Очень часто	Сниженный аппетитд	317 (28 %)	14 (1 %)	0
	Часто	Гипофосфатемия	21 (2 %)	7 (< 1 %)	0
		Обезвоживание	16 (1 %)	5 (< 1 %)	0
	Нечасто	Гипомагниемия	10 (< 1 %)	0	0
	Частота неизвестна	Синдром лизиса опухоли*	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны психики	Часто	Бессонница	30 (3 %)	0	0
Со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзияв	254 (22 %)	1 (< 1 %)	0
		Головная боль	122 (11 %)	11 (< 1 %)	0
	Часто	Головокружение	55 (5 %)	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Летаргия	30 (3 %)	3 (< 1 %)	0
		Парестезия	20 (2 %)	2 (< 1 %)	0
		Периферическая сенсорная нейропатия	17 (1 %)	0	0
	Нечасто	Гипестезия	8 (< 1 %)	0	0
		Транзиторная ишемическая атака	7 (< 1 %)	4 (< 1 %)	0
		Сонливость	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Острое нарушение мозгового кровообращения	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Ишемический инсульт	2 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
	Редко	Синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны органов зрения	Часто	Помутнение зрения	19 (2 %)	1 (< 1 %)	0
	Нечасто	Отслоение сетчатки†	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Разрыв сетчатки†	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Обесцвечивание ресниц	4 (< 1 %)	0	0
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто	Брадикардия	6 (< 1 %)	0	0
		Инфаркт миокарда	5 (< 1 %)	1 (< 1 %)	4 (< 1 %)
		Сердечная дисфункцияе	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Ишемия миокарда	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
	Очень часто	Артериальная гипертензия	473 (41 %)	115 (10 %)	1 (< 1 %)
	Часто	Приливы	16 (1 %)	0	0
		Венозное тромбоэмболическое осложнениеж	13 (1 %)	6 (< 1 %)	7 (< 1 %)
		Покраснение лица	12 (1 %)	0	0
	Нечасто	Гипертонический криз	6 (< 1 %)	0	2 (< 1 %)
		Кровоизлияние	1 (< 1 %)	0	0
	Редко	Аневризмы и расслоение артерий	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Носовое кровотечение	50 (4 %)	1 (< 1 %)	0
		Дисфония	48 (4 %)	0	0
		Одышка	42 (4 %)	8 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Кровохарканье	15 (1 %)	1 (< 1 %)	0
	Нечасто	Ринорея	8 (< 1 %)	0	0
		Легочное кровоизлияние	2 (< 1 %)	0	0
		Пневмоторакс	1 (< 1 %)	0	0
	Редко	Интерстициальное заболевание легких / пневмонит†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея	614 (53 %)	65 (6 %)	2 (< 1 %)
		Тошнота	386 (34 %)	14 (1 %)	0
		Рвота	225 (20 %)	18 (2 %)	1 (< 1 %)
		Боль в желудкеа	139 (12 %)	15 (1 %)	0
	Часто	Стоматит	96 (8 %)	4 (< 1 %)	0
		Диспепсия	83 (7 %)	2 (< 1 %)	0
		Метеоризм	43 (4 %)	0	0
		Вздутие живота	36 (3 %)	2 (< 1 %)	0
		Образование язв в полости рта	28 (2 %)	3 (< 1 %)	0
		Сухость во рту	27 (2 %)	0	0
	Нечасто	Панкреатит	8 (< 1 %)	4 (< 1 %)	0
		Ректальное кровоизлияние	8 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Наличие свежей крови в кале	6 (< 1 %)	0	0
		Кровоизлияние в желудочно-кишечном тракте	4 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Мелена	4 (< 1 %)	1(< 1 %)	0
		Частое опорожнение кишечника	3 (< 1 %)	0	0
		Ректальное кровоизлияние	2 (< 1 %)	0	0
		Перфорация толстой кишки	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Кровоизлияние в полости рта	2 (< 1 %)	0	0
		Кровоизлияние в верхних отделах желудочно-кишечного тракта	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Внешняя кишечная фистула	1 (< 1 %)	0	0
		Кровавая рвота	1 (< 1 %)	0	0
		Геморроидальное кровоизлияние	1 (< 1 %)	0	0
		Перфорация подвздошной кишки	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Кровоизлияние в пищеводе	1 (< 1 %)	0	0
		Ретроперитонеальное кровоизлияние	1 (< 1 %)	0	0
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гипербилирубинемия	38 (3 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Отклонения показателей функции печени	29 (3 %)	13 (1 %)	2 (< 1 %)
		Гепатотоксичность	18 (2 %)	11(< 1 %)	2 (< 1 %)
	Нечасто	Желтуха	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Лекарственное поражение печени	2 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Печеночная недостаточность†	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Изменение цвета волос	404 (35 %)	1 (< 1 %)	0
		Синдром ладонно-подошвенного эритемы	206 (18 %)	39 (3 %)	0
		Алопеция	130 (11 %)	0	0
		Высыпания	129 (11 %)	7 (< 1 %)	0
	Часто	Гипопигментация кожи	52 (5 %)	0	0
		Сухость кожи	50 (4 %)	0	0
		Зуд	29 (3 %)	0	0
		Эритема	25 (2 %)	0	0
		Депигментация кожи	20 (2 %)	0	0
		Гипергидроз	17 (1 %)	0	0
	Нечасто	Поражение ногтей	11 (< 1 %)	0	0
		Шелушение кожи	10 (< 1 %)	0	0
		Реакция фоточувствительности	7 (< 1 %)	0	0
		Эритематозные высыпания	6 (< 1 %)	0	0
		Поражение кожи	5 (< 1 %)	0	0
		Макулярные высыпания	4 (< 1 %)	0	0
		Высыпания со зудом	3 (< 1 %)	0	0
		Пузырьковые высыпания	3 (< 1 %)	0	0
		Генерализованный зуд	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Генерализованные высыпания	2 (< 1 %)	0	0
		Папулезные высыпания	2 (< 1 %)	0	0
		Подошвенная эритема	1 (< 1 %)	0	0
		Язва кожи†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто	Артралгия	48 (4 %)	8 (< 1 %)	0
		Миалгия	35 (3 %)	2 (< 1 %)	0
		Мышечные спазмы	25 (2 %)	0	0
	Нечасто	Скелетно-мышечная боль	9 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Очень часто	Протеинурия	135 (12 %)	32 (3 %)	0
	Нечасто	Кровоизлияние в мочевыводящих путях	1 (< 1 %)	0	0
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Меноррагия	3 (< 1 %)	0	0
		Вагинальное кровоизлияние	3 (< 1 %)	0	0
		Метроррагия	1 (< 1 %)	0	0
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Утомляемость	415 (36 %)	65 (6 %)	1 (< 1 %)
	Часто	Воспаление слизистой оболочки	86 (7 %)	5 (< 1 %)	0
		Астения	82 (7 %)	20 (2 %)	1 (< 1 %)
		Отекб	72 (6 %)	1 (< 1 %)	0
		Боль в груди	18 (2 %)	2 (< 1 %)	0
	Нечасто	Озноб	4 (< 1 %)	0	0
		Повреждение слизистой оболочки	1 (< 1 %)	0	0
Лабораторные показатели	Очень часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы	246 (21 %)	84 (7 %)	14 (1 %)
		Повышение уровней аспартатаминотрансферазы	211 (18 %)	51 (4 %)	10 (< 1 %)
	Часто	Снижение массы тела	96 (8 %)	7 (< 1 %)	0
		Повышение уровней билирубина в крови	61 (5 %)	6 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Повышение уровней креатинина в крови	55 (5 %)	3 (< 1 %)	0
		Повышение уровней липазы	51 (4 %)	21 (2 %)	7 (< 1 %)
		Снижение количества лейкоцитовг	51 (4 %)	3 (< 1 %)	0
		Повышение уровней тиреотропного гормона в крови	36 (3 %)	0	0
		Повышение уровней амилазы	35 (3 %)	7 (< 1 %)	0
		Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы	31 (3 %)	9 (< 1 %)	4 (< 1 %)
		Повышение артериального давления	15 (1 %)	2 (< 1 %)	0
		Повышение уровней мочевины в крови	12 (1 %)	1 (< 1 %)	0
		Отклонения показателей функционирования печени	12 (1 %)	6 (< 1 %)	1 (< 1 %)
	Нечасто	Повышение уровней печеночных ферментов	11 (< 1 %)	4 (< 1 %)	3 (< 1 %)
		Повышение уровней глюкозы в крови	7 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Удлинение интервала QT на электрокардиограмме	7 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Повышение уровней трансаминазы	7 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Отклонения показателей функции щитовидной железы	3 (< 1 %)	0	0
		Повышение диастолического артериального давления	2 (< 1 %)	0	0
		Повышение систолического артериального давления	1 (< 1 %)	0	0
† Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые были зарегистрированы в период после регистрации (спонтанные сообщения и серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные во всех клинических исследованиях пазопаниба). * Связанные с лечением побочные реакции, о которых сообщалось только в постмаркетинговый период. Частоту нельзя оценить по имеющимся данным. Были объединены следующие термины: а Боль в желудке, боль в верхних отделах желудка и боль в нижних отделах желудка. б Отек, периферический отек, отек глаз, локализованный отек и отек лица. в Дисгевзия, агевзия и гипогевзия. г Снижение количества белых кровяных клеток, снижение количества нейтрофилов и снижение количества лейкоцитов. д Сниженный аппетит и анорексия. е Сердечная дисфункция, дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность и рестриктивная кардиомиопатия. ж Венозное тромбоэмболическое осложнение, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и легочный тромбоз.

Нейтропения, тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые были зарегистрированы в исследованиях у пациентов с СМТ (n = 382).

Системы органов	Частота (все степени)	Нежелательные реакции	Все степени n (%)	Степень 3 n (%)	Степень 4 n (%)
Инфекции и инвазии	часто	Инфекция десен	4 (1 %)	0	0
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) шрифт	Очень часто	Опухолевая боль	121 (32%)	32 (8 %)	0
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Лейкопения	106 (44 %)	3 (1 %)	0
		Тромбоцитопения	86 (36 %)	7 (3 %)	2 (< 1 %)
		Нейтропения	79 (33 %)	10 (4 %)	0
	Не часто	Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Со стороны эндокринной системы	Часто	Гипотиреоз	18 (5 %)	0	0
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Очень часто	Сниженный аппетит	108 (28 %)	12 (3 %)	0
		Гипоальбуминемия	81 (34 %)	2 (< 1 %)	0
	Часто	Обезвоживание	4 (1 %)	2 (1 %)	0
	Не часто	Гипомагниемия	1 (< 1 %)	0	0
	Частота неизвестна	Синдром лизиса опухоли*	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны психики	Часто	Бессонница	5 (1 %)	1 (< 1 %)	0
Со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия	79 (21 %)	0	0
		Головная боль	54 (14 %)	2 (< 1 %)	0
	Часто	Периферическая сенсорная нейропатия	30 (8 %)	1 (< 1 %)	0
		Головокружение	15 (4 %)	0	0
	Не часто	Сонливость	3 (< 1 %)	0	0
		Парестезия	1 (< 1 %)	0	0
		Инсульт	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Со стороны органов зрения	Часто	Помутнение зрения	15 (4 %)	0	0
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Часто	Сердечная дисфункция	21 (5 %)	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Дисфункция левого желудочка	13 (3 %)	3 (< 1 %)	0
		Брадикардия	4 (1 %)	0	0
	Не часто	Инфаркт миокарда	1 (< 1 %)	0	0
	Очень часто	Гипертензия	152 (40 %)	26 (7 %)	0
	Часто	Венозное тромбоэмболическое осложнение	13 (3 %)	4 (1 %)	5 (1 %)
		Приливы	12 (3 %)	0	0
		Покраснение лица	4 (1 %)	0	0
	Не часто	Кровоизлияние	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
	Неизвестно	Аневризмы и расслоение артерий	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Носовое кровотечение	22 (6 %)	0	0
		Дисфония	20 (5 %)	0	0
		Одышка	14 (4 %)	3 (< 1 %)	0
		Кашель	12 (3 %)	0	0
		Пневмоторакс	7 (2 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Икота	4 (1 %)	0	0
		Кровоизлияние в лёгкие	4 (1 %)	1 (< 1 %)	0
	Не часто	Боль в ротоглотке	3 (< 1 %)	0	0
		Кровоизлияние в бронхах	2 (< 1 %)	0	0
		Ринорея	1 (< 1 %)	0	0
		Кровохарканье	1 (< 1 %)	0	0
	Редко	Интерстициальное заболевание лёгких / пневмонит†	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея	174 (46 %)	17 (4 %)	0
		Тошнота	167 (44 %)	8 (2 %)	0
		Рвота	96 (25 %)	7 (2 %)	0
		Боль в животе	55 (14 %)	4 (1 %)	0
		Стоматит	41 (11 %)	1 (< 1 %)	0
	Часто	Вздутие живота	16 (4 %)	2 (1 %)	0
		Сухость во рту	14 (4 %)	0	0
		Диспепсия	12 (3 %)	0	0
		Кровоизлияние в полости рта	5 (1 %)	0	0
		Метеоризм	5 (1 %)	0	0
		Анальное кровоизлияние	4 (1 %)	0	0
	Не часто	Кровоизлияние в ЖКТ	2 (< 1 %)	0	0
		Ректальное кровоизлияние	2 (< 1 %)	0	0
		Наружный кишечный свищ	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Кровоизлияние в желудке	1 (< 1 %)	0	0
		Мелена	2 (< 1 %)	0	0
		Кровоизлияние в пищеводе	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Перитонит	1 (< 1 %)	0	0
		Ретроперитонеальное кровоизлияние	1 (< 1 %)	0	0
		Кровоизлияние в верхних отделах желудочно-кишечного тракта	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Перфорация подвздошной кишки	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Не часто	Отклонения показателей функции печени	2 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
	Частота неизвестна	Печеночная недостаточность*	Частота неизвестна	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Изменение цвета волос	93 (24 %)	0	0
		Гипопигментация кожи	80 (21 %)	0	0
		Эксфолиативная сыпь	52 (14 %)	2 (< 1 %)	0
	Часто	Алопеция	30 (8 %)	0	0
		Поражение кожи	26 (7 %)	4 (1 %)	0
		Сухость кожи	21 (5 %)	0	0
		Гипергидроз	18 (5 %)	0	0
		Поражение ногтей	13 (3 %)	0	0
		Зуд	11 (3 %)	0	0
		Эритема	4 (1 %)	0	0
	Не часто	Язвы на коже	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Сыпь	1 (< 1 %)	0	0
		Папулёзная сыпь	1 (< 1 %)	0	0
		Реакция фоточувствительности	1 (< 1 %)	0	0
		Ладонно-подошвенный синдром	2 (< 1 %)	0	0
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Скелетно-мышечная боль	35 (9 %)	2 (< 1 %)	0
		Миалгия	28 (7 %)	2 (< 1 %)	0
		Мышечные спазмы	8 (2 %)	0	0
	Не часто	Артралгия	2 (< 1 %)	0	0
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Не часто	Протеинурия	2 (< 1 %)	0	0
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Не часто	Вагинальное кровотечение	3 (< 1 %)	0	0
		Меноррагия	1 (< 1 %)	0	0
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Утомляемость	178 (47 %)	34 (9 %)	1 (< 1 %)
	часто	Отёк	18 (5 %)	1 (< 1 %)	0
		Боль в груди	12 (3 %)	4 (1 %)	0
		Озноб	10 (3 %)	0	0
	Не часто	Воспаление слизистой оболочки	1 (< 1 %)	0	0
		Астения	1 (< 1 %)	0	0
Лабораторные показатели	Очень часто	Снижение массы тела	86 (23 %)	5 (1 %)	0
	Часто	Патологии, выявленные при осмотре ЛОР-органов	29 (8 %)	4 (1 %)	0
		Повышение уровней аланинаминотрансферазы	8 (2 %)	4 (1 %)	2 (< 1 %)
		Отклонения уровня холестерина в крови	6 (2 %)	0	0
		Повышение уровней аспартатаминотрансферазы	5 (1 %)	2 (< 1 %)	2 (< 1 %)
		Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы	4 (1 %)	0	3 (< 1 %)
	Не часто	Повышение уровней билирубина в крови	2 (< 1 %)	0	0
		Изменение уровня аспартатаминотрансферазы	2 (< 1 %)	0	2 (< 1 %)
		Изменение уровня аланинаминотрансферазы	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Снижение количества тромбоцитов	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Удлинение интервала QT на электрокардиограмме	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
† Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые были зарегистрированы в период после регистрации (спонтанные сообщения и серьёзные нежелательные реакции, зарегистрированные во всех клинических исследованиях пазопаниниба). * Связанные с лечением побочные реакции, о которых сообщалось только в постмаркетинговый период. Частоту нельзя оценить по имеющимся данным. Были объединены следующие термины: а Боль в животе, боль в верхних отделах живота и боль в желудочно-кишечном тракте. б Отёк, периферический отёк и отёк век. в Большинство этих случаев описывали как ладонно-подошвенный синдром. г Венозные тромбоэмболические осложнения включают термины: тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия и тромбоз лёгочной артерии. д В большинстве этих случаев описывали мукозит. е Частота основана на лабораторных значениях исследования VEG110727 (N = 240). Эти явления реже определялись исследователями как нежелательные реакции, чем указывали данные лабораторных анализов. ж Явления сердечной дисфункции включают термины: дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность и рестриктивная кардиомиопатия. з Частота основана на нежелательных явлениях, о которых сообщали исследователи. Отклонения лабораторных показателей регистрировали как нежелательные явления исследователями реже, чем указывали данные лабораторных анализов.

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

РЕМЕДИКА ЛТД

или

ФАРОС МТ Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления их деятельности

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр

или

Hf62x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуджа, BBG 3000, Мальта