Pazopanib-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PAZOPANIB-VISTA (PAZOPANIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: pazopanib;

1 tabletka zawiera 200 mg lub 400 mg pazopanibu, co odpowiada 216,7 mg lub 433,4 mg pazopanibu chlorowodoranu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), skrobioglikolan sodu (typ A), povidon (E 1201), stearynian magnezu (E 470b);

powłoka: hipomeloza (E 464), tlenek tytanu (E 171), makrogol 400 (E 1521), tlenek żelaza czerwony (E 172)*, polisorbat 80 (E 433).

*Nie zawiera się w dawce 400 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 200 mg: kapsułkowate, różowe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „200” po jednej stronie;

tabletki 400 mg: kapsułkowate, białe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „400” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe, inhibitory białek kinaz, inne inhibitory białek kinaz. Kod ATC L01E X03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Pazopanib-Vista to doustny lek, potężny wielocelowy inhibitor tyrozynokinazy (ITK) receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 i 3, receptorów pochodzącego z płytek czynnika wzrostu [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α i β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), dla których wartości IC50 wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nmol/ml. W badaniach przedklinicznych pazopanib w sposób zależny od dawki hamował ligandem indukowane autofosforylowanie receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W badaniach in vivo pazopanib hamował VEGF-indukowane fosforylowanie VEGFR-2 w płucach zwierząt, angiogenezę u zwierząt w różnych modelach eksperymentalnych oraz wzrost wielu ksenotransplantatów guzów ludzkich u zwierząt.

Farmakogenomika.

W farmakogenetycznej analizie meta 31 badań klinicznych z udziałem pazopanibu, stosowanego jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami, poziom alaninotransaminazy (ALT) przekraczający 5 razy górny limit normy (GLN) (stopień 3) obserwowano u 19 % pacjentów z allelem HLA-B*57:01 i u 10 % pacjentów bez tego allelu. Wśród 133 z 2235 pacjentów w wymienionych powyżej badaniach stwierdzono obecność allelu HLA-B*57:01 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki pazopanibu 800 mg pacjentom z nowotworami litymi stężenie maksymalne Cmax wynoszące około 19 ± 13 μg/ml w osoczu krwi osiągane jest średnio po 3,5 godziny (zakres: 1,0–11,9 godziny), a wartość AUC(0–∞) wynosi około 650 ± 500 μg×godz/ml. Codzienne stosowanie pazopanibu prowadzi do wzrostu AUC(0–T) od 1,23 do 4 razy. Przy zwiększaniu dawki pazopanibu powyżej 800 mg nie obserwuje się odpowiedniego wzrostu AUC i Cmax. Wchłanianie systemowe pazopanibu wzrasta, gdy jest on przyjmowany razem z posiłkiem. Stosowanie pazopanibu wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zastosowanie jednej rozdrobnionej tabletki pazopanibu 400 mg zwiększało AUC(0–72) o 46 % i Cmax o około 2 razy, jednocześnie skracając tmax o około 2 godziny w porównaniu z przyjmowaniem tabletki nierozdrobnionej. Dane te wskazują, że biodostępność pazopanibu oraz poziom jego wchłaniania po doustnym podaniu rosną po zastosowaniu rozdrobnionej tabletki w porównaniu z tabletką nierozdrobnioną. Z uwagi na możliwość zwiększenia wchłaniania pazopanibu nie należy rozdrabniać tabletek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Wiązanie pazopanibu z białkami osocza krwi u ludzi in vivo przekracza 99 % niezależnie od stężenia pazopanibu we krwi w zakresie stężeń 10–100 μg/ml. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Metabolizm. Wyniki badań in vitro wykazały, że metabolizm pazopanibu jest głównie pośredniczony przez CYP3A4 przy niewielkim udziale CYP1A2 i CYP2C8. Eliminacja. Pazopanib jest powoli wydalany z organizmu, z średnią fazą eliminacyjną t½ wynoszącą 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja pazopanibu zachodzi głównie z kałem, przy czym wydalanie przez nerki stanowi < 4 % podanej dawki.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

• Leczenie lokalnie zaawansowanego i/lub przerzutowego raka komórkowego nerek (RKN).
• Leczenie pacjentów z rozsianym mięsakiem tkanek miękkich, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, z wyjątkiem pacjentów ze zmianą nowotworową przewodu pokarmowego (GIST) lub liposarkomą.

Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na pazopanib.

Badania in vitro sugerują, że metabolizm oksydacyjny pazopanibu w mikrosomach wątroby człowieka jest głównie pośredniczony przez enzym CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C8. W związku z tym inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm pazopanibu.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP: pazopanib jest substytutem CYP3A4, P-gp oraz BCRP. Jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz dziennie) z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp – ketokonazolem (400 mg raz dziennie) przez 5 kolejnych dni spowodowało wzrost średnich wartości AUC (0–24) i Cmax pazopanibu o 66 % i 45 % odpowiednio, w porównaniu do stosowania samego pazopanibu (400 mg raz dziennie przez 7 dni). Porównanie parametrów farmakokinetycznych Cmax pazopanibu (zakres średnich wartości od 27,5 do 58,1 μg/ml) oraz AUC(0–24) (zakres średnich wartości od 48,7 do 1040 μg*h/ml) po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg samodzielnie oraz po podaniu pazopanibu 400 mg plus ketokonazolu 400 mg (średnie Cmax 59,2 μg/ml, średnie AUC(0–24) 1300 μg*h/ml) wskazuje, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki do 400 mg pazopanibu raz dziennie u większości pacjentów doprowadzi do ekspozycji systemowej podobnej do tej obserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu raz dziennie. Jednak u niektórych pacjentów ekspozycja systemowa pazopanibu może być wyższa niż po podaniu samego 800 mg pazopanibu.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, klaritromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększać stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy może również prowadzić do wzrostu stężenia pazopanibu we krwi.

Podanie 1500 mg lapatynebu, który jest substratem i słabym inhibitorem CYP3A4, BCRP i P-gp, w połączeniu z 800 mg pazopanibu spowodowało wzrost AUC(0–24) i Cmax pazopanibu o około 50–60 % w porównaniu do stosowania samego 800 mg pazopanibu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem CYP3A4, transporterów BCRP i P-gp, takim jak lapatyneb, prowadzi do wzrostu stężenia pazopanibu we krwi. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również zmieniać ekspozycję i rozkład pazopanibu, w tym jego rozkład w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie ma klinicznie akceptowalnej alternatywy dla silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę pazopanibu do 400 mg dziennie podczas jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem pazopanibu, należy dalej zmniejszać dawkę leku.

Zaleca się unikanie kombinacji pazopanibu z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP lub w takich przypadkach dobierać leki alternatywne do terapii towarzyszącej – bez lub o minimalnej zdolności do hamowania P-gp lub BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP. Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie pazopanibu we krwi. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może zmieniać ekspozycję i rozkład pazopanibu, w tym jego rozkład w ośrodkowym układzie nerwowym. Zaleca się dobór leków alternatywnych do terapii towarzyszącej – bez lub o minimalnym działaniu indukcyjnym na ten enzym.

Wpływ pazopanibu na inne leki. Badania in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazały, że pazopanib hamuje enzymy CYP: 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2E1. Badania in vitro z ilościowym oznaczeniem ludzkiego receptora pregnan-X wykazały potencjalne działanie indukcyjne pazopanibu na ludzki CYP3A4. Badania kliniczne farmakologiczne, w których pazopanib był podawany w dawce 800 mg raz dziennie, wykazały, że pazopanib nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substrat markerowy CYP1A2), warfaryny (substrat markerowy CYP2C9) ani omeprazolu (substrat markerowy CYP2C19) u pacjentów onkologicznych. Pazopanib powoduje wzrost średniej AUC oraz Cmax midazolamu (substrat markerowy CYP3A4) o około 30 % oraz wzrost o 33–64 % stosunku stężenia dextrometorfanu do stężenia jego aktywnego metabolitu dextrofanu w moczu po doustnym przyjęciu dextrometorfanu (substrat markerowy CYP2D6). Łączne stosowanie pazopanibu 800 mg raz dziennie i paklitakselu (substrat CYP3A4 i CYP2C8) 80 mg/m² raz w tygodniu prowadzi do wzrostu AUC i Cmax paklitakselu średnio o 26 % i 31 % odpowiednio.

Pazopanib należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z innymi doustnymi substratami BCRP i P-gp, ze względu na jego działanie inhibitorowe na te białka.

Na podstawie wartości IC50 in vitro oraz Cmax we krwi in vivo, metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do łącznego efektu inhibitorowego pazopanibu na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć hamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z innymi doustnymi substratami BCRP i P-gp.

In vitro pazopanib hamował polipeptyd transportujący organiczne aniony człowieka (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib będzie wpływał na farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz „Wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny” poniżej).

Pazopanib in vitro jest inhibitorem enzymu uridylo-difosfoglikuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1). Aktywny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz dziennie z cetuksymabem w dawce 250 mg/m² i irynotekanem w dawce 150 mg/m² spowodowało wzrost ekspozycji systemowej SN-38 o około 20 %. Pazopanib może mieć większy wpływ na dystrybucję SN-38 u podmiotów z polimorfizmem UGT1A1*28 w porównaniu do podmiotów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze był przewidywalny dla wpływu pazopanibu na dystrybucję SN-38. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z substratami UGT1A1. Wspólne stosowanie pazopanibu i symwastatyny. Wspólne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość wzrostu poziomu ALAT. W badaniach klinicznych monoterapii pazopanibem wzrost poziomu ALAT ponad 3-krotnie wartości normalne obserwowano u 126 z 895 pacjentów (14 %), którzy nie przyjmowali statyn, w porównaniu z 11 z 41 pacjentów (27 %), którzy przyjmowali symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u chorego, który jednocześnie przyjmuje symwastatynę, wystąpi wzrost poziomu ALAT, należy kierować się zaleceniami dotyczącymi dawkowania pazopanibu oraz przerwać stosowanie symwastatyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Należy stosować pazopanib z ostrożnością z innymi statynami, ponieważ dane dotyczące oceny ryzyka dla takich kombinacji są niewystarczające. Nie można wykluczyć, że pazopanib będzie wpływał na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluvastatyny, prawastatyny, rosuvastatyny).

Wpływ pokarmu na pazopanib. Stosowanie pazopanibu razem z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu powoduje wzrost jego AUC i Cmax o około 2 razy. Dlatego pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Leki wpływające na pH żołądka. Wspólne stosowanie pazopanibu z ezomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40 % (AUC i Cmax), dlatego należy unikać stosowania pazopanibu razem z lekami podnoszącymi pH żołądka. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z inhibitorem pompy protonowej zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz dziennie bez posiłku wieczorem razem z inhibitorem pompy protonowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z antagonistą receptora H2 zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu bez posiłku co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po podaniu antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu krótkodziałających środków przeciwwskazowych. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H2 oparte są na rozważaniach fizjologicznych.

Szczególne środki ostrożności

Wpływ na wątrobę

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano podwyższenie stężenia w surowicy aminotransferaz (ALT, aspARTaminotransferazy [AST]) oraz bilirubiny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W większości przypadków obserwowano izolowane zwiększenie stężenia ALT i AST bez jednoczesnego wzrostu stężenia fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny. U pacjentów powyżej 60 roku życia istnieje większe ryzyko umiarkowanego (ALT > 3 ULN) lub znacznego (ALT > 8 ULN) wzrostu stężenia ALT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również mają większe ryzyko wzrostu stężenia ALT związanego ze stosowaniem pazopanibu. Należy monitorować funkcję wątroby u wszystkich pacjentów leczonych pazopanibem niezależnie od ich genotypu lub wieku. Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy określić stężenie enzymów wątrobowych w surowicy, a następnie w 3., 5., 7. i 9. tygodniu leczenia. Następnie kontrolę należy przeprowadzać w 3. i 4. miesiącu leczenia oraz dodatkowo wskazaniami klinicznymi. Po 4 miesiącach terapii należy kontynuować okresowy monitoring stężenia enzymów wątrobowych, biorąc pod uwagę wskazania kliniczne.

Dla pacjentów z wyjściowym (przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu) stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 ULN oraz AST i ALT ≤ 2 ULN należy stosować się do następujących zaleceń. Pacjenci z izolowanym wzrostem stężenia ALT w zakresie od 3 ULN do 8 ULN mogą kontynuować leczenie pazopanibem pod warunkiem tygodniowego monitorowania funkcji wątroby, aż do czasu, gdy stężenie ALT spadnie do stopnia 1 lub powróci do wartości wyjściowej. Pacjenci z ALT > 8 ULN powinni przerwać przyjmowanie pazopanibu, aż do czasu, gdy stężenie tego parametru spadnie do stopnia 1 lub powróci do wartości wyjściowej. Jeśli potencjalne korzyści ponownego przyznania leku zostaną uznane za przeważające nad ryzykiem hepatotoksyczności pazopanibu, można ponownie rozpocząć leczenie pazopanibem w niższej dawce (400 mg raz dziennie), przy jednoczesnym tygodniowym oznaczaniu stężenia enzymów wątrobowych przez 8 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli po ponownym przyznaniu pazopanibu ponownie wystąpi wzrost stężenia ALT > 3 ULN, należy trwale odstawić ten lek.

Jeśli wzrost stężenia ALT > 3 ULN występuje jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny > 2 ULN, należy trwale odstawić pazopanib. U takich pacjentów należy prowadzić monitorowanie stężenia tych parametrów, aż do czasu, gdy spadną one do stopnia 1 lub powrócą do wartości wyjściowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może dojść do rozwoju łagodnej nieprawidłowej (niezwiązanej) hiperbilirubinemi podczas przyjmowania pazopanibu. Postępowanie w przypadku pacjentów z tylko łagodną nieprawidłową hiperbilirubinemią, wcześniej zdiagnozowanym lub podejrzanym zespołem Gilberta oraz wzrostem stężenia ALT > 3 ULN należy prowadzić zgodnie z zaleceniami dla przypadków izolowanego wzrostu stężenia ALT.

Współistnienie stosowania pazopanibu i simwastatyny zwiększa ryzyko wzrostu stężenia ALT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) i powinno być prowadzone ostrożnie i z dokładnym monitorowaniem.

Oprócz zaleceń, aby pacjentom z niewielkimi odchyleniami wyników badań wątrobowych (wzrost stężenia ALT przy normalnym stężeniu bilirubiny lub wzrost stężenia bilirubiny 1,5-krotnie w stosunku do ULN niezależnie od stężenia ALT) przepisać 800 mg pazopanibu raz dziennie, a pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny przekraczające ULN od 1,5 do 3-krotnie niezależnie od stężenia ALT) zmniejszyć dawkę początkową do 200 mg dziennie, nie opracowano jeszcze innych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w odniesieniu do wyników badań wątrobowych u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby. Pazopanib nie jest zalecany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (bilirubina całkowita więcej niż 3-krotnie wyższa niż ULN niezależnie od stężenia ALT) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipertensja tętnicza.

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym kryzy nadciśnieniowe. Ciśnienie tętnicze powinno być dobrze kontrolowane już przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem. U pacjentów należy monitorować poziom ciśnienia tętniczego od samego początku leczenia (nie później niż w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia pazopanibem), a następnie z częstotliwością niezbędną do zapewnienia kontroli nad ciśnieniem tętniczym i szybko przepisać standardową terapię przeciw nadciśnieniu tętniczemu w połączeniu ze zmniejszeniem dawki lub przerwą w leczeniu pazopanibem zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). Nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 150 lub rozkurczowe ≥ 100 mmHg) podczas leczenia pazopanibem rozwija się w wczesnym okresie (w około 40 % przypadków rozwija się do 9 dnia, w około 90 % przypadków — w ciągu pierwszych 18 tygodni). Należy odstawić pazopanib, jeśli występują objawy kryzu nadciśnieniowego lub nadciśnienie tętnicze jest ciężkie i utrzymuje się mimo terapii przeciw nadciśnieniu tętniczemu i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwrotnej encefalopatii tylnej / odwrotnej leukoencefalopatii tylnej.

Podczas stosowania pazopanibu zgłaszano przypadki zespołu odwrotnej encefalopatii tylnej / odwrotnej leukoencefalopatii tylnej. Zespół może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, drgawkami, letargią, zamieszaniem, ślepotą, innymi zaburzeniami wzroku i zaburzeniami neurologicznymi i może mieć śmiertelny przebieg. W przypadku wystąpienia tego zespołu należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Choroba śródmiąższowa płuc (ILD)/zapalenie płuc.

W związku ze stosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc (ILD), które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy dokładnie monitorować pacjentów z objawami sugerującymi ILD/zapalenie płuc i przerwać leczenie pazopanibem pacjentom, u których stwierdzono rozwój ILD lub zapalenia płuc.

Zaburzenia funkcji serca / niewydolność serca.

Należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści leczenia pazopanibem przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji serca. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca oraz u pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory poniżej normy nie zostały zbadane. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano przypadki zaburzeń funkcji serca, takie jak niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory. W randomizowanym badaniu klinicznym leczenia chorych na raka komórkę nerkową pazopanibem w porównaniu z sunitinibem u pacjentów, którzy mieli kontrolę frakcji wyrzutu lewej komory od początku i w trakcie badania, zaburzenia funkcji mięśnia sercowego obserwowano u 13 % (47/362) pacjentów w grupie pazopanibu, w porównaniu z 11 % (42/369) pacjentów w grupie sunitinibu. Niewydolność serca obserwowano u 0,5 % pacjentów w każdej grupie. W trakcie badań klinicznych III fazy u chorych na sarkomę tkanek miękkich (STS) niewydolność serca obserwowano u 3 z 240 pacjentów (1 %). W tym badaniu zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory u badanych osób, u których przeprowadzono pomiar na początku i w trakcie leczenia, obserwowano u 11 % (15/140) w grupie otrzymującej pazopanib, w porównaniu z 3 % (1/39) w grupie otrzymującej placebo.

Czynniki ryzyka. 13 z 15 badanych osób w grupie pazopanibu w trakcie badania III fazy przy STS miało współistniejącą nadciśnienie tętnicze, które mogło nasilić dysfunkcję serca u pacjentów z grupy ryzyka z powodu zwiększonego postciążenia serca. 99 % pacjentów (243/246), którzy wzięli udział w badaniu III fazy przy STS, w tym 15 badanych osób, otrzymywało antybiotyki antracyklinowe. Poprzednia terapia antracyklinami może być czynnikiem ryzyka dysfunkcji serca. Wyniki. 4 z 15 badanych osób wyzdrowiało całkowicie (w granicach 5 % od wartości wyjściowej), a 5 wyzdrowiało częściowo (w granicach normy, ale o > 5 % poniżej wartości wyjściowej). Jeden badany nie wyzdrowiał, a dane obserwacyjne dla pozostałych 5 badanych były niedostępne.

Leczenie. U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) przerwanie stosowania i/lub zmniejszenie dawki pazopanibu należy połączyć z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia powyżej) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wydłużenie interwału QT i wielomorficzna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Podczas badań klinicznych dotyczących pazopanibu odnotowano przypadki wydłużenia interwału QT i rozwoju torsade de pointes (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pazopanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QT, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne lub inne leki, które mogą potencjalnie wydłużać interwał QT, lub którzy mają istotne choroby układu sercowo-naczyniowego. Podczas stosowania pazopanibu zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia i okresowe wykonywanie go w trakcie terapii, a także utrzymywanie stężenia elektrolitów (wapnia, magnezu, potasu) w granicach normy.

Zatorowość tętnicza.

Podczas badań klinicznych dotyczących pazopanibu obserwowano przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, udaru niedokrwiennego i przejściowych ataków niedokrwiennych podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wystąpiły przypadki śmiertelne w wyniku tych powikłań. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zjawisk trombotycznych lub z takimi zjawiskami w wywiadzie. Stosowanie pazopanibu nie było badane w leczeniu pacjentów, którzy mieli zjawiska trombotyczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzja o przepisaniu leczenia pazopanibem powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta. Zakrzepica żylna.

Podczas badań klinicznych dotyczących działania pazopanibu obserwowano przypadki rozwoju zakrzepicy żylnej, w tym zakrzepicy żylnej i śmiertelne przypadki zakrzepicy płucnej. Częstość tych przypadków w grupie pacjentów z rakiem tkanek miękkich była wyższa (5 %) niż w grupie z rakiem komórkę nerkową (2 %).

Trombotyczna mikroangiopatia.

Zgłaszano przypadki trombotycznej mikroangiopatii w trakcie badań klinicznych stosowania pazopanibu jako monoterapii, w połączeniu z bevacizumabem i w połączeniu z topotekanem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia u pacjenta trombotycznej mikroangiopatii należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Po odstawieniu leku obserwowano odwracalność efektu trombotycznej mikroangiopatii. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w połączeniu z innymi lekami. Powikłania krwotoczne.

Podczas badań klinicznych pazopanibu rejestrowano przypadki wystąpienia powikłań krwotocznych podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wystąpiły śmiertelne konsekwencje w wyniku powikłań krwotocznych. Pazopanib nie był badany u pacjentów z wywiadem epizodów krwioplucia, krwotoków wewnątrzczaszkowych lub klinicznie istotnych krwawień przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pazopanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym ryzykiem zjawisk krwotocznych. Aneurysmy i rozwarstwienia tętnic.

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysm i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed zastosowaniem pazopanibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub aneurysma w wywiadzie.

Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego (GI).

Podczas badań klinicznych pazopanibu wystąpiły przypadki perforacji i powstawania przetok przewodu pokarmowego podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wystąpiły śmiertelne przypadki po perforacjach. Pazopanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia perforacji i powstawania przetok przewodu pokarmowego.

Gojenie ran.

Brak badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń mogą pogarszać proces gojenia ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzja o wznowieniu terapii pazopanibem powinna opierać się na ocenie klinicznej wskazującej na odpowiednie gojenie rany operacyjnej. Należy odstawić pazopanib pacjentom z otwartymi ranami.

Hipotyreozę.

Podczas badań klinicznych pazopanibu wystąpiły przypadki rozwoju hipotyreozy podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zalecany jest proaktywny (zapobiegawczy) monitoring funkcji tarczycy.

Proteinuria.

Podczas badań klinicznych pazopanibu rejestrowano przypadki wystąpienia proteinurii podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii, a także monitorowanie możliwego nasilenia istniejącej proteinurii. Należy odstawić pazopanib, jeśli u pacjenta rozwija się zespół nerczycowy.

Zespół lizy guza (TLS).

Wystąpienie TLS, w tym przypadki śmiertelne, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z szybko rosnącymi guzami, dużym obciążeniem guzem, zaburzeniami funkcji nerek lub odwodnieniem mają zwiększone ryzyko rozwoju TLS. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak obniżenie wysokiego stężenia kwasu moczowego i nawadnianie dożylne. Pacjenci z grupy ryzyka powinni być dokładnie monitorowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Pneumotoraks.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rozsianą sarkomą tkanek miękkich zgłaszano przypadki pneumotoraksu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas leczenia pazopanibem pacjentów należy dokładnie badać pod kątem objawów i objawów pneumotoraksu.

Infekcje

Zgłaszano przypadki poważnych infekcji (z towarzyszącą neutropenią lub bez niej), czasem śmiertelnych. Kombinacja z innymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi.

Badania kliniczne dotyczące działania pazopanibu (w połączeniu z pemetreksydem, lapatynebem i pembrolizumabem) zostały wcześniej zakończone z powodu zagrożenia nadmierną toksycznością i/lub śmiertelnością. Nie udało się ustalić bezpiecznej i skutecznej kombinacji dawek tych leków. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w połączeniu z tymi lekami.

Toksykologia młodzieńcza u zwierząt.

Ze względu na mechanizm działania pazopanib może silnie wpływać na rozwój narządów i dojrzewanie w wczesnym okresie poporodowym, dlatego nie należy go przepisywać dzieciom poniżej 2 roku życia. Ciąża.

Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą pazopanibu. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania pazopanibu, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży podczas leczenia pazopanibem i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje.

Należy unikać współistnienia stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych leków bez lub z minimalnym potencjałem inhibicji CYP3A4, P-gp lub BCRP.

Należy unikać współistnienia stosowania z induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas współistnienia stosowania z klotrymazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Pazopanib należy stosować ostrożnie z substratami UGT1A1 (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaleca się unikanie spożycia soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem. Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Jedna tabletka leku zawiera 26,2 mg sodu (tabletka 200 mg) lub 52,4 mg sodu (tabletka 400 mg). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pacjentom przestrzegającym diety niskosodowej.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność. Pazopanib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Podczas badań na szczurach obserwowano zmniejszenie płodności u samic. Ciąża. Do tej pory brakuje przekonujących danych dowodowych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą pazopanibu. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Pazopanib nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z jego stosowania przeważa nad ryzykiem. Jeśli pazopanib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym niebezpieczeństwie pazopanibu dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas stosowania pazopanibu i przez 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania.

Pacjenci płci męskiej (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) powinni stosować prezerwatywy podczas stosunku seksualnego w okresie leczenia pazopanibem i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego wpływu pazopanibu na ciężarne kobiety lub kobiety w wieku rozrodczym. Okres karmienia piersią. Obecnie nie badano bezpieczeństwa stosowania pazopanibu w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy pazopanib wydostaje się do mleka matki, dlatego podczas leczenia pazopanibem kobieta musi przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Do tej pory nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pazopanibu na szybkość reakcji. Ze względu na właściwości farmakologiczne pazopanibu mało prawdopodobne jest jego niekorzystne działanie na zdolność kierowania pojazdami lub pracę z maszynami. Przy ocenie zdolności pacjenta do tej działalności należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu środków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu nowotworu komórkowego nerki oraz mięsaka tkanek miękkich wynosi 800 mg doustnie 1 raz dziennie. Leczenie trwa do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pazopanib-Vista należy przyjmować poza posiłkami (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabletki Pazopanib-Vista należy przyjmować nieprzeżuwając, popijając wodą, upewniając się, że tabletki nie są złamane ani zmiażdżone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jeśli pominięto kolejną dawkę pazopanibu, nie należy jej uzupełniać, jeśli do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin.

Zmiany dawki.

W celu kontrolowania działań niepożądanych oraz w przypadku zwiększonej indywidualnej wrażliwości na pazopanib możliwe są modyfikacje dawki. Zmiany dawkowania – zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie dawki – należy przeprowadzać etapowo, krok po kroku o 200 mg, uwzględniając indywidualną tolerancję pazopanibu, aby zapewnić odpowiednią kontrolę działań niepożądanych. Dawka pazopanibu nie powinna przekraczać 800 mg.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek. Dotychczas brak doświadczenia w stosowaniu pazopanibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub hemodializie, dlatego stosowanie pazopanibu u tych pacjentów nie jest zalecane. Niewydolność nerek nie powinna mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pazopanibu, biorąc pod uwagę niski poziom wydalenia pazopanibu i jego metabolitów z moczem; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki pazopanibu u chorych z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby. Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oraz jego farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostały dotychczas wystarczająco przebadane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Wszystkim pacjentom należy wykonać badania czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia pazopanibem. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym należy stosować pazopanib ostrożnie oraz dokładnie monitorować tolerancję leku.

U pacjentów z niewielkimi odchyleniami badań wątrobowych, definiowanymi jako podwyższenie poziomu ALAT przy normalnym poziomie bilirubiny lub jako podwyższenie poziomu bilirubiny powyżej 1,5 razy normy górnej granicy (WGN) niezależnie od poziomu ALAT, dawka pazopanibu wynosi 800 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom bilirubiny ogólnej 1,5–3 razy wyższy od WGN niezależnie od poziomu ALAT) dawkę pazopanibu należy zmniejszyć do 200 mg na dobę. Dotychczas brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (poziom bilirubiny ogólnej powyżej 3 razy WGN niezależnie od poziomu ALAT); z tego powodu stosowanie pazopanibu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku 65 lat i starsi nie wymagają korekty dawki, częstotliwości ani sposobu przyjmowania pazopanibu.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu u dzieci nie zostały dotychczas przebadane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Przedawkowanie.

Objawy. W badaniach klinicznych badano dawki pazopanibu do 2000 mg. U 1 z 3 pacjentów przyjmujących dawki 2000 mg i 1000 mg na dobę obserwowano odpowiednio zwiększone zmęczenie trzeciego stopnia nasilenia (toksyczność ograniczająca dawkę) oraz nadciśnienie tętnicze trzeciego stopnia nasilenia. Dotychczas doświadczenie z przedawkowaniem pazopanibu jest ograniczone.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania pazopanibu. Stosuje się standardowe środki wspomagające w zależności od wskazań klinicznych. Hemodializa raczej nie przyczyni się do poprawy eliminacji pazopanibu, ponieważ jest on prawie nie wydzielany z moczem i w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi.

Niepożądane reakcje.

Dane zestawione z głównego badania u pacjentów z NKCR (VEG105192, n = 290), rozszerzonego badania (VEG107769, n = 71), pomocniczego badania fazy II (VEG102616, n = 225) oraz randomizowanego otwartego badania fazy III o równoważnej skuteczności w grupach równoległych (VEG108844, n = 557) zostały przeanalizowane w ramach ogólnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku pazopanib (łącznie n = 1149) u osób z NKCR.

Dane zestawione z podstawowego badania u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (MTM) (VEG110727, n = 369) oraz pomocniczego badania fazy II (VEG20002, n = 142) zostały przeanalizowane w ramach ogólnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku pazopanib (populacja poddana ocenie bezpieczeństwa, łącznie n = 382) u osób z MTM.

Najważniejsze poważne niepożądane reakcje zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z NKCR lub MTM to: przejściowy stan niedokrwienny, niedokrwienny wylew mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i zawał mózgu, dysfunkcja serca, perforacja i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes oraz krwawienie do płuc, przewodu pokarmowego i mózgu. Wszystkie te niepożądane reakcje występowały u < 1% pacjentów otrzymujących leczenie. Inne istotne poważne niepożądane reakcje zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z MTM obejmowały zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne, dysfunkcję lewej komory oraz napięciowe odmę pęcherzykową.

Zgonne zdarzenia, które uznano za możliwe powiązane z lekiem pazopanib, obejmowały krwawienie do przewodu pokarmowego, krwawienie do płuc / krwioplucie, zaburzenia funkcji wątroby, perforację jelita oraz niedokrwenny wylew mózgu.

Najczęstsze niepożądane reakcje (występujące u co najmniej 10% pacjentów), o dowolnym stopniu nasilenia, zarejestrowane w badaniach u pacjentów z NKCR i MTM to: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, wysypka egfoliatywna, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, zmęczenie, anoreksja, wymioty, dysgezja, stomatyt, spadek masy ciała, ból, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy i asparaginianotransaminazy. Poniżej przedstawiono niepożądane reakcje wg układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Do klasyfikacji według częstości zastosowano następujące określenia: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), częstość nieznana.

Kategorie zostały ustalone na podstawie bezwzględnej częstości występowania niepożądanych reakcji na podstawie danych z badań klinicznych. Dodatkowo oceniono dane zgłoszone po rejestracji dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji ze wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem leku pazopanib oraz zgłoszenia spontaniczne. W ramach każdej kategorii układu narządów niepożądane reakcje o podobnej częstości występowania zostały uporządkowane według malejącej ciężkości.

Niepożądane reakcje związane z leczeniem, które zostały zarejestrowane w badaniach u pacjentów z NKCR (n = 1149) lub podczas stosowania po rejestracji.

Neutropenia, trombocytopenia i zespół dłoniowo-podeszwowy występowały częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

Reakcje niepożądane związane z leczeniem, które odnotowano w badaniach u pacjentów z GCT (n = 382).

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego wschodniego częściej obserwowano neutropenię, trombocytopenię oraz zespół czerwonego rumienia na dłoniach i stopach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze; 3 blistery w kartoniku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producenci.

REMEDIKA LTD

lub

PHAROS MT Limited

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania ich działalności

ul. Achaeon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr

lub

Hf62x, Strefa Przemysłowa Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta