Озанимод-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Озанимод-Виста (Ozanimod-Vista)

Состав:

действующее вещество: озанимод;

1 капсула содержит 0,23 мг, 0,46 мг или 0,92 мг озанимода в виде озанимода гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

оболочка твердой желатиновой капсулы дозировкой 0,23 мг: желатин, диоксид титана, оксид железа чёрный (Е 172);

оболочка твердой желатиновой капсулы дозировкой 0,46 мг: желатин, диоксид титана, оксид железа чёрный (Е 172), оксид железа жёлтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172);

оболочка твердой желатиновой капсулы дозировкой 0,92 мг: желатин, диоксид титана, оксид железа жёлтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 0,23 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и колпачком светло-серого цвета, с радиальной чёрной надписью на колпачке «O7ZM L»;

капсулы по 0,46 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом светло-серого цвета и колпачком оранжевого цвета, с радиальной чёрной надписью на колпачке «O7ZM M»;

капсулы по 0,92 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и колпачком оранжевого цвета, с радиальной чёрной надписью на колпачке «O7ZM H»;

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Озанимод.

Код АТХ L04AЕ02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Озанимод является мощным модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который с высокой аффинностью связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата 1 и 5. Озанимод имеет минимальную активность или вообще не действует на S1P2, S1P3 и S1P4. In vitro озанимод и его основные активные метаболиты продемонстрировали схожую активность и селективность в отношении S1P1 и S1P5. Механизм, с помощью которого озанимод оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе и язвенном колите, неизвестен, однако он может включать снижение миграции лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и кишечник.

Снижение количества лимфоцитов в периферической циркуляции, вызванное озанимодом, оказывает различное влияние на субпопуляции лейкоцитов с более выраженным снижением числа клеток, участвующих в адаптивном иммунном ответе. Озанимод оказывает минимальное влияние на клетки, участвующие в врождённом иммунном ответе, что способствует иммунному надзору.

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда циркулирующих активных метаболитов, среди которых два основных метаболита (CC112273 и CC1084037). У человека приблизительно 94 % общей экспозиции циркулирующих активных веществ представлено озанимодом (6 %), двумя основными метаболитами CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %).

Фармакокинетика

Озанимод обширно метаболизируется в организме человека с образованием ряда циркулирующих активных метаболитов, включая два основных активных метаболита CC112273 и CC1084037, обладающих активностью и селективностью в отношении S1P1 и S1P5, аналогичной таковой у исходного препарата. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) для озанимода, CC112273 и CC1084037 увеличивались пропорционально в диапазоне доз озанимода от 0,46 мг до 0,92 мг (от 0,5 до 1 рекомендованной дозы). После многократного введения приблизительно 94 % циркулирующих активных веществ представлено озанимодом (6 %), CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %). При дозе 0,92 мг перорально один раз в сутки у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом среднее геометрическое [коэффициент вариации (CV%)] Cmax и AUC0–24h в равновесном состоянии составляло 231,6 пг/мл (37,2 %) и 4223 пг⁎ч/мл (37,7 %) соответственно для озанимода и 6378 пг/мл (48,4 %) и 132861 пг⁎ч/мл (45,6 %) соответственно для CC112273. Cmax и AUC0–24h для CC1084037 составляют приблизительно 20 % от таковых для CC112273. Факторы, влияющие на CC112273, применимы к CC1084037, поскольку они являются метаболитами, превращающимися друг в друга. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что не было существенных различий в этих фармакокинетических параметрах у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом или язвенным колитом.

Абсорбция

Tmax озанимода составляет приблизительно 6–8 часов. Tmax для CC112273 составляет приблизительно 10 часов. Применение озанимода с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не повлияло на экспозицию озанимода (Cmax и AUC). Поэтому озанимод можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний (CV%) видимый объём распределения озанимода (Vz/F) составлял 5590 л (27 %), что указывает на обширное распределение в тканях. Связывание озанимода с белками плазмы человека составляет приблизительно 98,2 %. Связывание CC112273 и CC1084037 с белками плазмы человека составляет приблизительно 99,8 % и 99,3 % соответственно.

Биотрансформация

Озанимод широко метаболизируется несколькими путями биотрансформации, включая альдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу (ALDH/ADH), изоформы цитохрома P450 (CYP) 3A4 и 1A1, а также кишечную микрофлору, однако ни одна ферментная система не доминирует в общем метаболизме. После повторных доз AUC двух основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037 превышает AUC озанимода в 13 и 2,5 раза соответственно. Исследования in vitro показали, что моноаминоксидаза B (MAO-B) отвечает за образование CC112273 (через промежуточный второстепенный активный метаболит RP101075), тогда как CYP2C8 и оксидоредуктазы участвуют в метаболизме CC112273. CC1084037 образуется непосредственно из CC112273 и подвергается обратимому метаболизму до CC112273. Взаимное превращение между этими двумя активными метаболитами происходит с помощью карбонильных редуктаз, альдо-кеторедуктаз 1C1/1C2 и/или 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназ.

Элиминация

Средний предполагаемый клиренс озанимода при пероральном приёме составлял приблизительно 192 л/ч (37 %). Средний плазменный период полувыведения (t1/2) озанимода составлял приблизительно 21 час (15 %). Равновесное состояние для озанимода достигалось в течение 7 дней, при этом расчётный коэффициент накопления после повторного перорального приёма 0,92 мг один раз в сутки составлял приблизительно 2.

На основании модели средний (CV%) эффективный период полувыведения (t1/2) CC112273 составлял приблизительно 11 дней (104 %) у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом со средним (CV%) временем до равновесного состояния приблизительно 45 дней (45 %) и коэффициентом накопления приблизительно 16 (101 %), что указывает на преобладание CC112273 над озанимодом. Уровни CC112273 и его прямого взаимопревращаемого метаболита CC1084037 в плазме снижались параллельно в конечной фазе, что давало схожий t1/2 для обоих метаболитов. Ожидается, что достижение стабильного состояния и коэффициент накопления для CC1084037 будут схожи с таковыми для CC112273.

После однократной пероральной дозы [14C]-озанимода в дозе 0,92 мг приблизительно 26 % и 37 % радиоактивности было выделено с мочой и калом соответственно, где преобладали неактивные метаболиты. Концентрации озанимода, CC112273 и CC1084037 в моче были незначительными, что указывает на то, что почечный клиренс не является важным путём выведения озанимода, CC112273 и CC1084037.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Нарушение функции почек. В специальном исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек после однократной пероральной дозы озанимода 0,23 мг экспозиция (AUClast) для озанимода и CC112273 была приблизительно на 27 % выше и на 23 % ниже соответственно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (N = 8) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n = 8). Согласно данным этого исследования, нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику озанимода или CC112273. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. В исследованиях однократных и многократных доз у субъектов с хроническим заболеванием печени не было выявлено существенного влияния лёгкой или умеренной хронической печеночной недостаточности (класс А или В по классификации Child–Pugh) на фармакокинетику озанимода или основного метаболита CC112273 в 1-й, 5-й или 8-й день применения. После повышения дозы во втором исследовании применение озанимода в дозе 0,92 мг привело к увеличению среднего значения AUC0–last несвязанного CC112273 и CC1084037 (измеренного в течение 64 дней после введения дозы) у субъектов с лёгким или умеренным хроническим нарушением функции печени на 99,64–129,74 % по сравнению с таковым у здоровых контрольных субъектов. Пациентам с лёгким или умеренным хроническим нарушением функции печени (класс А или В по шкале Child–Pugh) рекомендуется завершить 7-дневный режим повышения дозы, а затем принимать 0,92 мг один раз через день.

Фармакокинетика озанимода не изучалась у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Применение пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью противопоказано (класс С по классификации Child–Pugh).

Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что равновесная экспозиция (AUC) CC112273 у пациентов в возрасте старше 65 лет была приблизительно на 3–4 % выше, чем у пациентов в возрасте 45–65 лет, и на 27 % выше, чем у взрослых пациентов в возрасте до 45 лет. Существенных различий в фармакокинетике у пациентов пожилого возраста нет.

Дети. Нет данных по применению озанимода детям или подросткам (в возрасте до 18 лет).

Клинические характеристики

Показания

• Рассеянный склероз.

Применять для лечения взрослых пациентов с активным рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РС), определяемым по клиническим признакам или результатам визуализирующих исследований.

• Язвенный колит.

Применять для лечения взрослых пациентов с умеренно тяжелым активным язвенным колитом (ЯК), у которых была неадекватная реакция, утрачена реакция или непереносимость обычной терапии или биологических препаратов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.
• Иммунодефицит, повышающий риск развития системных оппортунистических инфекций.
• Противопоказано пациентам, перенесшим в течение последних 6 месяцев инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), декомпенсированную сердечную недостаточность, требующую госпитализации, или сердечную недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Противопоказано пациентам с атриовентрикулярной (АВ) блокадой II степени типа II или III степени, с синдромом слабости синусового узла в анамнезе, при наличии АВ блокады II степени, если у пациента отсутствует работающий кардиостимулятор.
• Тяжелые активные инфекции, активные хронические инфекции, такие как гепатит и туберкулез.
• Активные злокачественные новообразования.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Child-Pugh).
• Противопоказано беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или некортикостероидная иммуносупрессивная терапия

Не следует применять одновременно противоопухолевую, иммуномодулирующую или некортикостероидную иммуносупрессивную терапию с озанимодом из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему.

Вакцинация

Во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения озанимодом вакцинация может быть менее эффективной. Применение живых ослабленных вакцин может нести риск инфекций, поэтому их следует избегать во время лечения озанимодом и в течение 3 месяцев после него.

Влияние ингибиторов моноаминоксидазы на озанимод

Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) не изучался. Однако одновременное применение с ингибиторами МАО типа B может снизить экспозицию основных активных метаболитов и может привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение ингибиторов МАО (например, селегилина, фенелзина) с озанимодом не рекомендуется.

Влияние индукторов CYP2C8 на озанимод

Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A и P-gp и умеренного индуктора CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы озанимода 0,92 мг снижает экспозицию AUC основных активных метаболитов примерно на 60 % за счёт индукции CYP2C8, что может привести к снижению клинического ответа. Не рекомендуется одновременное применение индукторов CYP2C8 (например, рифампицина) с озанимодом.

Влияние озанимода на лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм или атриовентрикулярную проводимость (например, бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов)

У здоровых добровольцев применение однократной дозы озанимода 0,23 мг вместе с пропранололом пролонгированного действия в состоянии равновесия 80 мг один раз в сутки или дилтиаземом 240 мг один раз в сутки не приводило к дополнительным клинически значимым изменениям ЧСС (частоты сердечных сокращений) и интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ) по сравнению с монотерапией пропранололом или дилтаземом. Следует с осторожностью начинать лечение озанимодом у пациентов, получающих терапию бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Взаимодействие озанимода у пациентов, принимавших препараты против брадикардии и антиаритмические средства (связанные со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией), не изучалось.

Влияние ингибиторов CYP2C8 на озанимод

Одновременное применение гемфиброзила (мощного ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг дважды в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы озанимода 0,46 мг повышало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов примерно на 47–69 %. Следует осторожно применять озанимод совместно с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрель).

Влияние ингибиторов белка резистентности рака молочной железы на озанимод

Одновременное применение озанимода с циклоспорином, мощным ингибитором белка резистентности рака молочной железы, не влияло на экспозицию озанимода и его основных активных метаболитов (CC112273 и CC1084037).

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения озанимодом

Перед началом лечения озанимодом всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) для выявления возможных сердечных аномалий. Пациентам с определенными сопутствующими заболеваниями рекомендуется проводить мониторинг функции сердца после первой дозы.

На начальном этапе применения озанимода возможно временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), поэтому следует соблюдать начальную схему титрации дозы для достижения поддерживающей дозы (0,92 мг) на 8-й день приема.

После применения начальной дозы озанимода 0,23 мг снижение ЧСС отмечалось на 4-й час с максимальным средним снижением на 5-й час и возвращением к исходному уровню на 6-й час. При длительном увеличении дозы клинически значимого снижения ЧСС не наблюдалось. Частота сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту не регистрировалась. При необходимости снижение ЧСС, вызванное озанимодом, можно устранить парентеральным введением соответствующих доз атропина или изопреналина.

Следует с осторожностью начинать лечение озанимодом у пациентов, получающих бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем и верапамил), из-за возможного дополнительного снижения ЧСС. Лечение бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов можно начинать у пациентов, получающих стабильные дозы озанимода.

Одновременное применение озанимода у пациентов, принимающих бета-блокаторы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, не изучалось.

Мониторинг работы сердца у пациентов с определенными сердечными заболеваниями после первой дозы озанимода

В связи с риском транзиторного снижения ЧСС в начале приема озанимода пациентам с ЧСС в покое < 55 ударов в минуту рекомендуется 6-часовой мониторинг признаков и симптомов симптоматической брадикардии, АВ-блокады II степени типа I (Мобиц-1), развития инфаркта миокарда или сердечной недостаточности в анамнезе.

В течение этого 6-часового периода пациентам следует измерять пульс и артериальное давление каждый час. Рекомендуется провести ЭКГ до и в конце 6-часового мониторинга.

Рекомендуется дополнительный мониторинг сердца у пациентов, если через 6 часов после введения дозы:

• ЧСС менее 45 уд./мин;
• ЧСС является наименьшим значением после введения дозы, что указывает на то, что максимальное снижение ЧСС еще не достигнуто;
• на 6-часовой ЭКГ после введения дозы имеются признаки новой АВ-блокады II степени или выше;
• интервал QTc ≥ 500 мс.

В этих случаях следует начать соответствующее лечение и продолжить наблюдение до исчезновения симптомов/проявлений. Если требуется медикаментозное лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи, а 6-часовой период мониторинга следует повторить после второй дозы озанимода.

В следующих ситуациях следует получить консультацию кардиолога перед началом лечения озанимодом, чтобы определить, можно ли безопасно начать такое лечение, и выбрать наиболее подходящую стратегию мониторинга:

• наличие у пациента в анамнезе остановки сердца, цереброваскулярных заболеваний, неконтролируемой артериальной гипертензии или тяжелого нелеченого апноэ во сне, рецидивирующей потери сознания или симптоматической брадикардии;
• наличие у пациента значительного удлинения интервала QT (QTc более 500 мс) или других факторов риска удлинения QT, а также прием лекарственных средств, кроме бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые могут потенцировать брадикардию.

Применение озанимода не изучалось у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), которые ассоциировались со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией.

Нарушения функции печени

Сообщалось о повышении уровня аминотрансфераз, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и билирубина у пациентов, получавших озанимод.

В постмаркетинговый период у пациентов, получавших озанимод, наблюдалось клинически значимое поражение печени. Признаки поражения печени, включая повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и повышение уровня общего билирубина, возникали уже через десять дней после приема первой дозы. Тяжелое поражение печени может потребовать трансплантации печени.

Уровни трансаминаз и билирубина должны быть в пределах нормы в течение последних 6 месяцев перед началом лечения озанимодом. При отсутствии клинических симптомов следует контролировать уровни печеночных трансаминаз и билирубина на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяцах лечения и периодически после завершения терапии. Если уровни печеночных трансаминаз превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, следует проводить более частый контроль, включая уровни билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ). Если уровни печеночных трансаминаз продолжают превышать ВГН в 5 раз или по крайней мере в 3 раза и сопровождаются повышением уровня билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, лечение озанимодом следует прекратить и возобновить только после нормализации показателей печеночных трансаминаз (включая случаи, когда выявлена альтернативная причина нарушения функции печени).

Если у пациента появляются симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия, желтуха или темная моча, следует проверить уровни печеночных ферментов и прекратить прием озанимода, если подтверждается значительное поражение печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, установлена ли другая причина поражения печени, и от соотношения пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени.

Пациенты с уже имеющимся заболеванием печени имеют повышенный риск повышения уровней печеночных ферментов при приеме озанимода.

Действие озанимода не изучалось у пациентов с уже существующим тяжелым поражением печени (класс С по классификации Child-Pugh), поэтому его не следует применять таким пациентам.

Иммуносупрессивные эффекты

Озанимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает восприимчивость пациентов к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, и увеличивает риск развития злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования кожи. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами, особенно за пациентами с сопутствующими заболеваниями или известными факторами риска, такими как предыдущая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на указанные осложнения врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае.

Инфекции

Озанимод вызывает среднее снижение количества лимфоцитов периферической крови примерно до 45 % от исходных значений за счет обратимой задержки лимфоцитов в лимфоидных тканях. Таким образом, озанимод может повысить восприимчивость к инфекциям.

Перед началом лечения озанимодом следует провести общий анализ крови (ОАК) (не позднее чем за 6 месяцев до начала лечения или после прекращения предыдущей терапии РС или ВК), включая количество лимфоцитов.

Во время лечения также рекомендуется периодически проводить ОАК. Если абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л, следует прекратить терапию озанимодом до тех пор, пока уровень лимфоцитов не достигнет > 0,5 × 10⁹/л. После достижения уровня лимфоцитов > 0,5 × 10⁹/л можно рассмотреть возможность возобновления лечения озанимодом.

Пациентам с любой активной инфекцией не следует начинать лечение озанимодом до тех пор, пока инфекция не будет вылечена.

Необходимо проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать своему врачу о появлении любых симптомов инфекции. У пациентов со симптомами инфекции во время терапии озанимодом следует применять эффективные диагностические и терапевтические методы. Если у пациента развивается серьезная инфекция, следует рассмотреть возможность прекращения повторного лечения озанимодом.

Поскольку выведение озанимода после прекращения терапии может продолжаться до 3 месяцев, следует продолжать мониторинг инфекций в течение этого периода.

Предыдущее и сопутствующее лечение противоопухолевыми, некортикостероидными иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

В клинических исследованиях РС и ВК пациентам, получавшим озанимод, не разрешалось одновременно получать противоопухолевую, некортикостероидную иммуносупрессивную (например, азатиоприн и 6-меркаптопурин при ВК) или иммуномодулирующую терапию, используемую для лечения РС и ВК. Ожидается, что одновременное применение озанимода с любой из этих терапий увеличит риск иммуносупрессии, поэтому такого одновременного применения следует избегать.

В клинических исследованиях ВК сопутствующее применение кортикостероидов было разрешено и, как показало исследование, не влияло на безопасность или эффективность озанимода. Однако данные об одновременном применении озанимода и кортикостероидов по-прежнему ограничены. При переходе с иммуносупрессивных препаратов на озанимод следует учитывать период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать дополнительного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания.

Лечение озанимодом обычно можно начинать сразу после прекращения приема интерферона (ИФ) или глатирамера.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (ВДК), которая обычно возникает у пациентов со сниженным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших озанимод. Инфекция ВДК, приводящая к ПМЛ, была связана с некоторыми факторами риска (например, полихимиотерапия иммуносупрессантами, тяжелый иммунодефицит). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, развиваются в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.

Врачи должны быть внимательны к клиническим симптомам или результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут указывать на ПМЛ. Результаты МРТ могут выявить признаки ПМЛ до появления клинических симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение озанимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении ПМЛ лечение озанимодом необходимо прекратить.

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), при развитии ПМЛ после отмены лечения озанимодом сообщалось о случаях развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС). СВИС может проявляться клиническим ухудшением состояния, которое иногда бывает быстрым и может привести к тяжелым неврологическим осложнениям или смерти, и часто сопровождается характерными изменениями на МРТ. Время до начала СВИС обычно составляет от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения терапии модулятором рецепторов S1P. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет развития СВИС и обеспечение надлежащего лечения этого состояния в случае его возникновения.

Вакцинация

Нет клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации пациентов, принимающих озанимод. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин во время и в течение 3 месяцев после лечения озанимодом.

Если требуется иммунизация живой ослабленной вакциной, ее следует вводить не менее чем за 1 месяц до начала лечения озанимодом. Перед началом лечения озанимодом рекомендуется провести вакцинацию против вируса ветряной оспы пациентам, у которых нет документально подтвержденного иммунитета к этому вирусу.

Новообразования кожи

Половину новообразований, возникавших во время применения озанимода в контролируемых исследованиях РС III фазы, составляли немеланомные злокачественные новообразования кожи, причем базально-клеточный рак был наиболее распространенным новообразованием кожи и наблюдался с одинаковой частотой при применении озанимода (0,2 %, 3 пациента) и ИФ β-1a (0,1 %, 1 пациент).

Среди пациентов, получавших озанимод в контролируемых клинических исследованиях ВК, у одного пациента (0,2 %) был выявлен плоскоклеточный рак кожи в индукционном периоде и у одного пациента (0,4 %) — базально-клеточный рак в период поддержания. У пациентов, получавших плацебо, новообразований кожи не наблюдалось. Поскольку существует потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих озанимод, следует предупреждать о недопустимости пребывания на солнце без защиты. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-В-излучением или PUVA-фотохимиотерапию.

Макулярный отек

Отек макулы, с визуальными симптомами или без них, наблюдался при применении озанимода у пациентов с факторами риска или сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки имеют повышенный риск макулярного отека. Рекомендуется, чтобы пациенты с сахарным диабетом, увеитом или заболеваниями сетчатки в анамнезе проходили офтальмологическое обследование перед началом лечения озанимодом и проходили контрольные обследования во время лечения. Пациентов, у которых наблюдаются визуальные симптомы макулярного отека, следует обследовать и прекратить лечение озанимодом при подтверждении макулярного отека. Решение о том, следует ли возобновлять лечение озанимодом после выздоровления, должно основываться на потенциальных преимуществах и рисках для каждого отдельного пациента.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) характеризуется внезапным появлением сильной головной боли, спутанности сознания, судорог и потери зрения. Симптомы СЗОЭ обычно обратимы, но могут перейти в ишемический инсульт или кровоизлияние в мозг. В контролируемых клинических исследованиях РС во время применения озанимода был зарегистрирован один случай СЗОЭ у пациента с синдромом Гийена — Барре. При возникновении подозрения на СЗОЭ лечение озанимодом следует прекратить.

Артериальное давление

В контролируемых клинических исследованиях РС и ВК гипертензия возникала чаще у пациентов, получавших озанимод, чем у пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно (РС) или плацебо (ВК), а также у пациентов, одновременно получавших озанимод и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Во время лечения озанимодом следует регулярно контролировать артериальное давление.

Респираторные явления

Озанимод следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями, легочным фиброзом и хронической обструктивной болезнью легких.

Сопутствующие лекарственные средства

Не рекомендуется одновременное применение озанимода с ингибиторами МАО или индуктором CYP2C8 (рифампицином).

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска вреда для плода озанимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о риске для плода, иметь отрицательный тест на беременность и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Возвращение активности заболевания РС после прекращения приема озанимода

Редко сообщалось о тяжелом обострении заболевания, включая рецидив, после прекращения приема другого модулятора рецептора S1P. В долгосрочном расширенном исследовании озанимода после окончательного прекращения приема были зарегистрированы клинические рецидивы у 3,3 % пациентов, ни у одного из которых не было тяжелого обострения заболевания или серьезного влияния на инвалидность. Следует наблюдать за пациентами для выявления возвращения активности заболевания после прекращения приема озанимода и при необходимости начать соответствующее лечение.

После прекращения приема озанимода при ПМЛ рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет развития СВИС.

Содержание натрия

1 капсула лекарственного средства Озанимод-Виста содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Озанимод противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому перед началом лечения женщинам репродуктивного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность и проконсультироваться по поводу риска для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения озанимодом и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

В инструктивных материалах для медицинских работников также указаны соответствующие меры, которые следует выполнить перед назначением озанимода пациенткам и во время их лечения.

После прекращения терапии озанимодом при планировании беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные по применению озанимода у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая потерю плода и аномалии развития, в частности пороки развития кровеносных сосудов, генерализованный отек (анасарка) и неправильное расположение яичек и позвонков. Известно, что сфингозин-1-фосфат участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза. Следовательно, озанимод противопоказан во время беременности. Прием озанимода следует прекратить за 3 месяца до планирования беременности. Если во время лечения женщина забеременела, прием лекарственного средства Озанимод-Виста необходимо прекратить. Пациентке следует предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Грудное вскармливание

Озанимод/метаболиты выделяются с молоком животных в период лактации. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание из-за возможного развития серьезных побочных реакций на озанимод/метаболиты у младенцев.

Фертильность

Нет данных о фертильности у людей. В исследованиях на животных не наблюдалось негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Озанимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение лекарственного средства Озанимод-Виста следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза или язвенного колита.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 0,92 мг озанимода один раз в сутки.

В начале лечения применяется режим повышения дозы озанимода с 1-го по 7-й день в соответствии с приведённой ниже таблицей 1. После 7-дневного увеличения дозы однократная суточная доза составляет 0,92 мг, начиная с 8-го дня.

Таблица 1. Режим повышения дозы

1–4 дня	0,23 мг один раз в сутки
5–7 дня	0,46 мг один раз в сутки
С 8-го дня и далее	0,92 мг один раз в сутки

Повторное начало терапии после прерывания лечения

В случае прерывания лечения рекомендуется режим повышения дозы, описанный в таблице 1 выше, если продолжительность перерыва составляет:

• 1 день или более в течение первых 14 дней лечения;
• более 7 дней подряд между 15 и 28 днями лечения;
• более 14 дней подряд после 28 дня лечения.

Если продолжительность перерыва в лечении меньше указанной выше, лечение следует продолжить
следующей дозой по плану.

Особые популяции

Пациенты в возрасте 55 лет и пожилые пациенты

Ограничены данные по пациентам с РС в возрасте > 55 лет и пациентам с ВК в возрасте ≥ 65 лет. Коррекция дозы для пациентов в возрасте старше 55 лет не требуется. Озанимод следует с осторожностью назначать пациентам с рассеянным склерозом в возрасте старше 55 лет и пациентам с ВК в возрасте старше 65 лет, учитывая ограниченность имеющихся данных и повышенный потенциальный риск побочных реакций у этой популяции, особенно при длительном лечении.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени

Пациентам с лёгкой или умеренной хронической печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется 7-дневный режим повышения дозы, а затем 0,92 мг озанимода один раз в сутки.

Действие озанимода не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью), поэтому данный препарат противопоказан этой категории пациентов.

Способ применения

Для перорального применения. Препарат Озанимод-Виста можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети

Безопасность и эффективность озанимода у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

В случае передозировки озанимода необходимо наблюдать за признаками и симптомами брадикардии у пациента, в частности может потребоваться ночное наблюдение. Необходимо регулярно измерять ЧСС и артериальное давление, а также проводить ЭКГ. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное озанимодом, можно устранить парентеральным введением атропина или изопреналина.

Побочные реакции

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями были назофарингит (12,3 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (5 %) и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (5,4 %). Начало приёма озанимода может привести к временной брадикардии, которая обычно проходит к концу первой недели. Другие серьёзные побочные реакции включают серьёзные оппортунистические инфекции (сообщалось о случаях ПБЛ у пациентов, получавших озанимод), макулярный отёк, гипертензию и редкие случаи клинически значимого поражения печени.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции у пациентов с РС, приведшие к прекращению применения озанимода, были связаны с повышением уровня печеночных ферментов (1,1 %). У пациентов с ЯК частота повышения уровня печеночных ферментов, приведшего к прекращению лечения озанимодом, в ходе клинических контролируемых исследований составляла 0,4 %.

Общий профиль безопасности был схожим у пациентов с рассеянным склерозом и язвенным колитом.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, выявленные у пациентов с РС и ЯК, получавших озанимод в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, в частности на основании спонтанных сообщений, представлены ниже по частоте и системам органов. В каждой группе по системам органов и частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Назофарингит
	Часто	Фарингит, вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей*, опоясывающий герпес, простой герпес
	Редко	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Кровь и лимфатическая система	Очень часто	Лимфопения
Печень и желчевыводящие пути	Часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня билирубина в крови
	Редко	Повреждение печени****
Иммунная система	Нечасто	Повышенная чувствительность (в частности, сыпь и крапивница*)
Нервная система	Часто	Головная боль
Органы зрения	Нечасто	Макулярный отек**
Сердце	Часто	Брадикардия*
Сосуды	Часто	Артериальная гипертензия*†, ортостатическая гипотензия
Общее состояние и место введения	Часто	Периферический отек
Лабораторные исследования	Часто	Отклонение от нормы показателей теста легочной функции***

* Одна из этих побочных реакций была зарегистрирована как серьезная.

† Включает гипертензию, эссенциальную гипертензию и повышение артериального давления.

** У пациентов с факторами риска.

*** Включая снижение легочной функции, отклонения результатов спирометрии, снижение форсированной жизненной емкости, снижение диффузионной способности оксида углерода, уменьшение объема форсированного выдоха.

**** Побочные реакции, зарегистрированные на основании постмаркетинговых отчетов.

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня печеночных ферментов

В клинических исследованиях у пациентов с РС повышение уровня АЛТ в 5 и более раз от верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 1,6 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 1,3 % пациентов, получавших ИФ.

Повышение ВГН в 3 раза и более наблюдалось у 5,5 % пациентов, получавших озанимод, и у 3,1 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. Среднее время до повышения ВГН в 3 раза составило 6 месяцев. Большинство (79 %) пациентов продолжали лечение озанимодом с возвращением к уровню < 3-кратного превышения ВГН в течение примерно 2–4 недель. Применение озанимода прекращали из-за подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов более чем в 5 раз от ВГН. Общая частота прекращения лечения из-за повышения уровня печеночных ферментов составила 1,1 % пациентов с РС, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и 0,8 % пациентов, получавших ИФ β-1а внутримышечно.

В клинических исследованиях у пациентов с ВК в период индукции повышение уровня АЛТ в 5 и более раз от ВГН наблюдалось у 0,9 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо, а в период поддержания — у 0,9 % пациентов и у ни одного из пациентов, получавших плацебо. В период индукции повышение АЛТ в 3 раза и более от верхней границы нормы наблюдалось у 2,6 % пациентов с ВК, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо, а в период поддержания — у 2,3 % и не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВК большинство (96 %) пациентов с уровнем АЛТ, превышавшим ВГН в 3 раза и более, продолжали лечение озанимодом с возвращением к уровню, превышавшему ВГН менее чем в 3 раза, в течение примерно 2–4 недель.

Общая частота прекращения лечения из-за повышения уровня печеночных ферментов в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВК, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, составила 0,4 %. В группе плацебо прекращение лечения не отмечалось.

В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелом поражении печени (см. раздел «Особенности применения»).

Брадиаритмия

После начальной дозы озанимода 0,23 мг наибольшее среднее снижение частоты сердечных сокращений в положении сидя / лежа на спине произошло на 5-й час первого дня (снижение на 1,2 уд./мин у пациентов с РС и на 0,7 уд./мин у пациентов с ВК), с возвращением к исходному уровню на 6-й час. После продолжения повышения дозы не наблюдалось клинически значимого снижения ЧСС.

В клинических исследованиях брадикардия была зарегистрирована у 0,5 % пациентов с РС, получавших озанимод, по сравнению с 0 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно в день начала лечения (день 1). После 1-го дня лечения частота брадикардии составила 0,8 % в группе применения озанимода против 0,7 % в группе применения ИФ β-1a внутримышечно.

У пациентов с брадикардией не возникало ее симптомов. ЧСС ниже 40 ударов в минуту не наблюдалось.

В клинических исследованиях среди пациентов с РС атриовентрикулярная блокада первой степени была зарегистрирована у 0,6 % (5/882) пациентов, получавших озанимод, против 0,2 % (2/885) пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. Атриовентрикулярная блокада первой степени была зарегистрирована при применении озанимода в 1 день с частотой 0,2 % и с частотой 0,3 %, начиная со второго дня.

В клинических исследованиях среди пациентов с ВК в период индукции брадикардия была зарегистрирована в день начала лечения (день 1) у 0,2 % пациентов, получавших озанимод. В группе плацебо случаев брадикардии не зафиксировано. После 1-го дня применения брадикардия была зарегистрирована у 0,2 % пациентов, получавших озанимод. В период поддержания брадикардии не было зарегистрировано.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях у пациентов с РС, получавших озанимод, наблюдалось среднее увеличение примерно на 1–2 мм рт. ст. систолического давления и примерно на 1 мм рт. ст. диастолического давления по сравнению с пациентами, получавшими ИФ β-1a внутримышечно. Повышение систолического давления впервые было выявлено примерно через 3 месяца после начала лечения и оставалось стабильным на протяжении всего периода лечения.

Связанные с артериальной гипертензией нарушения (артериальная гипертензия, эссенциальная гипертензия и повышение артериального давления) были зарегистрированы как побочные реакции у 4,5 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 2,3 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно.

В клинических исследованиях в период индукции у пациентов с ВК, получавших озанимод, наблюдалось среднее повышение систолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с пациентами группы плацебо (3,7 против 2,3 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,7 мм рт. ст. по сравнению с пациентами группы плацебо (2,3 против 0,6 мм рт. ст.). В период поддержания пациенты, получавшие озанимод, имели среднее повышение систолического давления на 3,6 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (5,1 против 1,5 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (2,2 против 0,8 мм рт. ст.).

Артериальная гипертензия возникала как побочная реакция у 1,2 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг. У пациентов, получавших плацебо в индукционном периоде, побочные реакции не наблюдались. В период поддержания гипертензия была зарегистрирована у 2,2 % пациентов в каждой группе лечения. Сообщалось о гипертоническом кризе у двух пациентов, получавших озанимод, и у одного пациента, получавшего плацебо.

Пациенты из группы озанимода выздоровели без перерыва в лечении.

Снижение количества лимфоцитов

В клинических исследованиях у 3,3 % пациентов с РС и у 3 % пациентов с ВК количество лимфоцитов было менее 0,2 × 10⁹/л, хотя в целом во время лечения озанимодом эти значения превышали 0,2 × 10⁹/л.

Инфекции

В клинических исследованиях у пациентов с РС общая частота инфекций (35 %) при применении озанимода 0,92 мг была схожей с таковой при применении ИФ β-1a внутримышечно. Общая частота серьезных инфекций была схожей при применении озанимода (1 %) и ИФ β‑1a внутримышечно (0,8 %).

В клинических исследованиях среди пациентов с ВК в период индукции общая частота инфекций и частота серьезных инфекций у пациентов, получавших озанимод или плацебо, были схожими (9,9 % против 10,7 % и 0,8 % против 0,4 % соответственно). В течение периода поддержки общая частота инфекций у пациентов, получавших озанимод, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (23 % против 12 %), а частота серьезных инфекций была схожей (0,9 % против 1,8 %).

Озанимод повышает риск герпетических инфекций, инфекций верхних дыхательных путей и инфекций мочевыводящих путей.

Герпетические инфекции

В клинических исследованиях среди пациентов с РС опоясывающий герпес был зарегистрирован как побочная реакция у 0,6 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,2 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно.

В клинических исследованиях у пациентов с ВК сообщалось об опоясывающем герпесе у 0,4 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, а в группе плацебо в индукционном периоде не было случаев опоясывающего герпеса. В период поддержания опоясывающий герпес был зарегистрирован у 2,2 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Ни один случай не был серьезным или распространенным.

Дыхательная система

Во время лечения озанимодом наблюдалось незначительное дозозависимое снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости (ФЖЕ). На 3-й и 12-й месяцы лечения в клинических исследованиях среди пациентов с РС средние изменения ОФВ1 (ФЖЕ) в группе озанимода 0,92 мг составили –0,07 л и –0,1 л (–0,05 л и –0,065 л) соответственно, с меньшими изменениями от исходного уровня в группе ИФ β-1a (ОФВ1: –0,01 л и –0,04 л, ФЖЕ: 0,00 л и –0,02 л).

Аналогично небольшое среднее снижение показателей легочной функции наблюдалось при применении озанимода по сравнению с плацебо (ОФВ1 и ФЖЕ) в ходе клинических исследований у пациентов с ВК в период индукции.

Дальнейшего снижения при длительном лечении озанимодом в период поддержки не наблюдалось, и эти небольшие изменения показателей легочной функции были обратимыми у пациентов, повторно рандомизированных на прием плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы по 0,23 мг, 0,46 мг, 0,92 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке;

по 7 капсул в блистере (4×0,23 мг, 3×0,46 мг), по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. К/Кастелло, nо1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания