Ozanimod-Vista

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Ozanimod-Vista (Ozanimod-Vista)

Skład:

substancja czynna: ozanimod;

1 kapsułka zawiera 0,23 mg, 0,46 mg lub 0,92 mg ozanimodu w postaci hydrochloroku ozanimodu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa 102, sodowa sól kroskarboksymetylowa, stearynian magnezu.

otoczka twardej kapsułki żelatynowej o dawce 0,23 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu, czarny tlenek żelaza (E 172);

otoczka twardej kapsułki żelatynowej o dawce 0,46 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu, czarny tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172);

otoczka twardej kapsułki żelatynowej o dawce 0,92 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu, żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać lekarska. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 0,23 mg: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze № 4 z częścią korpusu i kapturkiem w jasnoszarym kolorze, z promienistym czarnym oznaczeniem na kapturku „O7ZM L”;

kapsułki 0,46 mg: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze № 4 z częścią korpusu w jasnoszarym kolorze i kapturkiem pomarańczowym, z promienistym czarnym oznaczeniem na kapturku „O7ZM M”;

kapsułki 0,92 mg: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze № 4 z częścią korpusu i kapturkiem pomarańczowym, z promienistym czarnym oznaczeniem na kapturku „O7ZM H”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Modulatory receptora sfi ngozyno-1-fosforanu (S1P). Ozanimod.

Kod ATC L04AE02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Ozanimod-Vista jest silnym modulatorem receptora s1P (s1P1 i s1P5), który wiąże się z wysokim powinowactwem z receptorami s1P1 i s1P5. Ozanimod-Vista wykazuje minimalną aktywność lub nie wykazuje działania na s1P2, s1P3 i s1P4. In vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazały podobną aktywność i selektywność wobec s1P1 i s1P5. Mechanizm, za pomocą którego ozanimod wywiera działanie terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym i wrzodziejącym zapaleniu jelita, nie jest znany, ale może obejmować zmniejszenie migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do przewodu pokarmowego.

Zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym spowodowane przez ozanimod ma różny wpływ na subpopulacje leukocytów, z większym zmniejszeniem liczby komórek uczestniczących w nabytej odpowiedzi immunologicznej. Ozanimod wykazuje minimalny wpływ na komórki uczestniczące w odporności wrodzonej, co sprzyja nadzorowi immunologicznemu.

Ozanimod intensywnie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka, tworząc szereg krążących aktywnych metabolitów, w tym dwa główne metabolity (CC112273 i CC1084037). U człowieka około 94% całkowitego narażenia na krążące substancje aktywne reprezentowane jest przez ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%).

Farmakokinetyka

Ozanimod intensywnie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka, tworząc szereg krążących aktywnych metabolitów, w tym dwa główne aktywne metabolity CC112273 i CC1084037, które wykazują aktywność i selektywność wobec s1P1 i s1P5 analogiczną do leku wyjściowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 zwiększały się proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5 do 1 dawki zalecanej). Po wielokrotnym podawaniu około 94% krążących substancji aktywnych reprezentowane jest przez ozanimod (6%), CC112273 (73%) oraz CC1084037 (15%). Po dawce 0,92 mg doustnie raz dziennie u pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym średnie geometryczne [współczynnik zmienności (CV%)] Cmax i AUC0–24h w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4223 pg⁎godz/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz 6378 pg/ml (48,4%) i 132861 pg⁎godz/ml (45,6%) dla CC112273. Cmax i AUC0–24h dla CC1084037 wynoszą około 20% odpowiednich wartości dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 mają zastosowanie również do CC1084037, ponieważ są to metabolity wzajemnie się przekształcające. Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała brak istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawrotowym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita.

Absorpcja

Tmax ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. Tmax dla CC112273 wynosi około 10 godzin. Podawanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpłynęło na ekspozycję na ozanimod (Cmax i AUC). Dlatego ozanimod można podawać niezależnie od posiłku.

Rozkład

Średni (CV%) pozorny objętość rozkładu ozanimodu (Vz/F) wynosił 5590 l (27%), co wskazuje na szeroki rozkład w tkankach. Wiązanie ozanimodu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 98,2%. Wiązanie CC112273 i CC1084037 z białkami osocza ludzkiego wynosi odpowiednio około 99,8% i 99,3%.

Biotransformacja

Ozanimod szeroko ulega metabolizmowi poprzez wiele szlaków biotransformacji, w tym aldehydodehydrogenazę i alkoholodehydrogenazę (ALDH/ADH), izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 3A4 i 1A1 oraz mikroflorę jelitową, jednak żaden układ enzymatyczny nie dominuje w całkowitym metabolizmie. Po dawkach wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przekraczała AUC ozanimodu odpowiednio 13 i 2,5 raza. Badania in vitro wykazały, że monoaminooksydaza B (MAO-B) odpowiada za powstawanie CC112273 (poprzez pośredni, słabo aktywny metabolit RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy uczestniczą w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273. Wzajemne przekształcanie między tymi dwoma aktywnymi metabolitami zachodzi za pomocą karbonyloreduktaz, aldo- i ketoreduktaz 1C1/1C2 oraz/lub 3β- i 11β-hydroksysteroidodehydrogenaz.

Eliminacja

Średni pozorny klirens ozanimodu po doustnym podaniu wynosił około 192 l/godz (37%). Średni okres półtrwania w osoczu (t1/2) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan równowagi dla ozanimodu osiągany był w ciągu 7 dni, przy czym obliczony współczynnik akumulacji po wielokrotnym doustnym podawaniu dawki 0,92 mg raz dziennie wynosił około 2.

Na podstawie modelu średni (CV%) efektywny okres półtrwania (t1/2) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z nawrotowym stwardnieniem rozsianym, przy średnim (CV%) czasie do osiągnięcia stanu równowagi wynoszącym około 45 dni (45%) i współczynniku akumulacji około 16 (101%), co wskazuje na dominację CC112273 nad ozanimodem. Stężenia CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu wzajemnie przekształcalnego CC1084037 w osoczu obniżały się równolegle w fazie końcowej, co dawało podobny t1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego oraz współczynnik akumulacji dla CC1084037 będą podobne jak dla CC112273.

Po pojedynczej dawce doustnej [14C]-ozanimodu w dawce 0,92 mg około 26% i 37% radioaktywności wydzielone było odpowiednio z moczem i kałem, przy czym dominowały metabolity nieaktywne. Stężenia ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu były nieznaczne, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest ważną drogą eliminacji tych substancji.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek. W specjalnym badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek po pojedynczej dawce doustnej ozanimodu 0,23 mg ekspozycja (AUClast) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio o około 27% wyższa i o 23% niższa u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (N = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (n = 8). Według danych z tego badania zaburzenia funkcji nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniach pojedynczych i wielokrotnych dawek u podmiotów z przewlekłą chorobą wątroby nie stwierdzono istotnego wpływu lekkiego lub umiarkowanego przewlekłego uszkodzenia wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w dniu 1, 5 lub 8 leczenia. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podawanie ozanimodu w dawce 0,92 mg doprowadziło do wzrostu średniej wartości AUC0–last niezwiązanego CC112273 i CC1084037 (mierzonej przez 64 dni po podaniu dawki) u podmiotów z lekkim lub umiarkowanym przewlekłym zaburzeniem funkcji wątroby o 99,64–129,74% w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjentom z lekkim lub umiarkowanym przewlekłym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha) zaleca się ukończenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie 0,92 mg raz na drugi dzień.

Farmakokinetyka ozanimodu nie była oceniana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Stosowanie ozanimodu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Pacjenci w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie równowagi (AUC) CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% wyższa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% wyższa niż u dorosłych pacjentów w wieku do 45 lat. Nie stwierdza się istotnych różnic w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci. Brak danych dotyczących stosowania ozanimodu u dzieci lub nastolatków (do 18 roku życia).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Rozsiane stwardnienie.

Stosować w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywnym przebiegiem rzutowym remisyjnym rozsianego stwardnienia (RS), ustalonym na podstawie objawów klinicznych lub wyników badań obrazowych.

• Przewlekłe zapalenie okrężnicy.

Stosować w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego aktywnym przewlekłym zapaleniem okrężnicy (PWK), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utracona odpowiedź lub nietolerancja terapii konwencjonalnej lub leków biologicznych.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Niedobór odporności, który zwiększa ryzyko rozwoju infekcji oportunisticznych.
• Przeciwwskazane u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli zawał mięśnia sercowego (ZM), niestabilną dławicę piersiową, udar mózgu, przemijające ataki niedokrwienne (TIA), dekompensację niewydolności serca wymagającą hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.
• Przeciwwskazane u pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia typu II lub III stopnia, z zespołem słabości węzła zatokowego w wywiadzie, z obecną blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia, jeśli pacjent nie ma wszczepionego stymulatora serca.
• Ciężkie infekcje ostra, aktywne przewlekłe infekcje, takie jak zapalenie wątroby czy gruźlica.
• Aktywne nowotwory złośliwe.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh).
• Przeciwwskazane w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Terapia przeciwnowotworowa, immunomodulująca lub niesteroidowa immunosupresyjna

Nie należy stosować terapii przeciwnowotworowej, immunomodulującej lub niesteroidowej immunosupresyjnej jednocześnie z ozanimodem ze względu na ryzyko dodatkowego wpływu na układ odpornościowy.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek może wiązać się z ryzykiem zakażenia, dlatego należy go unikać podczas leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy na ozanimod

Potencjał klinicznej interakcji z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) nie był badany. Jednak jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO typu B może zmniejszyć ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do obniżenia odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem.

Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A i P-gp oraz umiarkowanego induktora CYP2C8) w dawce 600 mg raz dziennie w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki ozanimodu 0,92 mg zmniejsza ekspozycję AUC głównych aktywnych metabolitów o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może prowadzić do obniżenia odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania induktorów CYP2C8 (tj. ryfampicyny) z ozanimodem.

Wpływ ozanimodu na leki opóźniające rytm serca lub przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. beta-blokery lub blokery kanałów wapniowych)

U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki ozanimodu 0,23 mg razem z propranololem o przedłużonym działaniu w stanie stacjonarnym 80 mg raz dziennie lub diltyazemem 240 mg raz dziennie nie prowadziło do dodatkowych klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca (HR) ani odcinka PR w elektrokardiogramie (EKG) w porównaniu z monoterapią propranololem lub diltyazemem. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia ozanimodem u pacjentów otrzymujących leczenie beta-blokerami lub blokerami kanałów wapniowych.

Interakcje ozanimodu u pacjentów przyjmujących leki przeciwko bradykardii oraz leki przeciwarytmiczne (związane z przypadkami torsades de pointes u pacjentów z bradykardią) nie były badane.

Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod

Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy dziennie w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki ozanimodu 0,46 mg zwiększało ekspozycję (AUC) głównych aktywnych metabolitów o około 47–69%. Należy ostrożnie stosować ozanimod razem z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl, klopidogrel).

Wpływ inhibitorów białka oporności na nowotwory piersi na ozanimod

Jednoczesne stosowanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem białka oporności na nowotwory piersi, nie wpływało na ekspozycję ozanimodu ani jego głównych aktywnych metabolitów (CC112273 i CC1084037).

Szczególne środki ostrożności stosowania

Bradyarytmia

Początek leczenia ozanimodem

Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem wszyscy pacjenci powinni poddać się elektrokardiografii (EKG) w celu wykrycia możliwych zaburzeń serca. Pacjentom z określonymi chorobami współistniejącymi zaleca się monitorowanie funkcji serca po podaniu pierwszej dawki.

Na początku stosowania ozanimodu możliwe jest tymczasowe spowolnienie rytmu serca (HR), dlatego należy przestrzegać schematu zwiększania dawki w celu osiągnięcia dawki utrzymania (0,92 mg) w 8. dniu przyjmowania.

Po podaniu początkowej dawki ozanimodu 0,23 mg spadek HR występował w 4. godzinie, z największym średnim spadkiem w 5. godzinie i powrotem do wartości wyjściowych w 6. godzinie. W przypadku dłuższego zwiększania dawki nie zaobserwowano klinicznie istotnego spadku HR. Nie obserwowano częstości rytmu serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie potrzeby spadek HR wywołany ozanimodem można skorygować poprzez podanie odpowiednich dawek atropiny lub izoprenaliny drogą parenteralną.

Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie ozanimodem u pacjentów przyjmujących leki z grupy beta-blokerów lub blokerów kanałów wapniowych (np. diltiazem, werapamil) ze względu na możliwość dodatkowego spowolnienia HR. Leczenie beta-blokerami i blokerami kanałów wapniowych można rozpoczynać u pacjentów przyjmujących ustabilizowane dawki ozanimodu.

Nie badano jednoczesnego stosowania ozanimodu u pacjentów przyjmujących beta-blokery w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych.

Monitorowanie pracy serca u pacjentów z określonymi chorobami serca po pierwszej dawce ozanimodu

Ze względu na ryzyko przejściowego spadku HR na początku przyjmowania ozanimodu, pacjentom z HR w spoczynku < 55 uderzeń na minutę zaleca się 6-godzinne monitorowanie objawów i objawów bradykardii objawowej, bloku AV II stopnia typu I (Mobitz I), rozwoju zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca w wywiadzie.

W tym 6-godzinnym okresie pacjentom należy co godzinę mierzyć tętno i ciśnienie tętnicze. Zaleca się wykonanie EKG przed i na końcu 6-godzinnego okresu monitorowania.

Zaleca się dodatkowe monitorowanie serca u pacjentów, u których po 6 godzinach od podania dawki:

• HR < 45 uderzeń/min;
• HR jest najniższy po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalny spadek HR jeszcze się nie wystąpił;
• w EKG po 6 godzinach po podaniu dawki stwierdza się dowody nowo pojawiającego się bloku AV II stopnia lub wyższego;
• interwał QTc ≥ 500 ms.

W tych przypadkach należy rozpocząć odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację do ustąpienia objawów/znaków. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, monitorowanie należy kontynuować przez noc, a 6-godzinny okres monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu.

W poniższych sytuacjach przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy uzyskać konsultację kardiologa w celu ustalenia, czy można bezpiecznie rozpocząć leczenie, oraz określenia najbardziej odpowiedniej strategii monitorowania:

• obecność w wywiadzie zatrzymania serca, chorób naczyniowych mózgu, niekontrolowanej nadciśnienia tętniczego, ciężkiego nieleczonych bezdechu sennego, nawracającej utraty przytomności lub bradykardii objawowej;
• obecność u pacjenta istotnego wydłużenia interwału QT (QTc > 500 ms) lub innych czynników ryzyka wydłużenia QT, a także przyjmowanie leków innych niż beta-blokery i blokery kanałów wapniowych, które mogą nasilać bradykardię.

Nie badano stosowania ozanimodu u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dysopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które wiązano z przypadkami torsades de pointes u pacjentów z bradykardią.

Zaburzenia funkcji wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu aminotransferaz, gammaglutamylotransferazy (GGT) i bilirubiny u pacjentów przyjmujących ozanimod.

W okresie postmarketingowym u pacjentów przyjmujących ozanimod obserwowano klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych we krwi i podwyższenie całkowitego bilirubiny, pojawiały się już po 10 dniach od podania pierwszej dawki. Ciężkie uszkodzenie wątroby może wymagać przeszczepienia wątroby.

Poziomy transaminaz i bilirubiny powinny być w normie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. W przypadku braku objawów klinicznych należy kontrolować poziomy enzymów wątrobowych transaminaz i bilirubiny w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia oraz okresowo po zakończeniu leczenia. Jeśli poziomy transaminaz przekraczają górny limit normy (GLN) 5-krotnie, należy wykonywać częstsze kontrole, w tym poziomów bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (FA). Gdy poziomy transaminaz wątrobowych nadal przekraczają górny limit normy (GLN) 5-krotnie lub co najmniej 3-krotnie i towarzyszy temu podwyższenie poziomu bilirubiny powyżej 2-krotnego GLN, leczenie ozanimodem należy przerwać i wznowić dopiero po normalizacji wskaźników transaminaz wątrobowych (w tym przypadku, gdy stwierdzono alternatywną przyczynę zaburzenia funkcji wątroby).

Gdy u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby, takie jak niewyjaśniona nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, anoreksja, żółtaczka lub ciemne mocz, należy sprawdzić poziomy enzymów wątrobowych i przerwać przyjmowanie ozanimodu, jeśli potwierdzi się istotne uszkodzenie wątroby. Wznowienie terapii będzie zależeć od tego, czy ustalono inną przyczynę uszkodzenia wątroby, oraz od korzyści dla pacjenta z ponownego włączenia terapii w porównaniu z ryzykiem nawrotu dysfunkcji wątroby.

Pacjenci z istniejącą chorobą wątroby mają większe ryzyko podwyższenia poziomów enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu.

Nie badano działania ozanimodu u pacjentów z istniejącym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha), dlatego nie należy go stosować tym pacjentom.

Skutki immunosupresyjne

Ozanimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na infekcje, w tym infekcje oportunistyczne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów skóry. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak poprzednie leczenie immunosupresyjne. W przypadku podejrzenia powyższych powikłań lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym przypadku indywidualnym.

Infekcje

Ozanimod powoduje średnie obniżenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do około 45% wartości wyjściowych poprzez odwracalne zatrzymanie limfocytów w tkankach limfatycznych. W związku z tym ozanimod może zwiększyć podatność na infekcje.

Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy wykonać ogólny badanie krwi (OBK) (nie później niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub po przerwaniu poprzedniej terapii SM lub WR), w tym liczbę limfocytów.

Podczas leczenia zaleca się również okresowe wykonywanie OBK. Jeśli bezwzględna liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l, należy przerwać terapię ozanimodem do czasu, aż poziom limfocytów osiągnie > 0,5 × 10⁹/l. Po osiągnięciu poziomu limfocytów > 0,5 × 10⁹/l można rozważyć wznowienie leczenia ozanimodem.

Nie należy rozpoczynać leczenia ozanimodem u pacjentów z aktywną infekcją do czasu wyleczenia infekcji.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek objawów infekcji. U pacjentów z objawami infekcji podczas terapii ozanimodem należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. Jeśli u pacjenta rozwija się ciężka infekcja, należy rozważyć przerwanie ponownego leczenia ozanimodem.

Ponieważ eliminacja ozanimodu po przerwaniu leczenia może trwać do 3 miesięcy, należy kontynuować monitorowanie infekcji w tym okresie.

Leczenie poprzednie i współistniejące lekami przeciwnowotworowymi, niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

W badaniach klinicznych SM i WR pacjenci przyjmujący ozanimod nie powinni otrzymywać współistniejącego leczenia przeciwnowotworowego, niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (np. azatiopryna i 6-merkaptopuryna przy WR) lub terapii immunomodulacyjnej stosowanej w leczeniu SM i WR. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którąkolwiek z tych terapii zwiększy ryzyko immunosupresji, dlatego należy unikać takiego jednoczesnego stosowania.

W badaniach klinicznych WR współistniejące stosowanie kortykosteroidów było dozwolone i okazało się, że nie wpływa na bezpieczeństwo ani skuteczność ozanimodu. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są jednak nadal ograniczone. Przy zmianie z leków immunosupresyjnych na ozanimod należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć dodatkowego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

Leczenie ozanimodem można zazwyczaj rozpoczynać natychmiast po przerwaniu przyjmowania interferonu (IF) lub glatirameru.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML)

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML) to oportunistyczna wirusowa infekcja mózgu wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która zazwyczaj występuje u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów przyjmujących ozanimod. Infekcja JCV prowadząca do PML była związana z pewnymi czynnikami ryzyka (np. politerapia lekami immunosupresyjnymi, ciężki niedobór odporności). Typowe objawy PML są zróżnicowane, rozwijają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezgrabność kończyn, zaburzenia wzroku, zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości.

Lekarze powinni być czujni na objawy kliniczne lub wyniki rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą wskazywać na PML. Wyniki MRI mogą wykazać oznaki PML przed pojawieniem się objawów klinicznych. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML. W przypadku potwierdzenia PML leczenie ozanimodem należy przerwać.

U pacjentów z rozsianym stwardnieniem, którzy przyjmowali modulatory receptora S1P i u których rozwinęła się PML, po odstawieniu leczenia ozanimodem zgłaszano przypadki rozwoju zespołu odzyskiwania odporności (ZOO). ZOO może objawiać się pogorszeniem stanu klinicznego, które czasem jest szybkie i może prowadzić do ciężkich powikłań neurologicznych lub śmierci, i często towarzyszą mu charakterystyczne zmiany w MRI. Czas od odstawienia terapii modulatorem receptora S1P do wystąpienia ZOO wynosi zazwyczaj od kilku tygodni do kilku miesięcy. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem rozwoju ZOO oraz zapewnienie odpowiedniego leczenia w przypadku jego wystąpienia.

Szczepienia

Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień pacjentów przyjmujących ozanimod. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek podczas i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem.

Jeśli konieczne jest szczepienie żywą osłabioną szczepionką, należy ją podać co najmniej miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem zaleca się szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej pacjentów, którzy nie mają dokumentalnie potwierdzonego odporności na ten wirus.

Nowotwory skóry

Połowa nowotworów, które występowały podczas stosowania ozanimodu w kontrolowanych badaniach SM III fazy, to niemelanomowe nowotwory złośliwe skóry, przy czym rak podstawokomórkowy był najczęstszym nowotworem skóry i występował z podobną częstością przy stosowaniu ozanimodu (0,2%, 3 pacjenci) i IF β-1a (0,1%, 1 pacjent).

Wśród pacjentów przyjmujących ozanimod w kontrolowanych badaniach klinicznych WR u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka płaskokomórkowego w okresie indukcyjnym i u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawokomórkowego w okresie utrzymania. U pacjentów przyjmujących placebo nie obserwowano nowotworów skóry. Ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów skóry pacjentów przyjmujących ozanimod należy ostrzec przed przebywaniem na słońcu bez ochrony. Ci pacjenci nie powinni otrzymywać współistniejącej fototerapii z promieniowaniem UV-B ani terapii fotochemicznej PUVA.

Edema makularne

Edema makularne, z objawami wzrokowymi lub bez nich, obserwowano podczas stosowania ozanimodu u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobami współistniejącymi.

Pacjenci z zapaleniem tylnej części oka (uwitą) lub cukrzycą w wywiadzie lub chorobą siatkówki jako chorobą współistniejącą mają zwiększone ryzyko edemu makularnego. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą, uwitą lub chorobami siatkówki w wywiadzie poddali się badaniu okulistycznemu przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem i poddawali się kontrolnym badaniom podczas leczenia. Pacjentów, u których występują objawy wzrokowe edemu makularnego, należy przebadać i przerwać leczenie ozanimodem w przypadku potwierdzenia edemu makularnego. Decyzja o wznowieniu leczenia ozanimodem po wyzdrowieniu powinna opierać się na potencjalnych korzyściach i ryzykach dla każdego pacjenta indywidualnie.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ZTOE)

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ZTOE) charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, dezorientacji, drgawek i utraty wzroku. Objawy ZTOE są zazwyczaj odwracalne, ale mogą przejść w udar niedokrwienny lub krwotok do mózgu. W kontrolowanych badaniach klinicznych SM zarejestrowano jeden przypadek ZTOE u pacjenta z zespołem Guillaina-Barré. W przypadku podejrzenia ZTOE leczenie ozanimodem należy przerwać.

Ciśnienie tętnicze

W kontrolowanych badaniach klinicznych SM i WR nadciśnienie występowało częściej u pacjentów przyjmujących ozanimod niż u pacjentów przyjmujących IF β-1a wstrzykowo (SM) lub placebo (WR), a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie ozanimod i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Podczas leczenia ozanimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

Zjawiska oddechowe

Ozanimod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Leki współistniejące

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ozanimodu z inhibitorami MAO ani induktorem CYP2C8 (ryfampicyną).

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko szkodzenia płodowi ozanimod jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku dla płodu, przeprowadzić negatywny test ciążowy i stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Wznowienie aktywności choroby SM po przerwaniu przyjmowania ozanimodu

Rzadko zgłaszano ciężkie nasilenia choroby, w tym nawroty choroby, po przerwaniu przyjmowania innego modulatora receptora S1P. W długoterminowym badaniu rozszerzonym z ozanimodem po ostatecznym przerwaniu przyjmowania zarejestrowano nawroty kliniczne u 3,3% pacjentów, u żadnego z nich nie wystąpiło ciężkie nasilenie choroby ani poważne skutki dotyczące niepełnosprawności. Należy obserwować pacjentów pod kątem wznowienia aktywności choroby po przerwaniu przyjmowania ozanimodu i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Po przerwaniu przyjmowania ozanimodu w przypadku PML zaleca się obserwację pacjentów pod kątem rozwoju ZOO.

Zawartość sodu

1 kapsuła leku Ozanimod-Vista zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Ozanimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poddać badaniu ciążowemu i skonsultować się w kwestii ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia ozanimodem i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

W materiałach informacyjnych dla personelu medycznego wskazano również odpowiednie środki, które należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentkom i podczas ich leczenia.

Po przerwaniu terapii ozanimodem w przypadku planowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwe wznowienie aktywności choroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym utratę płodu i wady rozwojowe, w tym wady rozwoju naczyń krwionośnych, obrzęk ogólny (anasarka) i nieprawidłowe położenie jąder i kręgów. Wiadomo, że sfiingozyna-1-fosforan uczestniczy w formowaniu naczyń podczas embriogenezy. Dlatego ozanimod jest przeciwwskazany w ciąży. Przyjmowanie ozanimodu należy przerwać 3 miesiące przed planowaną ciążą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać przyjmowanie leku Ozanimod-Vista. Pacjentce należy zapewnić konsultację medyczną dotyczącą ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Karmienie piersią

Ozanimod/metabolity wydzielają się z mlekiem zwierząt podczas laktacji. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych na ozanimod/metabolity u niemowląt.

Plodność

Brak danych dotyczących płodności u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ozanimod nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie leku Ozanimod-Vista należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita.

Dozowanie

Zalecana dawka wynosi 0,92 mg ozanimodu raz dziennie.

W początkowej fazie leczenia stosuje się schemat zwiększania dawki ozanimodu od 1. do 7. dnia, jak pokazano w poniższej tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększeniu dawki, jednorazowa dzienna dawka wynosi 0,92 mg począwszy od 8. dnia.

Tabela 1. Schemat zwiększania dawki

Ponowne włączenie leczenia po przerwaniu terapii

W przypadku przerwania leczenia zaleca się schemat eskalacji dawki opisany w tabeli 1 powyżej, jeśli przerwa trwała:

• 1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;
• więcej niż 7 dni z rzędu między 15. a 28. dniem leczenia;
• więcej niż 14 dni z rzędu po 28. dniu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu była krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować

następną dawką zgodnie z harmonogramem.

Grupy specjalne

Pacjenci w wieku 55 lat i starsi oraz pacjenci starsi

Dane dotyczące pacjentów z PR w wieku powyżej 55 lat i pacjentów z WR w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w wieku powyżej 55 lat nie jest wymagana korekta dawki. Leczenie ozanimodem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozsianym stwardnieniem w wieku powyżej 55 lat oraz u pacjentów z WR w wieku powyżej 65 lat, biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane i zwiększony potencjalny ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, szczególnie przy długotrwałym leczeniu.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym przewlekłym uszkodzeniem wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się 7-dniowy schemat eskalacji dawki, a następnie 0,92 mg ozanimodu raz dziennie.

Działania ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha), dlatego nie należy stosować ozanimodu u tej grupy pacjentów.

Sposób podania

Do użytku doustnego. Lek Ozanimod-Vista można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność ozanimodu u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania ozanimodu należy obserwować objawy i objawy bradykardii u pacjenta, w szczególności może być wymagana obserwacja w nocy. Należy regularnie mierzyć tętno i ciśnienie tętnicze oraz wykonywać EKG. Spowodowane przez ozanimod spowolnienie rytmu serca można skorygować poprzez podanie atropiny lub izoprenaliny dożylnie.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi były zapalenie nosa i gardła (12,3%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (5%) i podwyższenie poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT) (5,4%). Początek przyjmowania ozanimodu może prowadzić do tymczasowej bradykardii, która zazwyczaj ustępuje do końca pierwszego tygodnia. Inne poważne efekty uboczne obejmują poważne infekcje oportunisticzne (donoszono o wystąpieniu PML u pacjentów przyjmujących ozanimod), obrzęk plamki, nadciśnienie tętnicze oraz rzadkie przypadki klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.

Najczęstsze efekty uboczne u pacjentów z SM prowadzące do zaprzestania stosowania ozanimodu były związane ze wzrostem poziomu enzymów wątrobowych (1,1%). U pacjentów z UC częstość podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych prowadzącego do przerwania leczenia ozanimodem w trakcie badań klinicznych kontrolowanych wynosiła 0,4%.

Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i wrzodziejącym zapaleniem jelita.

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne stwierdzone u pacjentów z SM i UC, którzy otrzymywali ozanimod w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym, w szczególności na podstawie doniesień spontanicznych, przedstawiono poniżej według częstości i układów narządów. W każdej grupie według układów narządów i częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Częstość efektów ubocznych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (od < 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Zarejestrowane efekty uboczne

* Jedna z tych działań niepożądanych została zarejestrowana jako poważna.

† W tym nadciśnienie, nadciśnienie esencjalne i podwyższone ciśnienie tętnicze.

** U pacjentów z czynnikami ryzyka.

*** W tym zmniejszenie funkcji płuc, odchylenia wyników spirometrii, zmniejszenie pojemności życiowej wymuszonej, zmniejszenie dyfuzyjnej zdolności do tlenku węgla, zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego.

**** Działania niepożądane zgłoszone na podstawie doniesień z okresu postmarketingowego.

Opis wybranych działań niepożądanych

Podwyższone stężenie enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych u pacjentów z SM podwyższenie stężenia ALAT do 5 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 1,6 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 1,3 % pacjentów otrzymujących IFN.

Podwyższenie powyżej 3-krotnej GGN obserwowano u 5,5 % pacjentów otrzymujących ozanimod oraz u 3,1 % pacjentów otrzymujących IFN β-1a w trycie domięśniowym. Średni czas do podwyższenia powyżej 3-krotnej GGN wynosił 6 miesięcy. Większość (79 %) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem z powrotem do poziomu poniżej 3-krotnego przekroczenia GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem było przerywane w przypadku potwierdzonego podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych powyżej 5-krotnej GGN. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych wynosiła 1,1 % pacjentów z SM otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz 0,8 % pacjentów otrzymujących IFN β-1a domięśniowo.

W badaniach klinicznych u pacjentów z UC podczas okresu indukcyjnego podwyższenie stężenia ALAT do 5 lub więcej razy powyżej GGN obserwowano u 0,9 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 0,5 % pacjentów otrzymujących placebo, a podczas okresu podtrzymywania – u 0,9 % pacjentów oraz u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. Podczas okresu indukcyjnego podwyższenie ALAT do 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 2,6 % pacjentów z UC otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 0,5 % pacjentów otrzymujących placebo, a podczas okresu podtrzymywania – u 2,3 % i nie obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z UC większość (96 %) pacjentów ze stężeniem ALAT przekraczającym 3-krotną GGN kontynuowała leczenie ozanimodem z powrotem do poziomu poniżej 3-krotnego przekroczenia GGN w ciągu około 2–4 tygodni.

Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z UC otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła 0,4 %. W grupie placebo nie odnotowano przerwania leczenia.

W okresie postmarketingowym zgłaszano ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Bradyarytmia

Po początkowej dawce ozanimodu 0,23 mg największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej na plecach wystąpiło w 5. godzinie pierwszego dnia (zmniejszenie o 1,2 uderzenia/min u pacjentów z SM oraz o 0,7 uderzenia/min u pacjentów z UC), z powrotem do wartości wyjściowej w 6. godzinie. Po kontynuowaniu zwiększania dawki nie zaobserwowano klinicznie istotnego spadku TSS.

W badaniach klinicznych bradykardię zarejestrowano u 0,5 % pacjentów z SM otrzymujących ozanimod, w porównaniu z 0 % pacjentów otrzymujących IFN β-1a domięśniowo w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1). Po pierwszym dniu leczenia częstość bradykardii wynosiła 0,8 % w grupie otrzymującej ozanimod i 0,7 % w grupie otrzymującej IFN β-1a domięśniowo.

U pacjentów z bradykardią nie wystąpiły objawy. Nie zaobserwowano TSS poniżej 40 uderzeń na minutę.

W badaniach klinicznych u pacjentów z SM blok przedsionkowo-komorowy I stopnia zarejestrowano u 0,6 % (5/882) pacjentów otrzymujących ozanimod, w porównaniu z 0,2 % (2/885) pacjentów otrzymujących IFN β-1a domięśniowo. Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia zarejestrowano przy stosowaniu ozanimodu w 1. dzień z częstością 0,2 % oraz z częstością 0,3 % począwszy od drugiego dnia.

W badaniach klinicznych u pacjentów z UC podczas okresu indukcyjnego bradykardię zarejestrowano w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1) u 0,2 % pacjentów otrzymujących ozanimod. W grupie placebo nie odnotowano przypadków bradykardii. Po pierwszym dniu stosowania bradykardię zarejestrowano u 0,2 % pacjentów otrzymujących ozanimod. W okresie podtrzymywania nie zaobserwowano bradykardii.

Podwyższone ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych u pacjentów z SM otrzymujących ozanimod zaobserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg oraz ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi IFN β-1a domięśniowo. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy wykryto około 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i utrzymywało się stabilnie przez cały okres leczenia.

Zaburzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie esencjalne i podwyższone ciśnienie tętnicze) zarejestrowano jako działania niepożądane u 4,5 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 2,3 % pacjentów otrzymujących IFN β-1a domięśniowo.

W badaniach klinicznych podczas okresu indukcyjnego u pacjentów z UC otrzymujących ozanimod zaobserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o 1,4 mmHg w porównaniu z grupą placebo (3,7 vs 2,3 mmHg) oraz ciśnienia rozkurczowego o 1,7 mmHg w porównaniu z grupą placebo (2,3 vs 0,6 mmHg). W okresie podtrzymywania pacjenci otrzymujący ozanimod mieli średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o 3,6 mmHg w porównaniu z grupą placebo (5,1 vs 1,5 mmHg) oraz ciśnienia rozkurczowego o 1,4 mmHg w porównaniu z grupą placebo (2,2 vs 0,8 mmHg).

Nadciśnienie tętnicze wystąpiło jako działanie niepożądane u 1,2 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg. U pacjentów otrzymujących placebo w okresie indukcyjnym nie zaobserwowano działań niepożądanych. W okresie podtrzymywania nadciśnienie zarejestrowano u 2,2 % pacjentów w każdej grupie leczenia. Zgłoszono o hipertensyjnym kryzysie u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod oraz u jednego pacjenta otrzymującego placebo.

Pacjenci z grupy ozanimodu wyzdrowieli bez przerwy w leczeniu.

Obniżenie liczby limfocytów

W badaniach klinicznych u 3,3 % pacjentów z SM oraz u 3 % pacjentów z UC liczba limfocytów była mniejsza niż 0,2 × 10⁹/l, choć ogólnie podczas leczenia ozanimodem wartości te przekraczały 0,2 × 10⁹/l.

Infekcje

W badaniach klinicznych u pacjentów z SM ogólna częstość infekcji (35 %) przy stosowaniu ozanimodu 0,92 mg była podobna do tej przy stosowaniu IFN β-1a domięśniowo. Ogólna częstość infekcji poważnych była podobna przy stosowaniu ozanimodu (1 %) i IFN β-1a domięśniowo (0,8 %).

W badaniach klinicznych u pacjentów z UC w okresie indukcyjnym ogólna częstość infekcji i częstość infekcji poważnych u pacjentów otrzymujących ozanimod lub placebo była podobna (9,9 % vs 10,7 % oraz 0,8 % vs 0,4 % odpowiednio). W okresie podtrzymywania ogólna częstość infekcji u pacjentów otrzymujących ozanimod była wyższa niż u pacjentów otrzymujących placebo (23 % vs 12 %), a częstość infekcji poważnych była podobna (0,9 % vs 1,8 %).

Ozanimod zwiększa ryzyko infekcji herpetycznych, infekcji górnych dróg oddechowych oraz infekcji dróg moczowych.

Infekcje herpetyczne

W badaniach klinicznych u pacjentów z SM opryszczak opaskowy został zarejestrowany jako działanie niepożądane u 0,6 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 0,2 % pacjentów otrzymujących IFN β-1a domięśniowo.

W badaniach klinicznych u pacjentów z UC zgłaszano opryszczak opaskowy u 0,4 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg, a w grupie placebo w okresie indukcyjnym nie odnotowano przypadków opryszczaka opaskowego. W okresie podtrzymywania opryszczak opaskowy został zarejestrowany u 2,2 % pacjentów otrzymujących ozanimod w dawce 0,92 mg oraz u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Żaden przypadek nie był poważny ani uogólniony.

Układ oddechowy

Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego w 1 sekundzie (FEV1) i pojemności życiowej wymuszonej (FVC). W 3. i 12. miesiącu leczenia w badaniach klinicznych u pacjentów z SM średnie zmiany FEV1 (FVC) w grupie ozanimodu 0,92 mg wynosiły odpowiednio –0,07 l i –0,1 l (–0,05 l i –0,065 l), z mniejszymi zmianami od wartości wyjściowej w grupie IFN β-1a (FEV1: –0,01 l i –0,04 l, FVC: 0,00 l i –0,02 l).

Podobnie niewielkie średnie zmniejszenie funkcji płuc obserwowano przy stosowaniu ozanimodu w porównaniu z placebo (FEV1 i FVC) podczas badań klinicznych u pacjentów z UC w okresie indukcyjnym.

Nie obserwowano dalszego spadku podczas długotrwałego leczenia ozanimodem w okresie podtrzymywania, a te niewielkie zmiany funkcji płuc były odwracalne u pacjentów ponownie randomizowanych do przyjmowania placebo.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapсуłki o zawartości 0,23 mg, 0,46 mg, 0,92 mg: po 7 kapsułek w blisterze, po 4 blisterach w tekturowym pudełku;

po 7 kapsułek w blisterze (4×0,23 mg, 3×0,46 mg), po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Síntesis España, S.L.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania