Орфадин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОРФАДИН (Orfadin®)

Состав:

действующее вещество: нитизинон;

1 капсула содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы — крахмал прежелатинизированный;

оболочка капсулы — желатин, диоксид титана (Е 171);

надпись на капсуле — оксид железа чёрный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, гидроксид аммония.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 2 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 2 mg» с белым или почти белым порошком.

Капсулы по 5 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 5 mg» с белым или почти белым порошком.

Капсулы по 10 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 10 mg» с белым или почти белым порошком.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ.

Код АТХ A16A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется дефицитом фумарил-ацетоацетат гидролазы — конечного фермента катаболизма тирозина. Нитизинон — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, фермента, предшествующего фумарил-ацетоацетат гидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных метаболитов — малеил-ацетоацетата и фумарил-ацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные соединения — сукцинил-ацетон и сукцинил-ацетоацетат. Сукцинил-ацетон подавляет синтез порфиринов, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизинат 1,2-диоксигеназы — третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита — гомогентизиновой кислоты (HGA), который вызывает охроноз суставов и хрящей, а следовательно, приводит к развитию клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфиринов и активность порфобилиногенсинтазы в эритроцитах, снижает уровень 5-аминолевулата в моче, уменьшает выведение сукцинил-ацетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и усиливает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования показали, что более чем у 90 % пациентов уровень сукцинил-ацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. При правильном подборе дозы нитизинона сукцинил-ацетон в моче и плазме крови не обнаруживается.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и уменьшении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после 12 месяцев лечения нитизиноном по сравнению с показателями у не леченных контрольных пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии 1-го типа

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приёма в ходе исследования составляла два раза в сутки. Данные по вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном приведены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n = 250)

Возраст в начале лечения	2 года	4 года	6 лет
≤ 2 месяцев	93 %	93 %	93 %
≤ 6 месяцев	93 %	93 %	93 %
> 6 месяцев	96 %	95 %	95 %
Всего	94 %	94 %	94 %

По результатам исследования ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Возраст начала появления симптомов	1 год	2 года
< 2 месяцев	38 %	29 %
> 2 – 6 месяцев	74 %	74 %
> 6 месяцев	96 %	96 %

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с риском при лечении только с помощью специальной диеты (по ретроспективным данным). Кроме того, было выявлено, что лечение на ранних стадиях заболевания приводило к дальнейшему снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные по вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше на начало лечения, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на начало лечения.

Таблица 3

Исследование NTBC (n = 250)

Возраст пациентов	Количество пациентов				Вероятность отсутствия ГЦК (доверительный интервал 95 %)
	в начале	через 2 года	через 4 года	через 6 лет	через 2 года	через 4 года	через 6 лет
Все пациенты	250	155	86	15	98 % (95; 100)	94 % (90; 98)	91 % (81; 100)
Возраст на начало лечения ≤ 24 месяца	193	114	61	8	99 % (98; 100)	99 % (97; 100)	99 % (94; 100)
Возраст на начало лечения > 24 месяцев	57	41	25	8	92 % (84; 100)	82 % (70; 95)	75 % (56; 95)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, которые проходили лечение исключительно путем диетических ограничений, было выявлено, что ГЦК диагностировали у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения однократного суточного режима приема препарата по сравнению с двукратным приемом проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. На конец лечения клинически значимых различий по побочным реакциям или другим параметрам безопасности между группами однократного и двукратного приема препарата выявлено не было. В конце периода однократного приема препарата у всех пациентов сукцинилациетон не обнаруживался. Результаты исследования свидетельствуют о том, что однократный прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные по пациентам с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в день при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, контролируемом без лечения, параллельном, групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение уровня HGA в моче на 99,7 % у пациентов, получавших лечение нитизиноном, по сравнению с показателем у не леченных контрольных пациентов. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных отделов позвоночника по сравнению с не леченным контролем. cAKUSSI — это комплексная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений с поддержкой замедления прогрессирования заболевания.

Со стороны органов зрения сообщалось о реакциях, таких как кератопатия и боль в глазах, а также о инфекциях, головной боли и увеличении массы тела, с большей частотой случаев у пациентов, получавших лечение нитизиноном, по сравнению с не леченными пациентами. Кератопатия привела к временной или постоянной отмене лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, но была обратимой после отмены нитизинона.

Данные по пациентам старше 70 лет отсутствуют.

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме составил 54 ч (диапазон показателей — от 39 до 86 ч). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в которую входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызывал приблизительно 30 % снижение AUC∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку, опосредованную OATP1B1, OATP1B3.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза превышают максимальную рекомендованную дозу для человека (2 мг/кг в сутки).

Исследование пренатального и постнатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые соответственно в 125 и 25 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция препарата с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств о генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) не выявлено. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при соблюдении диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.
• Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Женщины, проходящие лечение нитизиномом, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нитизином метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, поэтому при совместном применении нитизинома с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

С учётом данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинома в стационарных условиях, нитизином является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиномом может привести к повышению концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно посредством CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»).

Нитизином является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), в то время как нитизином не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Специальные исследования взаимодействия препарата с пищей не проводились. Однако в ходе исследований эффективности и безопасности применения препарата нитизином принимали во время еды. Поэтому, если нитизином в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется соблюдать этот режим на протяжении всего курса лечения.

Особенности применения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Контроль уровней тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование до начала лечения нитизиноном и в дальнейшем — не реже одного раза в год. Пациенты, у которых во время лечения нитизиноном появились нарушения зрения, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Наследственная тирозинемия типа 1. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме превышает 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счёт уменьшения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Алкаптонурия. У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным необходимо соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить, и препарат можно повторно вводить, когда симптомы будут устранены.

Контроль состояния печени

Наследственная тирозинемия типа 1. Следует регулярно контролировать функцию печени путём проведения печеночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зарегистрировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.
Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих нитизинон и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы лекарственных средств, вводимых одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность Нет достаточных данных по применению нитизинона у беременных женщин. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном.

Нитизинон проникает через плаценту человека.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства за счёт выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матерям, получающим нитизинон, следует воздержаться от кормления грудью, поскольку риск для ребёнка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Фертильность

Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Орфадин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут повлиять на зрение. При ухудшении зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Наследственная тирозинемия типа 1

Лечение нитизином должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания следует начинать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиномом необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинома следует подбирать индивидуально.

Рекомендуется принимать дозу ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приёма ежедневно.

Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1

В течение всего курса лечения необходимо контролировать содержание сукцинилакетона в моче, состояние функции печени и концентрацию альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приёма нитизинома в моче по-прежнему обнаруживается сукцинилакетон, дозу нитизинома следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо также контролировать все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилакетона в плазме, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизиномом должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией.

Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день.

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозировке препарата для пожилых пациентов или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети

Наследственная тирозинемия типа 1

Рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приёма ежедневно.

Алкаптонурия

Безопасность и эффективность применения Орфадина у детей (в возрасте от 0 до 18 лет), больных алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения.

Непосредственно перед приёмом препарата капсулу можно открыть и её содержимое перемешать с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом, чтобы получить суспензию.

Лечение нитизиномом рекомендуется начинать одновременно с приёмом пищи, после чего постоянно соблюдать именно такой режим приёма препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Передозировка .

Случайный приём нитизинома лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с этим типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Вследствие механизма действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, его принимающих. В результате этого у пациентов со наследственной тирозинемией I типа и алкаптонурией часто возникают побочные реакции со стороны глаз, связанные с повышенным уровнем тирозина, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь и боль в глазах. У пациентов со наследственной тирозинемией I типа побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Не часто может возникать экзофолиативный дерматит.

Перечень побочных реакций

Перечень побочных реакций, приведённых ниже по классам органов и систем в соответствии с классификацией MedDRA и категориями частоты их возникновения, основан на данных, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов со наследственной тирозинемией I типа и алкаптонурией, а также в пострегистрационный период применения при наследственной тирозинемии I типа. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

Классы органов по классификации MedDRA	Частота при лечении наследственной тирозинемии типа 1	Частота при лечении алкаптонурии1	Побочная реакция
Инфекции и инвазии		Часто	Бронхит, пневмония
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Часто		Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения
	Нечасто		Лейкоцитоз
Расстройства со стороны органов зрения	Часто		Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь
		Очень часто2	Кератопатия
	Часто	Очень часто2	Боль в глазах
	Нечасто		Блефарит
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто		Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь
	Нечасто	Часто	Зуд, сыпь
Лабораторные исследования	Очень часто	Очень часто	Повышенные уровни тирозина

1 Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии.

2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения. Пациенты с алкаптонурией должны соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизином приводит к повышению уровней тирозина.

Повышение уровней тирозина ассоциируется с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератотические поражения, у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение потребления продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счёт снижения уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была редкой (< 0,5 × 109/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизином проходили.

Дети

Профиль безопасности применения препарата при наследственной тирозинемии типа 1 в основном основан на информации о применении препарата у детей, поскольку лечение нитизином следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период, свидетельствуют об отсутствии различий в профилях безопасности применения препарата у различных подпопуляций пациентов детского возраста или различий по сравнению с профилем безопасности применения препарата у взрослых пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности .

2 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 5+3 °С.

В течение срока годности Орфадин, капсулы твёрдые по 2 мг, можно хранить один 2-месячный период при температуре не выше 25 °С, после чего препарат следует уничтожить. В течение срока годности Орфадин, капсулы твёрдые по 5 мг или 10 мг, можно хранить один 3-месячный период при температуре не выше 25 °С, после чего препарат следует уничтожить.

Упаковка.

По 60 капсул в полиэтиленовом флаконе с крышкой с контролем вскрытия; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Apotek Produktion & Laboratorier AB/

Апотек Продакшн & Лабораториер АБ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Prismavаgen 2, Kungens Kurva, 14175, Sweden/

Присмаяген 2, Кунгенс Курва, 14175, Швеция.

Заявитель.

Swedish Orphan Biovitrum International AB/

Сведиш Орфан Биовитрум Интернешнел АБ

Местонахождение заявителя.

SE-112 76 Stockholm, Sweden/

SE-112 76 Стокгольм, Швеция.