Orfadin

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ORFADIN (Orfadin®)

Composizione:

principio attivo: nitisinone;

1 capsula contiene 2 mg, 5 mg o 10 mg di nitisinone;

eccipienti: contenuto della capsula – amido pregelatinizzato;

involucro della capsula – gelatina, biossido di titanio (E 171);

iscrizione sulla capsula – ossido di ferro nero (E 172), lacca, glicole propilenico, idrossido di ammonio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 2 mg: capsule opache bianche con la scritta «NTBC 2 mg» contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Capsule da 5 mg: capsule opache bianche con la scritta «NTBC 5 mg» contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Capsule da 10 mg: capsule opache bianche con la scritta «NTBC 10 mg» contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema digestivo e sui metaboliti. Altri farmaci per il trattamento delle malattie dell'apparato gastrointestinale e dei disturbi del metabolismo.

Codice ATC A16A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il difetto metabolico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 è dovuto alla carenza di fumarilacetoadipato idrolasi, enzima terminale del catabolismo della tirosina. Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, enzima che precede la fumarilacetoadipato idrolasi nel percorso catabolico della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina in pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1, il nitisinone previene l'accumulo di metaboliti tossici intermedi, come il maleilacetacetato e il fumarilacetoadipato. In questi pazienti, tali metaboliti intermedi si trasformano in metaboliti tossici – succinilacetone e succinilacetoadipato. Il succinilacetone inibisce la sintesi delle porfirine, causando l'accumulo di 5-aminolevulinato.

Il difetto biochimico nell'alkaptonuria è la carenza dell'omogentisato 1,2-diossigenasi, il terzo enzima del percorso catabolico della tirosina. Il nitisinone previene l'accumulo dell'HGA (acido omogentisico), un metabolita dannoso responsabile dell'ocronosi delle articolazioni e della cartilagine, e quindi dello sviluppo delle manifestazioni cliniche della malattia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1, il trattamento con nitisinone normalizza il metabolismo delle porfirine e l'attività dell'enzima porfobilinogeno sintetasi nei globuli rossi, riduce l'escrezione urinaria di 5-aminolevulinato e di succinilacetone, aumenta la concentrazione plasmatica di tirosina e incrementa l'escrezione urinaria di acidi fenolici. I dati di studi clinici hanno dimostrato che in oltre il 90% dei pazienti i livelli urinari di succinilacetone si normalizzano entro la prima settimana di trattamento. Se la dose di nitisinone è adeguatamente ottimizzata, il succinilacetone non è rilevabile nell'urina né nel plasma.

Nei pazienti con alkaptonuria, il trattamento con nitisinone riduce l'accumulo di HGA. I dati disponibili da studi clinici indicano una riduzione del 99,7% dell'HGA nell'urina e una diminuzione del 98,8% dell'HGA nel siero dopo 12 mesi di trattamento con nitisinone, rispetto ai valori osservati nei pazienti di controllo non trattati.

Efficacia clinica e sicurezza nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Lo studio clinico era aperto e non controllato. La somministrazione durante lo studio prevedeva due somministrazioni al giorno. I dati sulla probabilità di sopravvivenza dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitisinone sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Studi su NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione (nitisinone)] (n = 250)

Sulla base dello studio retrospettivo di controllo, sono stati ottenuti dati sulla probabilità di sopravvivenza, riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

È stato osservato che il trattamento con nitisinone riduce il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (CEC) rispetto al rischio associato al solo trattamento dietetico (dati retrospettivi). Inoltre, è stato riscontrato che il trattamento nelle fasi iniziali della malattia determina una ulteriore riduzione del rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati sulla probabilità di assenza di CEC dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitisinone in pazienti di età pari o inferiore a 24 mesi all'inizio del trattamento e in pazienti di età superiore a 24 mesi all'inizio del trattamento.

Tabella 3

Studio NTBC (n = 250)

Durante uno studio internazionale condotto su pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 trattati esclusivamente con restrizioni dietetiche, è stato riscontrato che il carcinoma epatocellulare (HCC) era diagnosticato nel 18% dei pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

Uno studio sul profilo farmacocinetico, efficacia e sicurezza di una somministrazione unica giornaliera del medicinale rispetto alla somministrazione due volte al giorno è stato condotto su una coorte di 19 pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1. Non sono state osservate differenze clinicamente significative riguardo alle reazioni avverse o ad altri parametri di sicurezza alla fine del trattamento tra i gruppi con somministrazione singola o doppia. Alla fine del periodo di somministrazione singola, nessun paziente ha mostrato la presenza di succinilacetone. I risultati dello studio indicano che la somministrazione unica giornaliera del medicinale è sicura ed efficace per i pazienti di tutte le fasce d'età. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti con peso corporeo < 20 kg sono limitati.

Efficacia clinica e sicurezza nell'alkaptonuria

L'efficacia e la sicurezza di 10 mg di nitisinone una volta al giorno nel trattamento di pazienti adulti affetti da alkaptonuria sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in cieco, controllato senza trattamento, parallelo, a gruppi, della durata di 48 mesi, condotto su 138 pazienti (69 dei quali trattati con nitisinone). Il punto finale primario era l'effetto sul livello di HGA nelle urine; dopo 12 mesi si è osservata una riduzione del livello di HGA nelle urine del 99,7% nei pazienti trattati con nitisinone, rispetto ai pazienti del gruppo di controllo non trattati. È stato dimostrato che il trattamento con nitisinone ha un effetto statisticamente significativo e positivo sulla valutazione clinica dell'indice di gravità dell'alkaptonuria (cAKUSSI), sulla pigmentazione oculare, sulla pigmentazione auricolare, sull'osteopenia del femore e sul numero di segmenti vertebrali dolorosi, rispetto al controllo non trattato. Il cAKUSSI è una valutazione complessa che include la valutazione della pigmentazione oculare e auricolare, calcoli renali e prostatici, stenosi aortica, osteopenia, fratture ossee, rottura di tendini/legamenti/muscoli, cifosi, scoliosi, sostituzione articolare e altri segni di alkaptonuria. Pertanto, la riduzione del livello di HGA nei pazienti trattati con nitisinone ha portato a una riduzione del processo ocronotico e a una diminuzione delle manifestazioni cliniche, confermando un rallentamento della progressione della malattia.

Sono state riportate reazioni a carico dell'organo visivo, come cheratopatia e dolore oculare, infezioni, cefalea e aumento di peso corporeo, con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con nitisinone rispetto ai pazienti non trattati. La cheratopatia ha portato all'interruzione temporanea o permanente del trattamento nel 14% dei pazienti trattati con nitisinone, ma si è rivelata reversibile dopo la sospensione del nitisinone.

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti di età superiore a 70 anni.

Farmacocinetica.

Gli studi sull'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione del nitisinone non sono stati condotti. In 10 volontari sani di sesso maschile, dopo la somministrazione di una dose singola di nitisinone sotto forma di capsule (1 mg/kg di peso corporeo), l'emivita terminale del nitisinone nel plasma è risultata di 54 ore (intervallo compreso tra 39 e 86 ore). È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione su un gruppo di 207 pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1. Sono stati misurati il clearance e l'emivita, risultati rispettivamente pari a 0,0956 l/kg di peso corporeo al giorno e 52,1 ore.

Studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani ed enzimi espressi da cDNA del citocromo P450 hanno dimostrato un limitato metabolismo mediato da CYP3A4.

Sulla base dei dati degli studi clinici, l'effetto di 80 mg di nitisinone in regime di ricovero ha causato un aumento di 2,3 volte dell'AUC∞ del tolbutamide, substrato del CYP2C9, indicando un'inibizione moderata del CYP2C9. Il nitisinone ha causato una riduzione di circa il 30% dell'AUC∞ della clorzoxazone, indicando una debole induzione del CYP2E1. Il nitisinone non inibisce il CYP2D6, poiché l'assunzione di nitisinone non influenza l'AUC∞ del metoprololo. Il valore dell'AUC∞ della furosemide è aumentato di 1,7 volte, indicando un'inibizione debole del trasporto mediato da OAT1/OAT3 (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base di studi in vitro, non si prevede che il nitisinone inibisca il metabolismo mediato da CYP1A2, 2C19 o 3A4, né che induca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. Non si prevede che il nitisinone inibisca il trasporto mediato da P-gp, BCRP o OCT2. Si prevede che la concentrazione plasmatica di nitisinone raggiunta in condizioni cliniche non inibisca il trasporto mediato da OATP1B1 e OATP1B3.

Risultati degli studi preclinici sulla sicurezza

Il nitisinone ha mostrato tossicità embrio-fetale nei topi e nei conigli quando somministrato a dosi clinicamente rilevanti. Nei conigli, il nitisinone ha indotto un aumento dose-dipendente di malformazioni (ernia ombelicale e gastroschisi), a partire da dosi 2,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (2 mg/kg/die).

Gli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza e dello sviluppo della prole durante il periodo断 weaning alle dosi rispettivamente 125 e 25 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, con una tendenza all'impatto negativo sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/kg/die. Nei ratti, l'esposizione al farmaco attraverso il latte materno ha causato una riduzione del peso corporeo medio della prole e lesioni alla cornea.

È stata osservata attività clastogenica debole ma non mutagenica negli studi in vitro. Non sono state riscontrate evidenze di genotossicità in vivo (test del micronucleo nei topi e analisi della riparazione del DNA epatico). Durante uno studio di cancerogenicità di 26 settimane condotto su topi transgenici (TgrasH2), il nitisinone non ha mostrato effetti cancerogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni terapeutiche

• Trattamento di pazienti con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1, in associazione a una dieta controllata con limitazione degli alimenti contenenti tirosina e fenilalanina.
• Trattamento di adulti con alcaptonuria.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le donne in trattamento con nitisina devono astenersi dall’allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La nitisina è metabolizzata in vitro dal citocromo P450 isoforma CYP3A4; pertanto, quando la nitisina viene somministrata in associazione con inibitori o induttori di questo isoforma, può essere necessario un aggiustamento della dose.

Sulla base dei dati degli studi clinici sull’effetto di 80 mg di nitisina in regime ospedaliero, la nitisina è un inibitore moderato del CYP2C9 (incremento dell’AUC del tolbutamide di 2,3 volte); pertanto, il trattamento con nitisina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2C9 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La nitisina è un lieve induttore del CYP2E1 (riduzione dell’AUC dello clorzoxazone del 30%) e un lieve inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3 (aumento dell’AUC del furosemide di 1,7 volte), mentre non inibisce il CYP2D6 (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione tra il medicinale e gli alimenti. Tuttavia, durante gli studi sull’efficacia e sulla sicurezza, la nitisina è stata somministrata durante i pasti. Pertanto, se all’inizio del trattamento la nitisina è stata assunta durante i pasti, si raccomanda di mantenere questo schema per tutta la durata della terapia.

Caratteristiche d'uso.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di comparsa di reazioni avverse.

Monitoraggio dei livelli plasmatici di tirosina

Si raccomanda di effettuare un esame oculistico prima dell’inizio del trattamento con nitisinone e successivamente almeno una volta all’anno. I pazienti che sviluppano disturbi della vista durante il trattamento con nitisinone devono essere immediatamente sottoposti a visita oculistica.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario verificare l’aderenza del paziente a una dieta speciale e misurare la concentrazione di tirosina nel plasma. Se la concentrazione di tirosina nel plasma supera i 500 µmol/l, è necessario limitare l’assunzione di tirosina e fenilalanina attraverso l’alimentazione. Non è raccomandato ridurre la concentrazione di tirosina nel plasma riducendo la dose o interrompendo il trattamento con nitisinone, poiché il deterioramento del metabolismo potrebbe aggravare le condizioni cliniche del paziente.

Alcaptonuria. Nei pazienti che sviluppano cheratopatie, è necessario monitorare il livello di tirosina nel plasma sanguigno. Ai pazienti deve essere prescritta una dieta con contenuto ridotto di tirosina e fenilalanina, al fine di mantenere il livello di tirosina nel plasma al di sotto di 500 µmol/l. Inoltre, il trattamento con nitisinone deve essere temporaneamente interrotto e il farmaco può essere riintrodotto solo dopo la scomparsa dei sintomi.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica mediante esami del fegato e l’uso di tecniche di imaging epatico. Si raccomanda inoltre il monitoraggio della concentrazione plasmatica di alfa-fetoproteina. Un aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma può indicare un trattamento inadeguato. In caso di aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina o comparsa di noduli epatici, è necessario esaminare il fegato per escludere la presenza di neoplasie maligne.

Monitoraggio di piastrine e leucociti

Ai pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e da alcaptonuria è raccomandato un controllo regolare del numero di piastrine e leucociti, poiché durante studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1 sono stati osservati diversi casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.

Uso concomitante con altri medicinali

Nitisinone è un inibitore moderato del CYP2C9. Pertanto, il trattamento con nitisinone può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP2C9. È necessario monitorare attentamente i pazienti trattati con nitisinone e che assumono contemporaneamente farmaci con una finestra terapeutica ristretta metabolizzati dal CYP2C9, come warfarin e fenitoina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci somministrati in concomitanza (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso di nitisinone in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto tossico di nitisinone sulla funzione riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Nitisinone non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato di salute della donna non richieda il trattamento con nitisinone.

Nitisinone attraversa la placenta umana.

Allattamento

Non è noto se nitisinone sia escreto nel latte materno. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sfavorevole di nitisinone sullo sviluppo della prole a causa dell’escrezione di nitisinone nel latte della femmina. Le madri che assumono nitisinone devono quindi astenersi dall’allattamento al seno, poiché il rischio per il neonato non può essere escluso (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto dannoso di nitisinone sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Orfadin ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Le reazioni avverse a carico degli occhi (vedere sezione «Effetti indesiderati») possono influire sulla vista. In caso di peggioramento della vista, il paziente deve astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari fino alla scomparsa di tale effetto indesiderato.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

Il trattamento con nitisina deve essere gestito da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1.

Il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere iniziato il più precocemente possibile al fine di aumentare la sopravvivenza generale e prevenire complicanze come insufficienza epatica, cancro al fegato e ai reni. Durante il trattamento con nitisina è necessario seguire una dieta priva di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina, che deve essere accompagnata dal monitoraggio degli aminoacidi nel plasma sanguigno (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Dosaggio iniziale nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose giornaliera raccomandata iniziale per adulti e bambini è di 1 mg/kg di peso corporeo, per somministrazione orale. La dose di nitisina deve essere adattata individualmente.

Si raccomanda di assumere la dose una volta al giorno. A causa della limitata disponibilità di dati sull’uso del medicinale in pazienti con peso corporeo < 20 kg, nei pazienti appartenenti a questa categoria si raccomanda di dividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Aggiustamento del dosaggio nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Durante tutto il trattamento è necessario monitorare i livelli di succinilacetone nell’urina, lo stato della funzionalità epatica e la concentrazione di alfa-fetoproteina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Se dopo un mese dall’inizio del trattamento con nitisina il succinilacetone è ancora presente nell’urina, la dose di nitisina deve essere aumentata a 1,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere prescritta solo dopo un’attenta valutazione di tutti i parametri biochimici. Tale dose deve essere considerata la dose massima per tutti i pazienti. Se i risultati degli esami biochimici sono soddisfacenti, la dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo.

Durante l’intero trattamento devono essere monitorati anche tutti gli altri parametri biochimici possibili (livelli di succinilacetone nel plasma, 5-aminolevulinato nell’urina (ALA), attività della porfobilinogeno sintetasi eritrocitaria (sintetasi PBG)).

Alcaptonuria

Il trattamento con nitisina deve essere gestito da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da alcaptonuria.

La dose raccomandata per gli adulti affetti da alcaptonuria è di 10 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti anziani o per pazienti con insufficienza renale o epatica.

Bambini

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose raccomandata in mg/kg di peso corporeo è la stessa sia per bambini che per adulti.

A causa della limitata disponibilità di dati sull’uso del medicinale in pazienti con peso corporeo < 20 kg, nei pazienti appartenenti a questa categoria si raccomanda di dividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Alcaptonuria

La sicurezza ed efficacia dell’uso di Orfadin nei bambini (dai 0 ai 18 anni di età) affetti da alcaptonuria non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione.

Immediatamente prima dell’assunzione, la capsula può essere aperta e il suo contenuto mescolato con una piccola quantità di acqua o di un altro liquido compatibile con la dieta seguita dal paziente, al fine di ottenere una sospensione.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con nitisina contemporaneamente all’assunzione del cibo, e di mantenere successivamente questo stesso schema di somministrazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sovradosaggio .

L’assunzione accidentale di nitisina da parte di individui che non seguono una dieta speciale con restrizione di tirosina e fenilalanina provoca un aumento della concentrazione di tirosina nell’organismo. L’aumento dei livelli di tirosina è associato a effetti tossici sugli organi della vista, sulla pelle e sul sistema nervoso. La restrizione dell’apporto di tirosina e fenilalanina attraverso la dieta deve ridurre l’effetto tossico associato a questo tipo di tirosinemia. Non sono disponibili informazioni riguardo a un trattamento specifico per il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

A causa del suo meccanismo d'azione, il nitisinone aumenta i livelli di tirosina in tutti i pazienti trattati. Di conseguenza, sono comuni effetti indesiderati a carico dell'occhio correlati all'aumento dei livelli di tirosina nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, come congiuntivite, opacizzazione della cornea, cheratite, fotofobia e dolore oculare. Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, gli effetti indesiderati comprendono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. Raramente può verificarsi dermatite esfoliativa.

Elenco degli effetti indesiderati

L'elenco degli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per categorie di frequenza, si basa sui dati ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, nonché durante il periodo post-commercializzazione per la tirosinemia ereditaria di tipo 1. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1 000, < 1/100), raro (> 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (≤ 1/10 000), frequenza non nota (i dati disponibili non permettono di stimare la frequenza).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

1 Frequenza osservata nello studio clinico in caso di alcaptonuria.

2 L’aumento dei livelli di tirosina è associato ad effetti indesiderati a carico degli organi della vista. I pazienti con alcaptonuria devono seguire una dieta a basso contenuto di tirosina e fenilalanina.

Descrizione di singole reazioni avverse

Il trattamento con nitisinone determina un aumento dei livelli di tirosina.

L’aumento dei livelli di tirosina è associato ad effetti indesiderati a carico degli organi della vista, come opacizzazione della cornea e lesioni ipercheratotiche, nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria. La restrizione nell’assunzione di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina potrebbe attenuare l’effetto tossico dell’azione della tirosinemia di questo tipo, grazie alla riduzione dei livelli di tirosina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Negli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1, la granulocitopenia grave si è verificata raramente (< 0,5 × 109/l) e non è stata accompagnata da sviluppo di infezioni. Gli effetti indesiderati a carico del sistema ematico e linfatico durante il trattamento prolungato con nitisinone sono regrediti.

Bambini

Il profilo di sicurezza dell’uso del medicinale nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 si basa principalmente sull’esperienza nell’uso del medicinale nei bambini, poiché il trattamento con nitisinone deve essere iniziato il più presto possibile dopo la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1. I dati ottenuti dagli studi clinici e durante il periodo post-commercializzazione indicano l’assenza di differenze nei profili di sicurezza dell’uso del medicinale tra diverse sottopopolazioni pediatriche o rispetto al profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura di 5+3 °C.

Durante il periodo di validità, Orfadin, capsule rigide da 2 mg, può essere conservato per un periodo massimo di 2 mesi a una temperatura non superiore a 25 °C, dopo di che il medicinale deve essere eliminato. Durante il periodo di validità, Orfadin, capsule rigide da 5 mg o 10 mg, può essere conservato per un periodo massimo di 3 mesi a una temperatura non superiore a 25 °C, dopo di che il medicinale deve essere eliminato.

Confezionamento.

60 capsule in un flacone di polietilene con tappo di sicurezza; 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Apotek Produktion & Laboratorier AB /
Apotek Produktion & Laboratorier AB.

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

Prismavägen 2, Kungens Kurva, 14175, Sweden /
Prismavägen 2, Kungens Kurva, 14175, Svezia.

Richiedente.

Swedish Orphan Biovitrum International AB /
Swedish Orphan Biovitrum International AB.

Indirizzo del richiedente.

SE-112 76 Stockholm, Sweden /
SE-112 76 Stoccolma, Svezia.