Онтрузант

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНТРУЗАНТ (ONTRUZANT)

Состав:

действующее вещество: trastuzumab;

1 флакон содержит трастузумаба 150 мг или 420 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трехалозы дигидрат, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Онтрузант является биосимиляром.

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30 % случаев первичного рака молочной железы.

Исследования уровня положительного статуса HER2 при раке желудка (РЖ) методом иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) показали, что существует широкая вариабельность положительного статуса HER2 в диапазоне от 6,8 % до 34,0 % по результатам ИГХ и от 7,1 % до 42,6 % по результатам FISH.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживания без заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может отщепляться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандзависимую передачу сигнала HER2 и предотвращает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб также является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). In vitro продемонстрировано, что опосредованная трастузумабом ADCC преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Трастузумаб следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются исключительно с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) блоков фиксированных клеток опухоли. Трастузумаб следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окрашивание по ИГХ должно оцениваться как 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для получения точных и воспроизводимых результатов исследование должно проводиться в специализированной лаборатории с использованием валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окрашивания с помощью иммуногистохимического анализа при раке молочной железы приведена в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окрашивания при раке молочной железы

Баллы	Варианты окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Окрашивание отсутствует или окрашивание мембран менее чем у 10 % опухолевых клеток	Результат отрицательный
1+	Слабое/едва заметное окрашивание мембран более чем у 10 % опухолевых клеток. Мембраны клеток окрашены только частично	Результат отрицательный
2+	Полное (слабое или умеренное) окрашивание мембран более чем у 10 % опухолевых клеток	Результат сомнительный
3+	Выраженное полное окрашивание мембран более чем у 10 % опухолевых клеток	Результат положительный

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2, либо если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если хромосома 17 не используется в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро в более чем 50 % клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкциях по валидированным методам FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Что касается других методов, которые могут использоваться для оценки белка HER2 или экспрессии гена, анализы следует проводить только в лабораториях с надлежащим образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка

Для выявления гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 следует использовать только надежные и валидированные методы анализа. Рекомендуемым методом первого выбора считается иммуногистохимический анализ (ИГХ). Если необходимо также определить статус амплификации гена HER2, можно использовать обогащенную серебром гибридизацию in situ (SISH) или FISH. Однако предпочтительной считается технология SISH, поскольку она позволяет параллельно оценить гистологию и морфологию опухоли. Для получения точных и воспроизводимых результатов анализ должен проводиться в специализированных лабораториях подготовленным персоналом, обеспечивающим валидацию процедур анализа. Подробные инструкции по проведению анализа и интерпретации результатов смотрите в листках-вкладышах применяемых методов исследования HER2.

В исследование ToGA (В018255) включали пациентов с HER2-позитивными опухолями, о чем свидетельствовал либо результат ИГХ-анализа 3+, либо положительный результат FISH. По данным клинических исследований, благоприятный эффект наблюдался только у пациентов с наиболее высоким уровнем гиперэкспрессии белка HER2, то есть при результате ИГХ-анализа 3+ или 2+ в сочетании с положительным результатом FISH.

В исследовании сравнения методов (исследование D008548) было отмечено высокое соответствие (> 95 %) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли; амплификацию гена HER2 устанавливают путем анализа фиксированных блоков ткани опухоли методом гибридизации in situ, например FISH или SISH.

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ-окрашивания при раке желудка приведена в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ-окрашивания при раке желудка

Баллы	Варианты окрашивания хирургического образца	Варианты окрашивания биопсийного образца	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Отсутствие реактивности, поскольку мембранная реактивность наблюдается менее чем у 10 % опухолевых клеток	Отсутствие реактивности или мембранной реактивности в любых опухолевых клетках	Результат отрицательный
1+	Слабая/едва заметная мембранная реактивность в ≥ 10 % опухолевых клеток; клетки реагируют только на части своей мембраны	Кластер опухолевых клеток со слабой/едва заметной мембранной реактивностью независимо от процента окрашенных опухолевых клеток	Результат отрицательный
2+	Слабая или умеренная полная реактивность базолатеральных или латеральных мембран в ≥ 10 % опухолевых клеток	Кластер опухолевых клеток со слабой или умеренной полной реактивностью базолатеральных или латеральных мембран независимо от процента окрашенных опухолевых клеток	Результат сомнительный
3+	Сильная полная реактивность базолатеральных или латеральных мембран в ≥ 10 % опухолевых клеток	Кластер опухолевых клеток с сильной полной реактивностью базолатеральных или латеральных мембран независимо от процента окрашенных опухолевых клеток	Результат положительный

Результаты анализа FISH или SISH в целом считаются положительными, если отношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа модели с использованием объединённых данных 1582 пациентов, включая пациентов с HER2-положительным ранним и метастатическим раком молочной железы, метастатическим раком желудка или другими типами опухолей и здоровых добровольцев, получавших трастузумаб внутривенно (18 исследований фазы I, II и III). Профиль «концентрация — время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивался с уменьшением концентрации. Таким образом, невозможно установить постоянное значение периода полувыведения трастузумаба. T_1/2 уменьшается с понижением концентрации в пределах интервала дозирования (см. таблицу 5). Пациенты с ранним и метастатическим раком молочной железы имели схожие фармакокинетические параметры (например, клиренс, объём центрального компартмента (V_c) и прогнозируемую для популяции экспозицию в равновесном состоянии (C_max, C_min и AUC)). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сут при метастатическом раке молочной железы, 0,112 л/сут при раке молочной железы на ранних стадиях и 0,176 л/сут при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость выведения (V_max) при нелинейном выведении составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса — Ментен (K_m) равнялась 8,92 мкг/л у пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка. Объём центрального компартмента составлял 2,62 л для пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка. В финальной популяционной фармакокинетической модели дополнительно к типу первичной опухоли были определены масса тела, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и альбумина в сыворотке крови как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако степень влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба свидетельствует о маловероятности их клинически значимого влияния на концентрации трастузумаба.

В таблицах 3 (цикл 1), 4 (равновесное состояние) и 5 (ФК (фармакокинетические) параметры) приведены прогнозируемые для популяции ФК значения экспозиции (с медианой от 5-го до 95-го перцентилей) и значения ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (C_max и C_min) для пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по утверждённым схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 3

Прогнозируемые для популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5–95 перцентилей) для лечения трастузумабом путём внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозировка	Тип первичной опухоли	N	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC0-21 сут (мкг·сут/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	метастатический рак молочной железы	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	30,9 (18,7–45,5)	176 (127–227)	1390 (1039–1895)
	метастатический рак желудка	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	метастатический рак молочной железы	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (49,4–114)	1073 (597–1584)
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	38,9 (25,3–58,8)	76,0 (54,7–104)	1074 (783–1502)

Таблица 4

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой и 5–95 перцентилями) при лечении трастузумабом путем внутривенных инфузий у пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозы	Тип первичной опухоли	N	Cmin,ss* (мкг/мл)	Cmax,ss** (мкг/мл)	AUCss, 0-21 сут (мкг·сут/мл)	Время достижения равновесного состояния*** (недели)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	метастатический рак молочной железы	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	53,8 (28,7–85,8)	184 (134–247)	1927 (1332–2771)	15
	метастатический рак желудка	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	метастатический рак молочной железы	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* Cmin,ss – Cmin в равновесном состоянии.

** Cmax,ss – Cmax в равновес游戏副本е.

*** Время достижения 90 % равновесного состояния.

Таблица 5

Прогнозируемые популяционные значения параметров ФК в равновесном состоянии при лечении трастузумабом внутривенными инфузиями у пациентов с ранней и метастатической формой рака молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозы	Тип первичной опухоли	N	Диапазон общего клиренса от Cmax,ss до Cmin,ss (л/сут)	Диапазон t1/2 от Cmax,ss до Cmin,ss (сут)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	метастатический рак молочной железы	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	метастатический рак желудка	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	метастатический рак молочной железы	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,184–0,221	19,7–23,2

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного введения 1 раз в 3 недели и 1 раз в неделю, используя соответствующие популяционные ФК-модели. Результаты этих исследований демонстрируют, что по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев концентрация трастузумаба составляла < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % от прогнозируемой в популяции Cmin,ss или около 97 % вымывания).

Циркулирующие высвобожденные HER2 ECD

Исследовательские анализы ковариат на данных только одной подгруппы пациентов свидетельствуют о том, что у пациентов с более высоким уровнем высвобожденных HER2 ECD наблюдается более быстрый нелинейный клиренс (ниже значение Кm) (р < 0,001). Существовала корреляция между уровнями высвобожденных антигенов и АСТ; частично влияние высвобожденных антигенов на клиренс можно объяснить уровнями АСТ.

Исходные уровни высвобожденных HER2 ECD, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у пациентов с метастатическим и ранним раком молочной железы, и явного влияния на клиренс трастузумаба не отмечалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Онтрюзант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы:

• в качестве монотерапии для лечения пациентов, которые уже получали по меньшей мере две схемы химиотерапии при метастатической стадии заболевания. Предыдущая химиотерапия должна включать по крайней мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда такое лечение не подходит этим пациентам. У пациентов с гормонпозитивным рецепторным статусом также должна наблюдаться неэффективность предыдущей гормональной терапии, за исключением случаев, когда такое лечение не подходит этим пациентам;
• в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, которые еще не получали химиотерапию при метастатической стадии заболевания или которым терапия антрациклинами не подходит;
• в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, которые еще не получали химиотерапию при метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивным рецепторным статусом, которые ранее не получали терапию трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Онтрюзант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы:

• после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это применимо, лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Онтрюзант в качестве адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (включая воспалительный) рака молочной железы или опухолей диаметром > 2 см (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственное средство Онтрюзант следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, у которых в опухолях наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемая с помощью точного и валидированного метода (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак желудка

Лекарственное средство Онтрюзант в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и цисплатином показано для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию при метастатическом заболевании.

Онтрюзант следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, т.е. с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ), подтвержденным результатом анализа методом FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам ИГХ-анализа. Следует применять точные и валидированные методы анализа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белкам мышей или любой вспомогательной субстанции препарата.

Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространенного злокачественного новообразования, или требующая дополнительной терапии кислородом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия не проводились. Клинически значимых взаимодействий трастузумаба с лекарственными средствами, которые применялись одновременно в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Данные о фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004 с участием женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксилпаклитаксела, POH, и доксорубицина, DOL) не изменялась при наличии трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующей инфузией 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно).

Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицин, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение повышения уровня этого метаболита не установлены.

Данные исследования JP16003, нерандомизированного исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику доцетаксела при однократной дозе. Исследование JP19959 было подисследованием BO18255 (ToGA), проведенным с участием японских пациентов мужского и женского пола с распространенным раком желудка для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого подисследования свидетельствовали, что экспозиция биоактивного метаболита (например, 5-фторурацила) капецитабина не изменялась при одновременном применении цисплатина или при одновременном применении цисплатина и трастузумаба. Однако при комбинации с трастузумабом отмечались более высокие концентрации и более длительный период полувыведения самого капецитабина. Данные также свидетельствовали, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении с капецитабином или при одновременном применении с капецитабином и трастузумабом.

Данные о фармакокинетике исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-позитивным раком свидетельствовали, что трастузумаб не влияет на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузка / 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно инфузионно) и концентраций, определявшихся в сыворотке крови японских женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (исследование JP16003), не было выявлено фармакокинетического влияния доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении.

Сравнение результатов по фармакокинетике двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали лечение трастузумабом одновременно с паклитакселом, а также двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применялся в качестве монотерапии (W016229 и MO16982), с участием женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствует, что индивидуальные и средние минимальные концентрации трастузумаба в сыворотке крови различаются в рамках одного исследования и между исследованиями, однако не было продемонстрировано четкого влияния паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении. Не было выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при сравнении данных о фармакокинетике трастузумаба исследования M77004, в котором женщины с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы одновременно получали трастузумаб, паклитаксел и доксорубицин, с аналогичными данными исследований, в которых трастузумаб применялся в качестве монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g).

Данные о фармакокинетике, полученные в исследовании H4613g/GO01305, свидетельствовали, что карбоплатин не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Не выявлено влияния на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении анастрозола.

Особенности применения.

Отслеживание

Для упрощения отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко указывать название и серию введенного препарата.

Исследование статуса HER2 должно проводиться в специализированной лаборатории, способной обеспечить надлежащую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

На данный момент отсутствуют данные клинических исследований относительно повторного лечения пациентов, ранее получавших трастузумаб в качестве адъювантной терапии.

Сердечная дисфункция

Общие предупреждения

Пациенты, получающие лечение трастузумабом, имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении трастузумаба как монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55 %, пожилых пациентов).

Всем пациентам, которым показано лечение трастузумабом, особенно тем, кому ранее применяли антрациклины и циклофосфамид, следует оценить состояние сердца на начальном этапе, включая сбор анамнеза и физикальное обследование, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию. С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Обследование сердца, как на начальном этапе, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. Следует тщательно оценить соотношение риска и пользы перед принятием решения о лечении трастузумабом.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе всех имеющихся данных, трастузумаб может сохраняться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения применения трастузумаба, могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции. Если возможно, врачам следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. При применении антрациклинов следует тщательно контролировать функцию сердца пациента.

Следует рассмотреть вопрос о надлежащем кардиологическом обследовании пациентов, у которых после первоначального скрининга возникают опасения относительно сердечно-сосудистой системы. Функцию сердца следует контролировать всем пациентам во время лечения (например, каждые 12 недель). С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Пациентам с бессимптомной сердечной дисфункцией может быть полезен более частый контроль (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов наблюдается длительное снижение функции левого желудочка, но они остаются бессимптомными, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если клинической пользы от терапии трастузумабом не наблюдается.

Безопасность продолжения или возобновления применения трастузумаба у пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция, не изучалась проспективно. Если процент ФВЛЖ уменьшается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ примерно через 3 недели. В случае, если показатель ФВЛЖ не улучшается или снижается еще больше или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, необходимо обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения трастузумаба, если нет оснований считать, что для данного пациента польза превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и проводить их дальнейшее наблюдение.

Если во время терапии трастузумабом развивается симптоматическая сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными лекарственными средствами, назначаемыми при застойной сердечной недостаточности. У большинства пациентов, у которых в ходе базовых исследований развилась застойная сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция, наблюдалось улучшение при стандартном лечении застойной сердечной недостаточности, включающем ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокатор. Большинство пациентов с симптомами со стороны сердца и признаками клинической пользы от лечения трастузумабом продолжали терапию без дополнительных клинических событий со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

При лечении метастатического рака молочной железы не следует одновременно применять комбинацию трастузумаба и антрациклинов.

Пациенты с метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие антрациклины, также имеют повышенный риск нарушения функции сердца при лечении трастузумабом, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

Пациентам с ранним раком молочной железы обследование сердца, как на начальном этапе, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. Пациентам, получающим химиотерапию, содержащую антрациклины, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно до 5 лет после последнего введения трастузумаба или дольше, если наблюдается длительное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в настоящее время или в анамнезе (класс II–IV по классификации NYHA), ФВЛЖ < 55 %, другими кардиомиопатиями, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердечных клапанов, плохо контролируемой артериальной гипертензией (допускалась артериальная гипертензия, контролируемая стандартным медикаментозным лечением) и экссудатом в полости перикарда, нарушающим гемодинамику, были исключены из базовых исследований адъювантной и неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы трастузумабом, поэтому лечение не может быть рекомендовано таким пациентам.

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии не следует одновременно применять трастузумаб и антрациклины в комбинации.

Увеличение частоты симптоматических и бессимптомных сердечных событий наблюдалось у пациентов с ранним раком молочной железы при применении трастузумаба после химиотерапии, включавшей антрациклины, по сравнению с применением режима доцетакселя и карбоплатина без антрациклинов; это было более выражено при одновременном применении трастузумаба с таксанами, чем при применении отдельно от таксанов. Независимо от примененного режима, большинство симптоматических сердечных событий наблюдалось в течение первых 18 месяцев. В одном из трех проведенных базовых исследований, где медиана периода наблюдения составляла 5,5 года (BCIRG 006), у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном после терапии антрациклинами, наблюдалось непрерывное увеличение кумулятивной частоты симптоматических сердечных или связанных с ФВЛЖ событий до 2,37 % по сравнению с приблизительно 1 % в двух группах сравнения (антрациклины и циклофосфамид с последующим применением таксана и таксана, карбоплатина и трастузумаба).

Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырех крупных исследованиях адъювантного лечения, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкий уровень ФВЛЖ (< 55 %) на исходном уровне, предыдущее или последующее лечение паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 пунктов, предыдущее или одновременное применение гипотензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала применения трастузумаба, и с индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м².

Неоадъювантная/адъювантная терапия

Пациентам с ранним раком молочной железы, которым показана неоадъювантная/адъювантная терапия, следует применять трастузумаб одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапию, и только в режиме антрациклина с низкой дозой, то есть с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м².

Если пациенты одновременно получали полный курс лечения антрациклинами в низкой дозе и трастузумаб в неоадъювантном режиме, не следует назначать дополнительную цитотоксическую химиотерапию после операции. В других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании определения индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба с антрациклином в режиме низких доз на сегодня ограничен исследованием MO16432.

В базовом исследовании MO16432 трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м²).

Частота симптоматической сердечной дисфункции в группе трастузумаба составила 1,7 %.

Клинический опыт применения пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции (ИР) и гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных ИР, связанных с инфузией трастузумаба, включая одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, артериальную гипертензию, бронхоспазм, наджелудочковую тахиаритмию, снижение насыщения кислородом, анафилаксию, респираторный дистресс, крапивницу и ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). С целью снижения риска этих явлений можно применять премедикацию. Большинство из этих явлений возникают во время первой инфузии или в течение 2,5 часов от ее начала. При возникновении инфузионной реакции инфузию следует прекратить или уменьшить ее скорость и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех возникших симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения этих симптомов можно применять обезболивающие/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, и в дальнейшем они получали последующие инфузии трастузумаба. Для лечения серьезных реакций успешно применяли поддерживающую терапию, такую как кислород, агонисты бета-адренорецепторов и кортикостероиды. В редких случаях эти реакции связаны с клиническим течением, завершающимся летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается одышка в состоянии покоя вследствие осложнения распространенного злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, могут иметь повышенный риск летальной инфузионной реакции. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Протипоказания»).

Также сообщалось о начальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и о отдаленных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные исходы наблюдались в пределах от нескольких часов до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов наблюдалась появление симптомов инфузионной реакции и симптомов со стороны легких более чем через шесть часов после начала инфузии трастузумаба. Следует предупредить пациентов о возможности такого позднего развития и рекомендовать им обязательно обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные исходы. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициального заболевания легких включают предыдущее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициального заболевания легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Эти явления могли возникать как проявление инфузионной реакции и иметь отсроченный начало. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной распространенной злокачественной болезнью или сопутствующими заболеваниями, существует повышенный риск легочных реакций. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Протипоказания»). Следует соблюдать осторожность относительно пневмонита, особенно пациентам, которые одновременно получают лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после его окончания (см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности были проведены на яванских макаках с применением доз, до 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг препарата трастузумаба для внутривенного введения. Не было выявлено признаков нарушения фертильности или вредного влияния на плод. Наблюдалось проникновение трастузумаба через плаценту в течение раннего (20–50 дней гестации) и позднего (120–150 дней гестации) периода развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают ответ на лечение у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При применении трастузумаба беременным женщинам в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения роста почек плода и/или нарушения функции почек в сочетании с олигогидрамнионом, некоторые из которых ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода. Женщин, которые забеременели, следует предупредить о возможном вреде для плода. Желательно проводить тщательный мониторинг с участием междисциплинарной группы, если лечение трастузумабом получает беременная женщина или если пациентка забеременела во время лечения трастузумабом или в течение 7 месяцев после последнего введения трастузумаба.

Кормление грудью

В исследовании трастузумаба для внутривенного введения, проведенном на яванских макаках с 120 по 150 день беременности с применением доз, превышающих в 25 раз еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг), продемонстрировано, что трастузумаб выделяется в грудное молоко. Экспозиция трастузумаба in utero и наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных макак не была связана с какими-либо неблагоприятными последствиями для их роста или развития от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко человека. Поскольку IgG1 человека выделяются в грудное молоко, а риск для новорожденного неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии трастузумабом и в течение 7 месяцев после последнего введения препарата.

Фертильность

Данные о фертильности отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Онтрузант оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Онтрузант могут возникать головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются связанные с инфузией симптомы (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать не управлять транспортным средством и не работать с другими механизмами до исчезновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения препаратом Онтрузант обязательное тестирование на опухолевую экспрессию HER2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Лечение препаратом Онтрузант должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Особенности применения»), а введение должно проводиться только медицинским работником.

Лекарственная форма препарата Онтрузант для внутривенного введения не предназначена для подкожного введения и должна применяться только путем внутривенной инфузии.

Для предотвращения ошибок при применении препарата важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Онтрузант (трастузумаб), а не другой содержащий трастузумаб продукт (например, трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан).

Дозировка

Метастатический рак молочной железы

Трехнедельная схема

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трехнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Еженедельная схема

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза препарата Онтрузант составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза препарата Онтрузант составляет 2 мг/кг массы тела, которую начинают применять через одну неделю после введения нагрузочной дозы.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В базовых исследованиях (H0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первого введения трастузумаба (информацию о дозировке см. в инструкции к лекарственному средству паклитаксел или доцетаксел) и сразу после последующих введений трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

В базовом исследовании (В016216) трастузумаб и анастрозол применяли в день 1. Ограничений по взаимосвязанному времени введения трастузумаба и анастрозола не было (информацию о дозировке см. в инструкции к анастрозолу или другим ингибиторам ароматазы).

Ранний рак молочной железы

Трехнедельная и еженедельная схемы

При трехнедельном режиме рекомендуемая начальная нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Онтрузант составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трехнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

При еженедельном режиме начальная нагрузочная доза составляет 4 мг/кг, с последующим введением 2 мг/кг еженедельно одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом.

Метастатический рак желудка

Трехнедельная схема

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трехнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Рак молочной железы и рак желудка

Длительность лечения

Пациенты с метастатическим раком желудка или метастатическим раком молочной железы должны получать лечение препаратом Онтрузант до прогрессирования заболевания. У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Снижение дозы

В клинических исследованиях дозу трастузумаба не снижали. В период развития обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, пациенты могут продолжать лечение препаратом при условии тщательного контроля осложнений, возникших вследствие нейтропении. Следует обратиться к инструкциям по паклитакселу, доцетакселу или ингибитору ароматазы для получения информации о снижении дозы или отсрочке введений.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если показатель ФВЛЖ не улучшается или еще больше снижается, или если развивается симптомная застойная сердечная недостаточность (ЗСН), необходимо обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Онтрузант, если нет оснований полагать, что польза для данного пациента превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и обеспечить их дальнейшее наблюдение.

Пропущенные дозы

Если пропуск запланированного введения трастузумаба составил одну неделю или менее, необходимо как можно скорее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела; трехнедельная схема дозирования: 6 мг/кг массы тела). Не следует ждать следующего запланированного цикла. Последующие поддерживающие дозы следует вводить через 7 дней или через 21 день при еженедельном или трехнедельном режиме соответственно.

Если перерыв во введении препарата составил более одной недели, необходимо как можно скорее вновь ввести нагрузочную дозу трастузумаба в течение приблизительно 90 минут (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела; трехнедельная схема дозирования: 8 мг/кг массы тела). Последующие поддерживающие дозы препарата Онтрузант (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела; трехнедельная схема дозирования: 6 мг/кг массы тела) следует вводить через 7 дней или через 21 день при еженедельном или трехнедельном режиме соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек или печени не проводили. При популяционном анализе фармакокинетики не было выявлено влияния возраста и нарушения функции почек на фармакокинетику трастузумаба.

Дети

Препарат Онтрузант не применяют детям.

Способ применения

Препарат Онтрузант предназначен для внутривенного введения. Нагрузочную дозу препарата следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Не допускается внутривенное струйное или болюсное введение препарата. Внутривенную инфузию препарата Онтрузант должен проводить медицинский работник, готовый оказать помощь в случае анафилактической реакции, а также должно быть доступно оборудование для оказания неотложной помощи. По меньшей мере в течение шести часов после начала первой инфузии и в течение двух часов после начала последующих инфузий следует наблюдать за пациентами на предмет таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других связанных с инфузией симптомов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание или уменьшение скорости инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы ослабнут.

Если начальная нагрузочная доза хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Препарат Онтрузант для внутривенного применения поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования.

Для процедур восстановления и разведения следует использовать соответствующую асептическую технику. Необходимо обеспечить стерильность приготовленных растворов. Поскольку это лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических средств, необходимо соблюдать асептическую технику.

Асептическое приготовление, манипуляции и хранение

Приготовление инфузии необходимо проводить в асептических условиях. Приготовление требует:

• проведения подготовленным персоналом в асептических условиях в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов;
• выполнения с использованием вытяжного шкафа с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности с соблюдением стандартных мер безопасности по безопасному обращению с внутривенными препаратами;
• последующего соответствующего хранения приготовленного раствора для внутривенной инфузии с целью обеспечения асептических условий.

Следует осторожно обращаться с препаратом Онтрузант при восстановлении. Избыточное пенообразование при восстановлении или встряхивании восстановленного раствора может вызвать проблемы с количеством препарата Онтрузант, которое можно набрать из флакона.

Не следует замораживать восстановленный раствор.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий

150 мг препарата Онтрузант восстанавливают в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется). Следует избегать применения других растворителей для восстановления.

В результате получают 7,4 мл раствора для одноразового применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объема 4 % гарантирует, что заявленная доза 150 мг может быть набрана из каждого флакона.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий

420 мг препарата Онтрузант восстанавливают в 20 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется). Следует избегать применения других растворителей для восстановления.

В результате получают 21 мл раствора для одноразового применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объема 5 % гарантирует, что заявленная доза 420 мг может быть набрана из каждого флакона.

Таблица 6

Восстановление препарата Онтрузант

Флакон препарата Онтрузант		Объём стерильной воды для инъекций		Конечная концентрация
150 мг во флаконе	+	7,2 мл	=	21 мг/мл
420 мг во флаконе	+	20 мл	=	21 мг/мл

Инструкции по асептическому восстановлению

1. С помощью стерильного шприца медленно ввести необходимый объем (указанный выше) стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий лиофилизат Онтрузант, направляя струю на лиофилизованную массу.

2. Аккуратно вращать флакон для способствования растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ!

Незначительное пенообразование сразу после восстановления является нормальным. Дать содержимому флакона отстояться в течение примерно 5 минут. Восстановленный препарат Онтрузант представляет собой бесцветный или светло-желтый прозрачный раствор и не должен содержать видимых частиц.

Инструкции по асептическому разведению восстановленного раствора

Определить необходимый объем раствора:

• если начальная доза трастузумаба составляет 4 мг/кг массы тела, а последующая еженедельная доза трастузумаба — 2 мг/кг массы тела:

Объем (мл) =	Масса тела (кг) × доза (4 мг/кг для нагрузки или 2 мг/кг для поддержания)
	21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

• если нагрузочная доза трастузумаба 8 мг/кг массы тела и последующая 3-недельная доза трастузумаба 6 мг/кг массы тела:

Объем (мл) =	Масса тела (кг) × доза (8 мг/кг для нагрузки или 6 мг/кг для поддержания)
	21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

Соответствующее количество раствора следует набрать из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Не применять с растворами, содержащими глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, чтобы избежать образования пены.

Лекарственные препараты, предназначенные для парентерального введения, перед применением необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Онтрузант и пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Асептическое восстановление и разведение: после асептического восстановления стерильной водой для инъекций химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 7 суток при температуре 2–8 °C.

После асептического разведения в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, было продемонстрировано, что препарат Онтрузант является физически и химически стабильным в течение до 30 суток при температуре 2–8 °C и 24 часов при температуре не выше 30 °С.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и инфузионный раствор препарата Онтрузант следует применять немедленно. Если препарат не был использован сразу, пользователь должен следить за сроками и условиями хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда восстановление и разведение проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Препарат Онтрузант не применяют детям.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека в клинических исследованиях отсутствует. Однократные дозы трастузумаба выше 10 мг/кг не применялись в клинических исследованиях; поддерживающая доза 10 мг/кг один раз в 3 недели после нагрузочной дозы 8 мг/кг изучалась в клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим раком желудка. Дозы до этого уровня хорошо переносились.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными и/или частыми побочными реакциями, о которых сообщалось на сегодняшний день при применении препарата Онтрузант, являются, в частности, сердечная дисфункция, реакции, связанные с инфузией, гематотоксичность (например, нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны лёгких.

Табличный перечень побочных реакций

Для описания частоты побочных реакций использованы следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

В таблице 7 представлены побочные реакции, зарегистрированные в базовых исследованиях и в пострегистрационный период, которые связаны с внутривенным применением только трастузумаба или трастузумаба в комбинации с химиотерапией.

Все включённые термины основаны на самом высоком проценте побочных реакций, наблюдавшемся в базовых клинических исследованиях. Кроме того, в таблицу 7 включены термины, зарегистрированные в пострегистрационный период.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные при внутривенном применении трастузумаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях (n = 8386) и в пострегистрационный период

Класс системы органов	Побочная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция	Очень часто
	Назофарингит	Очень часто
	Нейтропенический сепсис	Часто
	Цистит	Часто
	Грипп	Часто
	Синусит	Часто
	Инфекции кожи	Часто
	Ринит	Часто
	Инфекция верхних дыхательных путей	Часто
	Инфекция мочевыводящих путей	Часто
	Фарингит	Часто
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Прогрессирование злокачественного новообразования	Неизвестно
	Прогрессирование новообразования	Неизвестно
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения	Очень часто
	Анемия	Очень часто
	Нейтропения	Очень часто
	Снижение количества лейкоцитов/лейкопения	Очень часто
	Тромбоцитопения	Очень часто
	Гипопротромбинемия	Неизвестно
	Иммунная тромбоцитопения	Неизвестно
Расстройства со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	Часто
	Анафилактическая реакция+	Редко
	Анафилактический шок+	Редко
Расстройства метаболизма и питания	Снижение массы тела/ потеря массы тела	Очень часто
	Анорексия	Очень часто
	Синдром лизиса опухоли	Неизвестно
	Гиперкалиемия	Неизвестно
Психические расстройства	Бессонница	Очень часто
	Тревожность	Часто
	Депрессия	Часто
Расстройства со стороны нервной системы	Тремор1	Очень часто
	Головокружение	Очень часто
	Головная боль	Очень часто
	Парестезия	Очень часто
	Дисгевзия	Очень часто
	Периферическая нейропатия	Часто
	Повышение мышечного тонуса	Часто
	Сонливость	Часто
Расстройства со стороны органов зрения	Конъюнктивит	Очень часто
	Повышенное слезотечение	Очень часто
	Сухость глаза	Часто
	Отек диска зрительного нерва	Неизвестно
	Кровоизлияние в сетчатку	Неизвестно
Расстройства со стороны органов слуха и равновесия	Глухота	Нечасто
Кардиологические расстройства	Снижение артериального давления1	Очень часто
	Повышение артериального давления1	Очень часто
	Нерегулярное сердцебиение1	Очень часто
	Трепетание сердца1	Очень часто
	Снижение фракции выброса*	Очень часто
	Сердечная недостаточность (застойная) +	Часто
	Наджелудочковая тахиаритмия+1	Часто
	Кардиомиопатия	Часто
	Пальпитация1	Часто
	Перикардиальный выпот	Нечасто
	Кардиогенный шок	Неизвестно
	Наличие ритма галопа	Неизвестно
Расстройства со стороны сосудов	Приливы	Очень часто
	Артериальная гипотензия+1	Часто
	Расширение сосудов	Часто
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства	Одышка+	Очень часто
	Кашель	Очень часто
	Носовое кровотечение	Очень часто
	Ринорея	Очень часто
	Пневмония+	Часто
	Астма	Часто
	Заболевание лёгких	Часто
	Плевральный выпот+	Часто
	Свистящее дыхание+1	Нечасто
	Пневмонит	Нечасто
	Лёгочный фиброз+	Неизвестно
	Респираторный дистресс+	Неизвестно
	Дыхательная недостаточность+	Неизвестно
	Инфильтрация лёгких+	Неизвестно
	Острый отёк лёгких+	Неизвестно
	Острый респираторный дистресс-синдром+	Неизвестно
	Бронхоспазм+	Неизвестно
	Гипоксия+	Неизвестно
	Сниженная насыщенность кислородом+	Неизвестно
	Отёк гортани	Неизвестно
	Ортопноэ	Неизвестно
	Отёк лёгких	Неизвестно
	Интерстициальное заболевание лёгких	Неизвестно
Расстройства со стороны пищеварительной системы	Диарея	Очень часто
	Рвота	Очень часто
	Тошнота	Очень часто
	Отёк губ1	Очень часто
	Боль в животе	Очень часто
	Диспепсия	Очень часто
	Запор	Очень часто
	Стоматит	Очень часто
	Геморрой	Часто
	Сухость во рту	Часто
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатоцеллюлярное поражение	Часто
	Гепатит	Часто
	Болезненность в области печени	Часто
	Желтуха	Редко
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Эритема	Очень часто
	Высыпания	Очень часто
	Припухлость лица1	Очень часто
	Алопеция	Очень часто
	Поражение ногтей	Очень часто
	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Очень часто
	Акне	Часто
	Сухость кожи	Часто
	Экхимоз	Часто
	Гипергидроз	Часто
	Макулопапулёзная сыпь	Часто
	Зуд	Часто
	Онихоклазия	Часто
	Дерматит	Часто
	Крапивница	Нечасто
	Ангионевротический отёк	Неизвестно
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	Очень часто
	Напряжение мышц1	Очень часто
	Миалгия	Очень часто
	Артрит	Часто
	Боль в спине	Часто
	Боль в костях	Часто
	Спазмы мышц	Часто
	Боль в шее	Часто
	Боль в конечностях	Часто
Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы	Расстройства со стороны почек	Часто
	Мембранозный гломерулонефрит	Неизвестно
	Гломерулонефропатия	Неизвестно
	Почечная недостаточность	Неизвестно
Осложнения беременности, послеродового и перинатального периодов	Маловодрие	Неизвестно
	Гипоплазия почек	Неизвестно
	Гипоплазия лёгких	Неизвестно
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Воспаление молочной железы/мастит	Часто
Общие расстройства и реакции в месте применения	Астения	Очень часто
	Боль в грудной клетке	Очень часто
	Озноб	Очень часто
	Утомляемость	Очень часто
	Гриппоподобные симптомы	Очень часто
	Инфузионные реакции	Очень часто
	Боль	Очень часто
	Пирексия	Очень часто
	Воспаление слизистых оболочек	Очень часто
	Периферический отёк	Очень часто
	Недомогание	Часто
	Отёк	Часто
Травмы, отравления и осложнения процедур	Ушиб	Часто

• Побочные реакции, зарегистрированные в связи со смертельным исходом.

1 Побочные реакции, зарегистрированные преимущественно в связи с инфузионными реакциями. Конкретные значения процентов этих явлений отсутствуют.

* Наблюдалось при комбинированной терапии после применения антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая ассоциировалась со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение трастузумабом, наблюдались признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопноэ, усиленный кашель, отек легких, ритм галопа (S3) или снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Особенности применения»).

В 3 базовых клинических исследованиях адъювантной терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (в частности, симптоматической застойной сердечной недостаточности) была сопоставима с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. не получавших трастузумаб), и у пациентов, которым вводили трастузумаб последовательно после таксана (0,3–0,4 %). Частота была самой высокой в группе пациентов, которым применяли трастузумаб одновременно с таксаном (2,0 %). Опыт одновременного применения трастузумаба и антрациклина в режиме низких доз при неоадъювантной терапии ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При применении трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV класса по классификации NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в группе одногодичного лечения после периода наблюдения медианой 12 месяцев. В исследовании BO16348 после периода наблюдения медианой 8 лет частота тяжелой ХСН (III и IV класс по классификации NYHA) в группе одногодичного лечения трастузумабом составляла 0,8 %, а частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составляла 4,6 %.

Обратимость тяжелой ХСН (определенная как не менее двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50 % после события) была выявлена у 71,4 % пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5 % пациентов. Примерно у 17 % явлений, связанных с сердечной дисфункцией, развитие произошло после завершения применения трастузумаба.

В базовых исследованиях внутривенного применения трастузумаба при метастатическом заболевании частота сердечной дисфункции колебалась между 9 % и 12 % при комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4 % при применении только паклитаксела. При монотерапии показатель составлял 6–9 %. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и была значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В последующем исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составляла 2,2 % у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79 %), у которых в ходе этих исследований развилась сердечная дисфункция, наблюдалось улучшение после стандартного лечения ХСН.

Инфузионные реакции, аллергоподобные реакции и гиперчувствительность

Установлено, что примерно у 40 % пациентов, получающих лечение трастузумабом, возникают те или иные формы инфузионной реакции. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими или умеренными по интенсивности (система оценки общих критериев токсичности Национального института рака, NCI-CTC) и обычно возникают в начале лечения, т.е. во время первой, второй и третьей инфузий, и их частота уменьшается при последующих инфузиях. Реакции включают озноб, лихорадку, одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошноту, рвоту и головную боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота инфузионных реакций всех степеней различалась в различных исследованиях в зависимости от показаний, методологии сбора данных и применения трастузумаба одновременно с химиотерапией или как монотерапии.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, обычно могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и ассоциируются со смертельным исходом.

Анафилактоидные реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклином.

Легочные явления

Тяжелые побочные реакции со стороны легких возникают в связи с применением трастузумаба и ассоциируются со смертельным исходом. К ним, в частности, относятся инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Меры по минимизации рисков, соответствующие Плану управления рисками в странах ЕС, подробно изложены в разделе «Особенности применения».

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии раннего рака молочной железы (BO22227) при медиане периода наблюдения более 70 месяцев у 10,1 % (30 из 296) пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, образовались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены в образцах крови, взятых после исходного этапа, у 2 из 30 пациентов группы внутривенного применения трастузумаба.

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Наличие антител к трастузумабу не влияло на фармакокинетику, эффективность (определенную по показателям полного патоморфологического ответа [pCR] и выживаемости без события [EFS]) и безопасность, определенную по возникновению реакций, связанных с применением трастузумаба внутривенно.

Данные об иммуногенности трастузумаба при раке желудка отсутствуют.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат Онтрузант нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат Онтрузант несовместим с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Упаковка.

По 150 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатый колпачком типа «flip-off» из алюминия и полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

По 420 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 40 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатый колпачком типа «flip-off» из алюминия и полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Самсунг Биоэпис НЛ Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды.

Заявитель. Самсунг Биоэпис Ко., Лтд.

Местонахождение заявителя.

76, Сонгдогиёк-ро, Йонсу-гу, Инчхон, 21987, Республика Корея.