Ontuzant

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ONTRUZANT (ONTRUZANT)

Composición:

Principio activo: trastuzumab;

1 frasco contiene trastuzumab 150 mg o 420 mg;

1 ml de la solución preparada (reconstituida) contiene trastuzumab 21 mg;

Excipientes: clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, trehalosa dihidrato α,α, polisorbato 20.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2).

Código ATC L01F D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento Ontruzant es un biosimilar.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la clase IgG1 frente al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20-30 % de los casos de cáncer de mama primario.

Los estudios sobre el estado positivo de HER2 en el cáncer gástrico (CG), mediante inmunohistoquímica (IHQ) y hibridación in situ fluorescente (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH), han demostrado una amplia variabilidad del estado positivo de HER2, que oscila entre el 6,8 % y el 34,0 % según los resultados de IHQ y entre el 7,1 % y el 42,6 % según los resultados de FISH.

Los estudios realizados en pacientes con cáncer de mama han mostrado que los pacientes con tumores que presentan sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que los pacientes sin sobreexpresión tumoral de HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede desprenderse hacia la circulación sanguínea y detectarse en el suero sanguíneo.

Mecanismo de acción

El trastuzumab se une con alta afinidad y especificidad al subdominio IV de la región juxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe la transmisión del señal mediada por ligando de HER2 y previene el proteolisis de su dominio extracelular y el mecanismo de activación de HER2. En estudios en animales y experimentos in vitro, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas con sobreexpresión de HER2. El trastuzumab también actúa como un potente mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). In vitro, se ha demostrado que la ADCC mediada por trastuzumab se dirige principalmente contra células tumorales con sobreexpresión de HER2, en comparación con células tumorales sin sobreexpresión de HER2.

Detección de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2

Detección de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama

El trastuzumab debe administrarse únicamente a pacientes con tumores que presenten sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2, que deben determinarse exclusivamente mediante un método preciso y validado. La sobreexpresión de HER2 debe detectarse mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ) de bloques de células tumorales fijadas (véase la sección «Instrucciones de uso»). La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) o hibridación in situ cromogénica (CISH) de bloques de células tumorales fijadas. El trastuzumab debe administrarse únicamente a pacientes con sobreexpresión marcada de HER2 (la tinción IHQ debe evaluarse como 3+) o con resultados positivos en FISH o CISH.

Para obtener resultados precisos y reproducibles, los análisis deben realizarse en un laboratorio especializado utilizando métodos validados.

El sistema recomendado para la evaluación de la tinción mediante análisis inmunohistoquímico en el cáncer de mama se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

Sistema recomendado de puntuación para la tinción IHQ en el cáncer de mama

En general, los resultados de la FISH se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es igual o superior a 2, o si se observan más de 4 copias del gen HER2 por célula tumoral cuando no se utiliza el cromosoma 17 como control.

En general, los resultados de la CISH se consideran positivos si se observan más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

Para obtener información detallada sobre la realización del análisis e interpretación de los resultados, véanse las instrucciones de los métodos validados de FISH y CISH. También pueden aplicarse las recomendaciones oficiales sobre la prueba de HER2.

En cuanto a otros métodos que pueden utilizarse para evaluar la proteína HER2 o la expresión del gen, los análisis deben realizarse únicamente en laboratorios que dispongan de métodos debidamente validados. Dichos métodos deben ser sensibles y suficientemente precisos para demostrar la hiperexpresión de HER2, y deben distinguir claramente entre la hiperexpresión moderada (2+) y la hiperexpresión intensa (3+) de HER2.

Detección de la hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer gástrico

Para detectar la hiperexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2, deben utilizarse únicamente métodos de análisis fiables y validados. El método recomendado de primera elección es el análisis inmunohistoquímico (IHQ). Si también es necesario determinar el estado de amplificación del gen HER2, puede utilizarse la hibridación in situ con enriquecimiento de plata (SISH) o la FISH. Sin embargo, se recomienda la tecnología SISH, ya que permite evaluar simultáneamente la histología y la morfología del tumor. Para obtener resultados precisos y reproducibles, el análisis debe realizarse en laboratorios especializados por personal capacitado, que garantice la validación de los procedimientos analíticos. Para obtener instrucciones detalladas sobre la realización del análisis e interpretación de los resultados, consulte los prospectos de los métodos de estudio de HER2 utilizados.

En el estudio ToGA (B018255) se incluyeron pacientes con tumores HER2-positivos, según lo indicado por un resultado de análisis IHQ de 3+ o un resultado positivo de FISH. Según los resultados de los estudios clínicos, un efecto favorable se observó únicamente en pacientes con el nivel más alto de hiperexpresión de la proteína HER2, es decir, con un resultado de análisis IHQ de 3+ o 2+ combinado con un resultado positivo de FISH.

En el estudio de comparación de métodos (estudio D008548), se observó un alto grado de concordancia (> 95 %) entre los métodos SISH y FISH para determinar la amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.

La hiperexpresión de HER2 debe detectarse mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ) de bloques de tejido tumoral fijado; la amplificación del gen HER2 se determina mediante análisis de bloques de tejido tumoral fijado mediante hibridación in situ, por ejemplo, FISH o SISH.

La escala de puntuación IHQ recomendada para el cáncer gástrico se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Escala de puntuación IHQ recomendada para el cáncer gástrico

Los resultados del análisis FISH o SISH generalmente se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2.

Farmacocinética.

La farmacocinética del trastuzumab se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional basado en un modelo que utilizó datos combinados de 1582 pacientes, incluyendo pacientes con cáncer de mama HER2-positivo temprano y metastásico, cáncer gástrico metastásico u otros tipos de tumores, así como voluntarios sanos que recibieron trastuzumab por vía intravenosa (18 estudios de Fases I, II y III). El perfil de concentración-tiempo del trastuzumab se caracterizó mediante un modelo bicompartimental con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central. Debido al carácter no lineal de la eliminación, el aclaramiento total aumentaba a medida que disminuía la concentración. Por lo tanto, no es posible establecer un valor constante de la semivida de eliminación del trastuzumab. La T_1/2 disminuye a medida que se reduce la concentración dentro del intervalo de dosificación (ver tabla 5). Los pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico presentaron parámetros farmacocinéticos similares (por ejemplo, aclaramiento, volumen del compartimento central (Vc) y exposición poblacional predicha en estado de equilibrio (Cmax, Cmin y AUC)). El aclaramiento lineal fue de 0,136 l/día en el cáncer de mama metastásico, 0,112 l/día en el cáncer de mama en estadios tempranos y 0,176 l/día en el cáncer gástrico metastásico. La velocidad máxima de eliminación (Vmax) en la eliminación no lineal fue de 8,81 mg/día, y la constante de Michaelis-Menten (Km) fue de 8,92 μg/l en pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico y cáncer gástrico metastásico. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l en pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico y de 3,63 l en pacientes con cáncer gástrico metastásico. En el modelo farmacocinético poblacional final, además del tipo de tumor primario, se identificaron como covariables estadísticamente significativas que influyen en la exposición al trastuzumab el peso corporal, los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST) y de albúmina. Sin embargo, el grado de influencia de estas covariables sobre la exposición al trastuzumab sugiere una baja probabilidad de que tengan un impacto clínicamente relevante sobre las concentraciones del fármaco.

En las tablas 3 (ciclo 1), 4 (estado de equilibrio) y 5 (parámetros farmacocinéticos (PK)) se muestran los valores poblacionales predichos de exposición farmacocinética (con mediana del percentil 5 al 95) y los valores de los parámetros farmacocinéticos en concentraciones clínicamente relevantes del fármaco (Cmax y Cmin) en pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico y cáncer gástrico metastásico que recibieron tratamiento según los regímenes aprobados, una vez por semana y una vez cada tres semanas.

Tabla 3

Valores poblacionales predichos de exposición farmacocinética en el ciclo 1 (con mediana del percentil 5 al 95) para el tratamiento con trastuzumab mediante infusiones intravenosas en pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico y cáncer gástrico metastásico

Tabla 4

Valores pronosticados en la población de exposición farmacocinética en estado estacionario (con percentiles mediana 5-95) para el tratamiento con trastuzumab mediante infusiones intravenosas en pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico y cáncer gástrico metastásico

* Cmin,ss – Cmin en estado de equilibrio.

** Cmax,ss – Cmax en estado de equilibrio.

*** Tiempo necesario para alcanzar el 90 % del estado de equilibrio.

Tabla 5

Valores poblacionales previstos de los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio para el tratamiento con trastuzumab mediante infusiones intravenosas en pacientes con cáncer de mama precoz y metastásico y cáncer metastásico gástrico

Eliminación de trastuzumab

La eliminación de trastuzumab se evaluó tras la administración intravenosa una vez cada 3 semanas y una vez por semana, utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales adecuados. Los resultados de estos estudios muestran que, al menos en el 95 % de los pacientes, la concentración de trastuzumab fue < 1 µg/ml tras 7 meses (aproximadamente el 3 % de la Cmin,ss prevista en la población o alrededor del 97 % de eliminación).

HER2 ECD libre circulante

Análisis exploratorios de covariables basados únicamente en datos de un subgrupo de pacientes indican que los pacientes con niveles más elevados de HER2 ECD libre presentan una depuración no lineal más rápida (valores más bajos de Km) (p < 0,001). Existe una correlación entre los niveles de antígenos libres y las AST; parcialmente, el efecto de los antígenos libres sobre la depuración puede explicarse por los niveles de AST.

Los niveles basales de HER2 ECD libre observados en pacientes con cáncer gástrico metastásico fueron comparables a los observados en pacientes con cáncer de mama metastásico y en estadio temprano, y no se observó un efecto claramente significativo sobre la depuración de trastuzumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico

Perjeta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER2-positivo:

• como monoterapia para el tratamiento de pacientes que ya han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia por enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos un antraciclina y un taxano, excepto cuando este tratamiento no sea adecuado para dichos pacientes. En pacientes con estado de receptores hormonosensibles, también debe haberse observado falta de respuesta a terapia hormonal previa, excepto cuando dicho tratamiento no sea adecuado para ellos;
• en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes que aún no han recibido quimioterapia por enfermedad metastásica o para quienes no es adecuada la terapia con antraciclinas;
• en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes que aún no han recibido quimioterapia por enfermedad metastásica;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con estado de receptores hormonosensibles, que previamente no hayan recibido tratamiento con trastuzumab.

Cáncer de mama temprano

Perjeta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama temprano HER2-positivo:

• tras la intervención quirúrgica; finalización de la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y, si procede, tras la radioterapia;
• en combinación con paclitaxel o docetaxel tras la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida;
• en combinación con quimioterapia adyuvante que incluya docetaxel y carboplatino;
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido del uso de Perjeta como terapia adyuvante, para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (incluido el inflamatorio) o tumores con diámetro > 2 cm (véase la sección «Propiedades farmacéuticas y clínicas»).

El medicamento Perjeta debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer de mama metastásico o temprano cuyos tumores presenten hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2, determinada mediante un método preciso y validado (véase la sección «Propiedades farmacéuticas y clínicas»).

Cáncer gástrico metastásico

El medicamento Perjeta en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo y metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia por enfermedad metastásica.

Perjeta debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer gástrico metastásico con hiperexpresión tumoral de HER2, es decir, con nivel de expresión 2+ determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ), confirmado mediante análisis FISH o mediante hibridación in situ con plata (SISH), o con nivel de expresión 3+ según los resultados del análisis IHQ. Deben emplearse métodos de análisis precisos y validados (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Propiedades farmacéuticas y clínicas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al trastuzumab, proteínas murinas o a cualquier excipiente del medicamento.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de una enfermedad maligna diseminada o que requiera terapia adicional con oxígeno.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos de interacción. No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el trastuzumab y otros medicamentos administrados simultáneamente en estudios clínicos.

Efecto del trastuzumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los datos farmacocinéticos procedentes de los estudios BO15935 y M77004, realizados en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, indican que la exposición al paclitaxel y a la doxorrubicina (y a sus principales metabolitos, 6-α-hidroxipaclitaxel, POH, y doxorrubicinol, DOL) no se modificó en presencia de trastuzumab (administrado por vía intravenosa en infusión con dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg, seguida de infusión de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg semanalmente, respectivamente).

Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total a un metabolito de la doxorrubicina (7-desoxi-13-dihidroxidoxorrubicina, D7D). La actividad biológica de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no están claros.

Los datos del estudio JP16003, un estudio no comparativo de trastuzumab (dosis de carga intravenosa de 4 mg/kg en infusión y 2 mg/kg en infusión semanal) y docetaxel (60 mg/m² por vía intravenosa en infusión) en mujeres japonesas con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, indican que la administración concomitante de trastuzumab no afectó la farmacocinética del docetaxel en dosis única. El estudio JP19959 fue un subestudio de BO18255 (ToGA), realizado en pacientes japoneses de ambos sexos con cáncer gástrico avanzado, para evaluar la farmacocinética de la capecitabina y el cisplatino cuando se administran con o sin trastuzumab. Los resultados de este subestudio indican que la exposición al metabolito bioactivo (por ejemplo, 5-fluorouracilo) de la capecitabina no se modificó con la administración concomitante de cisplatino o con la administración concomitante de cisplatino y trastuzumab. Sin embargo, cuando se combinó con trastuzumab, se observaron concentraciones más altas y un período de semivida más prolongado del propio fármaco capecitabina. Los datos también indican que la farmacocinética del cisplatino no se modificó con la administración concomitante de capecitabina o con la administración concomitante de capecitabina y trastuzumab.

Los datos farmacocinéticos del estudio H4613g/GO01305, realizado en pacientes con cáncer HER2-positivo metastásico o localmente avanzado no operable, indican que el trastuzumab no afecta la farmacocinética del carboplatino.

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del trastuzumab

Al comparar las concentraciones simuladas de trastuzumab en suero tras la monoterapia con trastuzumab (4 mg/kg de carga / 2 mg/kg semanalmente por vía intravenosa en infusión) y las concentraciones medidas en suero de mujeres japonesas con cáncer de mama metastásico HER2-positivo (estudio JP16003), no se observó un efecto farmacocinético del docetaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab cuando se administraron conjuntamente.

La comparación de los datos farmacocinéticos de dos estudios de fase II (BO15935 y M77004) y un estudio de fase III (H0648g), en los que los pacientes recibieron tratamiento con trastuzumab simultáneamente con paclitaxel, y dos estudios de fase II en los que el trastuzumab se administró como monoterapia (W016229 y MO16982), en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, indica que las concentraciones mínimas individuales y medias de trastuzumab en suero varían dentro y entre estudios, pero no se demostró un efecto claro del paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab cuando se administraron conjuntamente. No se observó efecto del doxorrubicina ni del paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab al comparar los datos farmacocinéticos del estudio M77004, en el que mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo recibieron simultáneamente trastuzumab, paclitaxel y doxorrubicina, con datos similares de estudios en los que el trastuzumab se administró como monoterapia (H0649g) o en combinación con antraciclinas y ciclofosfamida o con paclitaxel (estudio H0648g).

Los datos farmacocinéticos del estudio H4613g/GO01305 indican que el carboplatino no afecta la farmacocinética del trastuzumab.

No se ha observado efecto sobre la farmacocinética del trastuzumab con la administración concomitante de anastrozol.

Características de uso.

Seguimiento

Para facilitar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe indicar claramente en la documentación médica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

El análisis del estado HER2 debe realizarse en un laboratorio especializado que garantice la validación adecuada de los métodos de prueba (ver sección «Farmacodinamia»).

Hasta la fecha no existen datos de estudios clínicos sobre el tratamiento repetido de pacientes previamente tratados con trastuzumab como terapia adyuvante.

Disfunción cardíaca

Advertencias generales

Los pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional II–IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado durante el uso de trastuzumab como monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, especialmente tras quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La insuficiencia cardíaca puede ser de grado moderado o grave y puede conducir a la muerte (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución al tratar a pacientes con riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, enfermedad isquémica cardíaca documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 %, o pacientes de edad avanzada).

En todos los pacientes a los que se indica tratamiento con trastuzumab, especialmente en aquellos que previamente han recibido antraciclinas y ciclofosfamida, se debe evaluar el estado cardíaco al inicio del tratamiento, incluyendo historia clínica, examen físico, electrocardiograma (ECG), ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética cardíaca. El monitoreo permite detectar pacientes con disfunción cardíaca. La evaluación cardíaca, al igual que al inicio, debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización, hasta 24 meses después de la última administración de trastuzumab. Se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir iniciar el tratamiento con trastuzumab.

Según el análisis farmacocinético poblacional basado en todos los datos disponibles, el trastuzumab puede permanecer en circulación hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Farmacocinética»). Los pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del trastuzumab pueden tener un riesgo aumentado de disfunción cardíaca. Siempre que sea posible, los médicos deben evitar la administración de terapia basada en antraciclinas durante un período de hasta 7 meses tras la interrupción del trastuzumab. Si se administran antraciclinas, se debe controlar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Se debe considerar una evaluación cardiológica adecuada en pacientes con preocupaciones cardiovasculares tras la evaluación inicial. La función cardíaca debe monitorizarse en todos los pacientes durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). El monitoreo permite detectar pacientes con disfunción cardíaca. A los pacientes con disfunción cardíaca asintomática puede ser útil un control más frecuente (por ejemplo, cada 6–8 semanas). Si los pacientes presentan una disminución prolongada de la función del ventrículo izquierdo pero permanecen asintomáticos, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento si no se observa beneficio clínico del trastuzumab.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el trastuzumab en pacientes con disfunción cardíaca. Si el porcentaje de FEVI disminuye en ≥ 10 puntos respecto al valor basal y cae por debajo del 50 %, el tratamiento debe suspenderse y la FEVI debe reevaluarse aproximadamente a las 3 semanas. Si el valor de FEVI no mejora o disminuye más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, se debe considerar seriamente la interrupción del trastuzumab, a menos que existan razones para considerar que el beneficio supera el riesgo en ese paciente. Todos estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y continuar bajo observación.

Si durante el tratamiento con trastuzumab se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática, debe tratarse con medicamentos estándar utilizados para la insuficiencia cardíaca congestiva. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción cardíaca asintomática durante los estudios iniciales, se observó mejoría con el tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca congestiva, que incluye un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueador del receptor de angiotensina y un betabloqueador. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficio clínico del tratamiento con trastuzumab continuaron la terapia sin eventos cardíacos adicionales.

Cáncer de mama metastásico

En el tratamiento del cáncer de mama metastásico no debe administrarse simultáneamente la combinación de trastuzumab y antraciclinas.

Los pacientes con cáncer de mama metastásico que previamente han recibido antraciclinas también tienen un riesgo aumentado de alteración de la función cardíaca con el tratamiento con trastuzumab, aunque este riesgo es menor que con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.

Cáncer de mama temprano

En pacientes con cáncer de mama temprano, la evaluación cardíaca, al igual que al inicio, debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización, hasta 24 meses después de la última administración de trastuzumab. A los pacientes que reciben quimioterapia que incluye antraciclinas se recomienda un monitoreo adicional anual hasta 5 años después de la última dosis de trastuzumab o más tiempo si persiste una disminución prolongada de la FEVI.

Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiera tratamiento medicamentoso, insuficiencia cardíaca congestiva actual o previa (clase II–IV según la clasificación NYHA), FEVI < 55 %, otras cardiomiopatías, arritmias cardíacas que requieran tratamiento medicamentoso, valvulopatías clínicamente significativas, hipertensión arterial mal controlada (se permitía hipertensión arterial controlada con tratamiento medicamentoso estándar) y derrame pericárdico hemodinámicamente significativo fueron excluidos de los estudios iniciales de terapia adyuvante y neoadyuvante para el cáncer de mama temprano con trastuzumab; por lo tanto, el tratamiento no puede recomendarse en estos pacientes.

Terapia adyuvante

En la terapia adyuvante no debe administrarse simultáneamente trastuzumab con antraciclinas en combinación.

Se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos en pacientes con cáncer de mama temprano que recibieron trastuzumab tras quimioterapia que incluía antraciclinas, en comparación con el régimen de docetaxel y carboplatino sin antraciclinas; este efecto fue más pronunciado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos que cuando se administró separado de ellos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios iniciales, con una mediana de seguimiento de 5,5 años (BCIRG 006), los pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con taxanos tras terapia con antraciclinas mostraron un aumento continuo en la frecuencia acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o relacionados con la FEVI hasta el 2,37 %, en comparación con aproximadamente el 1 % en los dos grupos de comparación (antraciclinas y ciclofosfamida seguidos de taxano, y taxano, carboplatino y trastuzumab).

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro grandes estudios de tratamiento adyuvante incluyeron edad avanzada (> 50 años), bajo nivel basal de FEVI (< 55 %), tratamiento previo o posterior con paclitaxel, disminución de la FEVI en 10–15 puntos, y uso previo o concomitante de medicamentos antihipertensivos. En pacientes que recibieron trastuzumab tras completar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una mayor dosis acumulada de antraciclinas recibida antes del inicio del trastuzumab y con un índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m².

Terapia neoadyuvante/adyuvante

A los pacientes con cáncer de mama temprano indicados para terapia neoadyuvante/adyuvante, se debe administrar trastuzumab simultáneamente con antraciclinas solo si no han recibido previamente quimioterapia, y únicamente en un régimen con dosis bajas de antraciclinas, es decir, con dosis acumuladas máximas de doxorrubicina de 180 mg/m² o epirrubicina de 360 mg/m².

Si los pacientes recibieron simultáneamente un curso completo de antraciclinas en dosis bajas y trastuzumab en régimen neoadyuvante, no se debe administrar quimioterapia citotóxica adicional tras la cirugía. En otros casos, la decisión sobre la necesidad de quimioterapia citotóxica adicional se basa en factores individuales.

La experiencia con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas en régimen de dosis bajas está actualmente limitada al estudio MO16432.

En el estudio clínico MO16432, el trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó tres ciclos de doxorrubicina (dosis acumulada de 180 mg/m²).

La frecuencia de disfunción cardíaca sintomática en el grupo de trastuzumab fue del 1,7 %.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada.

Reacciones de infusión (RI) e hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de infusión graves relacionadas con la infusión de trastuzumab, incluyendo disnea, hipotensión arterial, sibilancias, hipertensión arterial, broncoespasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distress respiratorio, urticaria y angioedema (ver sección «Reacciones adversas»). Para reducir el riesgo de estos eventos, puede administrarse premedicación. La mayoría de estos eventos ocurren durante la primera infusión o dentro de las 2,5 horas posteriores a su inicio. Si ocurre una reacción de infusión, se debe interrumpir o reducir la velocidad de infusión y observar al paciente hasta la desaparición de todos los síntomas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Para tratar estos síntomas se pueden usar analgésicos/antipiréticos como meperidina o paracetamol, o antihistamínicos como difenhidramina. En la mayoría de los pacientes los síntomas desaparecen y posteriormente reciben infusiones adicionales de trastuzumab. Para tratar reacciones graves se ha utilizado con éxito terapia de soporte, como oxígeno, agonistas beta-adrenérgicos y corticosteroides. En casos raros, estas reacciones han tenido un curso clínico letal. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones de enfermedad maligna avanzada y enfermedades concomitantes pueden tener un riesgo aumentado de reacción de infusión letal. Estos pacientes no deben tratarse con trastuzumab (ver sección «Contraindicaciones»).

También se han notificado mejoría inicial seguida de deterioro clínico y reacciones tardías con deterioro clínico rápido. Se han observado desenlaces letales desde unas pocas horas hasta una semana tras la infusión. En casos muy raros, los pacientes han presentado síntomas de reacción de infusión y síntomas pulmonares más de seis horas tras el inicio de la infusión de trastuzumab. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de este desarrollo tardío y se les debe recomendar buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Reacciones pulmonares

Se han observado reacciones adversas graves en los pulmones durante el uso de trastuzumab en el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). A veces estos eventos han sido letales. Además, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distress respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso previo o concomitante de otros agentes antineoplásicos que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estos eventos pueden presentarse como manifestaciones de reacción de infusión y tener un inicio retardado. Los pacientes con disnea en reposo debida a enfermedad maligna extensa o enfermedades concomitantes tienen un riesgo aumentado de reacciones pulmonares. Estos pacientes no deben tratarse con trastuzumab (ver sección «Contraindicaciones»). Se debe tener precaución respecto a la neumonitis, especialmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con taxanos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trastuzumab y durante 7 meses tras su finalización (ver sección «Farmacocinética»).

Embarazo

Se realizaron estudios de toxicidad reproductiva en macacos de Java utilizando dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana de 2 mg/kg de trastuzumab para administración intravenosa. No se observaron signos de alteración de la fertilidad ni efectos perjudiciales sobre el feto. Se observó que el trastuzumab atraviesa la placenta durante el desarrollo fetal temprano (20–50 días de gestación) y tardío (120–150 días de gestación). No se sabe si el trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de toxicidad reproductiva en animales no siempre predicen la respuesta al tratamiento en humanos, se debe evitar el uso de trastuzumab durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Durante el período posregistro, se han notificado casos de retraso del crecimiento renal fetal y/o disfunción renal fetal combinada con oligohidramnios tras el uso de trastuzumab en mujeres embarazadas, algunos asociados con hipoplasia pulmonar letal del feto. Las mujeres que quedan embarazadas deben advertirse sobre el posible daño al feto. Es deseable un monitoreo cuidadoso con participación de un equipo multidisciplinario si una mujer embarazada recibe tratamiento con trastuzumab o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con trastuzumab o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis.

Lactancia

En un estudio con trastuzumab intravenoso en macacos de Java desde el día 120 hasta el 150 de gestación, con dosis 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana (2 mg/kg), se demostró que el trastuzumab se excreta en la leche materna. La exposición in utero y la presencia de trastuzumab en el suero de los recién nacidos de monos no se asociaron con efectos adversos en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad. No se sabe si el trastuzumab se excreta en la leche materna humana. Dado que las IgG1 humanas se excretan en la leche materna y el riesgo para el lactante es desconocido, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con trastuzumab ni durante 7 meses tras la última dosis del medicamento.

Fertilidad

No existen datos sobre fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Ontruzant tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con Ontruzant pueden presentarse mareos y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que experimenten síntomas relacionados con la infusión (ver sección «Características de uso») que no conduzcan ni manejen maquinaria hasta que estos síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

Es obligatorio realizar pruebas de expresión tumoral HER2 antes de iniciar el tratamiento con Ontuzant (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con Ontuzant debe iniciarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el uso de quimioterapia citotóxica (véase la sección «Precauciones de uso»), y la administración debe realizarse únicamente por personal sanitario.

La forma farmacéutica de Ontuzant para administración intravenosa no está indicada para administración subcutánea y debe emplearse exclusivamente mediante infusión intravenosa.

Con el fin de evitar errores en la administración del medicamento, es fundamental verificar las etiquetas de los viales para asegurarse de que se está preparando e infundiendo Ontuzant (trastuzumab), y no otro producto que contenga trastuzumab (por ejemplo, trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).

Dosificación

Cáncer de mama metastásico

Esquema cada tres semanas

La dosis de carga recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal, que se administra con intervalos de tres semanas, comenzando a las 3 semanas tras la dosis de carga.

Esquema semanal

La dosis de carga recomendada de Ontuzant es de 4 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento semanal recomendada de Ontuzant es de 2 mg/kg de peso corporal, que se inicia una semana después de la administración de la dosis de carga.

Terapia combinada con paclitaxel o docetaxel

En los estudios fundamentales (H0648g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel se administraron al día siguiente de la primera infusión de trastuzumab (consulte las instrucciones del medicamento paclitaxel o docetaxel para información sobre la dosificación) y inmediatamente después de las siguientes administraciones de trastuzumab, siempre que la dosis previa de trastuzumab haya sido bien tolerada.

Uso en combinación con inhibidores de la aromatasa

En el estudio fundamental (B016216), trastuzumab y anastrozol se administraron el día 1. No hubo restricciones respecto al momento relativo de administración de trastuzumab y anastrozol (consulte las instrucciones del anastrozol u otros inhibidores de la aromatasa para información sobre la dosificación).

Cáncer de mama temprano

Esquemas cada tres semanas y semanal

En el régimen cada tres semanas, la dosis de carga recomendada de trastuzumab es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Ontuzant es de 6 mg/kg de peso corporal, que se administra con intervalos de tres semanas, comenzando a las 3 semanas tras la dosis de carga.

En el régimen semanal, la dosis de carga inicial es de 4 mg/kg, seguida de 2 mg/kg semanales, administrados simultáneamente con paclitaxel tras la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.

Cáncer gástrico metastásico

Esquema cada tres semanas

La dosis de carga recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal, que se administra con intervalos de tres semanas, comenzando a las 3 semanas tras la dosis de carga.

Cáncer de mama y cáncer gástrico

Duración del tratamiento

Los pacientes con cáncer gástrico metastásico o cáncer de mama metastásico deben recibir tratamiento con Ontuzant hasta la progresión de la enfermedad. En pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, la duración del tratamiento debe ser de 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, lo que ocurra primero. No se recomienda un tratamiento superior a 1 año en cáncer de mama temprano.

Reducción de la dosis

En estudios clínicos, la dosis de trastuzumab no se redujo. Durante episodios de mielosupresión reversible causada por quimioterapia, los pacientes pueden continuar el tratamiento con Ontuzant, siempre que se controle cuidadosamente cualquier complicación derivada de la neutropenia. Consulte las instrucciones del paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre reducción de dosis o retraso en la administración.

Si el porcentaje de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye en ≥ 10 puntos respecto al valor basal y alcanza un nivel inferior al 50 %, el tratamiento debe suspenderse y la FEVI debe reevaluarse aproximadamente a las 3 semanas. Si la FEVI no mejora o continúa disminuyendo, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, debe considerarse la interrupción definitiva del tratamiento con Ontuzant, a menos que existan razones para considerar que el beneficio supera los riesgos en ese paciente. Todos estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y deben continuar bajo observación médica.

Dosis olvidadas

Si se omite la administración programada de trastuzumab en una semana o menos, se debe administrar el medicamento lo antes posible a la dosis de mantenimiento habitual (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada tres semanas: 6 mg/kg de peso corporal). No se debe esperar al siguiente ciclo programado. Las siguientes dosis de mantenimiento deben administrarse a los 7 días o a los 21 días, según el régimen semanal o cada tres semanas, respectivamente.

Si la interrupción en la administración del medicamento supera una semana, se debe administrar nuevamente la dosis de carga de trastuzumab lo antes posible mediante una infusión de aproximadamente 90 minutos (esquema semanal: 4 mg/kg de peso corporal; esquema cada tres semanas: 8 mg/kg de peso corporal). Las siguientes dosis de mantenimiento de Ontuzant (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada tres semanas: 6 mg/kg de peso corporal) deben administrarse a los 7 días o a los 21 días, según el régimen semanal o cada tres semanas, respectivamente.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos con pacientes de edad avanzada ni con pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó influencia de la edad ni de la función renal sobre la farmacocinética de trastuzumab.

Pacientes pediátricos

Ontuzant no debe utilizarse en niños.

Vía de administración

Ontuzant está indicado para administración intravenosa. La dosis de carga debe administrarse como infusión intravenosa de 90 minutos. No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo o por inyección directa. La infusión intravenosa de Ontuzant debe ser administrada por personal sanitario capacitado para manejar reacciones anafilácticas, y debe disponerse de equipos de soporte vital. Al menos durante las primeras seis horas tras la primera infusión y durante dos horas tras las siguientes infusiones, los pacientes deben ser vigilados para detectar síntomas como fiebre, escalofríos u otros eventos relacionados con la infusión (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). La interrupción o reducción de la velocidad de infusión puede ayudar a controlar estos síntomas. La infusión puede reiniciarse cuando los síntomas disminuyan.

Si la dosis de carga inicial es bien tolerada, las siguientes dosis pueden administrarse como infusión de 30 minutos.

Ontuzant para administración intravenosa se presenta en viales estériles, sin conservantes, apirógenos, para uso único.

Para los procedimientos de reconstitución y dilución, debe emplearse una técnica aséptica adecuada. Debe garantizarse la esterilidad de las soluciones preparadas. Dado que este medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos, debe seguirse estrictamente la técnica asépt游戏副本

Instrucciones para la reconstitución aséptica

1. Utilizando una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen necesario (según se indica más arriba) de agua estéril para inyección en el vial que contiene el polvo liofilizado de Ontuzant, dirigiendo el chorro hacia la masa liofilizada.

2. Agite suavemente el vial para favorecer la reconstitución. ¡NO AGITE ENÉRGICAMENTE!

La formación de espuma leve inmediatamente después de la reconstitución es normal. Deje reposar el contenido del vial durante aproximadamente 5 minutos. El medicamento reconstituido Ontuzant debe ser una solución transparente incolora o ligeramente amarilla y no debe contener partículas visibles.

Instrucciones para la dilución aséptica de la solución reconstituida

Determine el volumen necesario de la solución:

• si la dosis de carga de trastuzumab es de 4 mg/kg de peso corporal y la dosis semanal posterior es de 2 mg/kg de peso corporal:

• si la dosis de carga de trastuzumab es de 8 mg/kg de peso corporal y la siguiente dosis cada 3 semanas de trastuzumab es de 6 mg/kg de peso corporal:

La cantidad apropiada de la solución debe extraerse del vial mediante una aguja estéril y una jeringa y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. No utilizar con soluciones que contengan glucosa (ver sección «Incompatibilidades»). La bolsa debe girarse suavemente para mezclar la solución, evitando la formación de espuma.

Los medicamentos destinados a la administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su uso para detectar la presencia de partículas en suspensión y decoloración.

No se ha observado incompatibilidad entre el medicamento Ontruzant y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Reconstitución y dilución asépticas: tras la reconstitución aséptica con agua estéril para inyección, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante 7 días a una temperatura de 2-8 °C.

Tras la dilución aséptica en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, se ha demostrado que el medicamento Ontruzant es físicamente y químicamente estable durante un período de hasta 30 días a una temperatura de 2-8 °C y durante 24 horas a una temperatura no superior a 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para infusión de Ontruzant deben usarse inmediatamente. Si no se utilizan inmediatamente, el usuario será responsable de los tiempos y condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, excepto en aquellos casos en los que la reconstitución y la dilución se hayan realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Niños.

El medicamento Ontruzant no debe administrarse a niños.

Sobredosis.

No existe experiencia clínica de sobredosis en humanos. Dosis únicas de trastuzumab superiores a 10 mg/kg no se han administrado en estudios clínicos; la dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada 3 semanas tras una dosis de carga de 8 mg/kg se ha estudiado en un ensayo clínico con pacientes con cáncer gástrico metastásico. Las dosis hasta este nivel fueron bien toleradas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves y/o frecuentes notificadas hasta la fecha con el uso del medicamento Ontruzant son, en particular, disfunción cardíaca, reacciones de infusión, hematotoxicidad (por ejemplo, neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

Lista tabulada de reacciones adversas

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se han utilizado las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

En la tabla 7 se muestran las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos básicos y en el período poscomercialización, asociadas a la administración intravenosa de trastuzumab solo o de trastuzumab en combinación con quimioterapia.

Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto de reacciones adversas observado en los estudios clínicos básicos. Además, en la tabla 7 se incluyen los términos notificados durante el período poscomercialización.

Tabla 7

Reacciones adversas notificadas con la administración intravenosa de trastuzumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia en los estudios clínicos básicos (n = 8386) y en el período poscomercialización

• Reacciones adversas registradas con desenlace letal.

1 Reacciones adversas registradas principalmente en relación con reacciones por infusión. No se dispone de valores porcentuales específicos de estos eventos.

* Observado con terapia combinada tras la administración de antraciclinas y en combinación con taxanos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Disfunción cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva (grados II–IV según la clasificación NYHA) es una reacción adversa frecuente asociada al uso de trastuzumab, que se ha relacionado con resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»). En pacientes que recibieron tratamiento con trastuzumab se observaron signos y síntomas de disfunción cardíaca, tales como disnea, ortopnea, tos intensificada, edema pulmonar, galope cardíaco (S3) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (ver sección «Instrucciones de uso»).

En 3 estudios clínicos fundamentales de terapia adyuvante con trastuzumab en combinación con quimioterapia, la frecuencia de disfunción cardíaca de grado 3/4 (específicamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron solo quimioterapia (es decir, sin trastuzumab) y en pacientes que recibieron trastuzumab secuencialmente tras un taxano (0,3–0,4 %). La frecuencia fue más alta en el grupo de pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0 %). La experiencia con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclina en régimen de dosis bajas durante terapia neoadyuvante es limitada (ver sección «Instrucciones de uso»).

Cuando se administró trastuzumab tras finalizar la quimioterapia adyuvante, la insuficiencia cardíaca de grado III–IV según la clasificación NYHA se observó en el 0,6 % de los pacientes en el grupo con tratamiento de un año, tras un periodo de seguimiento mediano de 12 meses. En el estudio BO16348, tras un periodo de seguimiento mediano de 8 años, la frecuencia de IC grave (grados III y IV según la clasificación NYHA) en el grupo con tratamiento de un año con trastuzumab fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción leve sintomática y asintomática del ventrículo izquierdo fue del 4,6 %.

La reversibilidad de la IC grave (definida como al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50 % tras el evento) se observó en el 71,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción leve sintomática y asintomática del ventrículo izquierdo se observó en el 79,5 % de los pacientes. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con disfunción cardíaca se desarrollaron tras la finalización del tratamiento con trastuzumab.

En los estudios fundamentales con administración intravenosa de trastuzumab en enfermedad metastásica, la frecuencia de disfunción cardíaca osciló entre el 9 % y el 12 % cuando se combinó con paclitaxel, frente al 1–4 % con paclitaxel solo. Con monoterapia, la tasa fue del 6–9 %. La frecuencia más alta de disfunción cardíaca se observó en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con antraciclina/ciclofosfamida (27 %), significativamente más alta que con antraciclina/ciclofosfamida sola (7–10 %). En un estudio posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la frecuencia de IC sintomática fue del 2,2 % en pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, frente al 0 % en pacientes que recibieron solo docetaxel. En la mayoría de los pacientes (79 %) en los que se desarrolló disfunción cardíaca durante estos estudios, se observó mejoría tras el tratamiento estándar de la IC.

Reacciones por infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad

Aproximadamente el 40 % de los pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab experimentan algún tipo de reacción por infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve o moderada (según el sistema de evaluación de criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, NCI-CTC) y suelen ocurrir al inicio del tratamiento, es decir, durante la primera, segunda o tercera infusión, y su frecuencia disminuye con infusiones posteriores. Las reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, distress respiratorio, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea (ver sección «Instrucciones de uso»). La frecuencia de reacciones por infusión de todos los grados varió entre estudios diferentes, dependiendo de la indicación, la metodología de recopilación de datos y del uso de trastuzumab simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional pueden ocurrir generalmente durante la primera o segunda infusión de trastuzumab (ver sección «Instrucciones de uso») y se han asociado con desenlace letal.

Reacciones anafilactoides se han observado en casos aislados.

Hematotoxicidad

La neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia ocurren muy frecuentemente. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocida. El riesgo de neutropenia puede aumentar ligeramente con la administración de trastuzumab junto con docetaxel tras terapia con antraciclina.

Eventos pulmonares

Reacciones adversas graves de origen pulmonar ocurren con el uso de trastuzumab y se han asociado con desenlace letal. Entre ellas se incluyen infiltrados pulmonares, síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distress respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las medidas para minimizar riesgos, conforme al Plan de Gestión de Riesgos en los países de la UE, se detallan en la sección «Instrucciones de uso».

Inmunogenicidad

En un estudio de terapia neoadyuvante/adyuvante en cáncer de mama temprano (BO22227), con una mediana de seguimiento superior a 70 meses, el 10,1 % (30 de 296) de los pacientes que recibieron trastuzumab por vía intravenosa desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab. Anticuerpos neutralizantes contra trastuzumab se detectaron en muestras de sangre posteriores al punto basal en 2 de 30 pacientes del grupo con administración intravenosa de trastuzumab.

La relevancia clínica de estos anticuerpos es desconocida. La presencia de anticuerpos contra trastuzumab no influyó en la farmacocinética, eficacia (definida por tasas de respuesta patológica completa [pCR] y supervivencia libre de eventos [EFS]) ni en la seguridad, definida por la aparición de reacciones relacionadas con la administración intravenosa de trastuzumab.

No hay datos disponibles sobre la inmunogenicidad de trastuzumab en cáncer gástrico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 2 y 8 °C. No congelar la solución reconstituida. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento Ontruzant no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Ontruzant es incompatible con soluciones de glucosa debido al riesgo de agregación proteica.

Envase.

150 mg: polvo para concentrado para solución para perfusión en un frasco de 15 ml de vidrio incoloro (vidrio borosilicatado, clase I), cerrado con tapón de caucho de butilo de doble cara y sellado con tapón tipo «flip-off» de aluminio y polipropileno. Un frasco por caja de cartón.

420 mg: polvo para concentrado para solución para perfusión en un frasco de 40 ml de vidrio incoloro (vidrio borosilicatado, clase I), cerrado con tapón de caucho de butilo de doble cara y sellado con tapón tipo «flip-off» de aluminio y polipropileno. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Samsung Bioepis NL B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Olof Palmeshof 10, Delft, 2616 LR, Países Bajos.

Titular de la autorización. Samsung Bioepis Co., Ltd.

Dirección del titular.

76, Songdogiok-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, República de Corea.