Ондансетрон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНДАНСЕТРОН (ONDANSETRON)

Состав:

действующее вещество: ондансетрон;

1 таблетка содержит ондансетрона гидрохлорида дигидрат (в пересчете на ондансетрон) 4 мг или 8 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, коповидон, полиэтиленгликоль, триглицериды средней длины цепи, полидекстроза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты 5НТ3-рецепторов серотонина. Код АТХ А04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ондансетрон — сильнодействующий высокоселективный антагонист 5НТ3 (серотониновых) рецепторов. Лекарственное средство предотвращает или устраняет тошноту и рвоту, вызванные цитотоксической химиотерапией и/или лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и рвоту. Механизм действия ондансетрона до конца не выяснен. Возможно, препарат блокирует возникновение рвотного рефлекса, оказывая антагонистическое действие на 5НТ3-рецепторы, которые локализуются в нейронах как периферической, так и центральной нервной системы. Препарат не снижает психомоторную активность пациента и не оказывает седативного эффекта.

Фармакокинетика.

После перорального применения ондансетрон полностью всасывается путем пассивной абсорбции из желудочно-кишечного тракта и подвергается первичному метаболизму. Примерно через 1,5 часа после применения препарата концентрация в плазме крови достигает максимума. Дозы, превышающие 8 мг, увеличивают системную экспозицию ондансетрона в большей степени, чем пропорционально. Это может быть признаком снижения первичного метаболизма при больших пероральных дозах.

Ондансетрон выводится из системного кровообращения путем множественного ферментного метаболизма, в первую очередь в печени. С мочой в неизмененном виде выводится менее 5 % препарата. Распределение ондансетрона при пероральном, внутримышечном или внутривенном применении одинаковое: период полувыведения — приблизительно 3 часа (у больных пожилого возраста — 5 часов), объем распределения при достижении равновесной концентрации — почти 140 л. Связывание с белками плазмы крови — 70–76 %. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) снижается как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, в результате чего наблюдается клинически незначительное увеличение периода полувыведения препарата. Фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с тяжелой хронической печеночной недостаточностью системный клиренс ондансетрона значительно снижается с увеличением периода полувыведения (15–32 часа). Отсутствие фермента CYP2D6 не влияет на фармакокинетику ондансетрона. Фармакокинетические свойства ондансетрона не изменяются при повторном применении. Биодоступность перорального ондансетрона и время полувыведения клинически незначительно повышены у пациентов пожилого возраста.

У женщин всасывание пероральной дозы происходило быстрее и в большей степени, а системный клиренс и объем распределения были меньше.

Биодоступность препарата при приеме пищи немного выше, а антациды не оказывают влияния на биодоступность.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или лучевой терапией. Профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства и к другим селективным антагонистам 5-HT₃-рецепторов серотонина;
• одновременное применение с апоморфином;
• тяжелые нарушения функции печени;
• хирургические операции на брюшной полости.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ондансетрон не ускоряет и не тормозит метаболизм других препаратов при их одновременном применении. Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, алфентанилом, трамадолом, морфином, лидокаином, тиопенталом или пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона подавление или снижение активности одного из них (например, генетический дефицит CYP2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не окажет влияния на общий клиренс ондансетрона или это влияние будет незначительным.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ондансетрона с препаратами, вызывающими нарушение баланса электролитов.

Препараты, удлиняющие интервал QT: возможно дополнительное удлинение интервала QT.

Серотонинергические средства (например, СИОЗС и ИСЗСН). Серотониновый синдром (включая изменения психического статуса, вегетативную нестабильность и нервно-мышечные нарушения) описан после одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов, в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН) (см. раздел «Особенности применения»).

Апоморфин: одновременное применение противопоказано, поскольку наблюдались случаи тяжелой артериальной гипотензии и потери сознания.

Кардиотоксические препараты (антрациклины (доксорубицин, даунорубицин) или трастузумаб), антибиотики (например, эритромицин), противогрибковые препараты (например, кетоконазол), антиаритмические (амиодарон) и бета-блокаторы (атенолол или тимолол): повышение риска развития аритмий.

Фенитоин, карбамазепин и рифампицин: при лечении потенциальными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином и рифампицином) клиренс ондансетрона увеличивается, и его концентрация в крови снижается.

Трамадол: по данным некоторых клинических исследований, ондансетрон может уменьшать анальгетический эффект.

Особенности применения.

Ондансетрон неэффективен для профилактики тошноты и рвоты при укачивании.

Описаны случаи перекрестной гиперчувствительности к различным антагонистам рецепторов 5-НТ₃. Поэтому при наличии гиперчувствительности к одному из антагонистов рецепторов 5-НТ₃ аналогичная реакция на другие антагонисты может быть более выраженной вследствие перекрестных реакций. В случае наличия даже слабой реакции гиперчувствительности к одному из препаратов-антагонистов 5-НТ₃-рецепторов не рекомендуется заменять его на другой, учитывая возможность усиления реакции гиперчувствительности.

Побочные реакции, связанные с дыхательной системой, лечат симптоматически. Медицинские работники должны уделять им особое внимание, поскольку они являются признаками реакций повышенной чувствительности к лекарственному средству.

Ондансетрон удлиняет интервал QT в зависимости от дозы. Сообщалось о случаях желудочковой аритмии («torsade de pointes») при применении ондансетрона. Следует избегать применения ондансетрона у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT. Ондансетрон следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов с нарушением электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, а также у пациентов, получающих другие препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушение электролитного баланса. Перед началом применения необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях ишемии миокарда у пациентов, получавших ондансетрон. У некоторых пациентов, особенно при внутривенном введении, симптомы появились сразу после введения ондансетрона. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах ишемии миокарда.

После одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов описан серотониновый синдром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное лечение ондансетроном и другими серотонинергическими препаратами клинически обосновано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения препарата.

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство в области аденоидов, применение ондансетрона для профилактики тошноты и рвоты может маскировать возникновение кровотечения. Поэтому такие больные должны находиться под тщательным наблюдением после применения ондансетрона.

Ондансетрон не влияет на систему цитохрома Р450, однако применение других препаратов, способных влиять на активность этих ферментов, может привести к изменению показателей клиренса и времени полувыведения ондансетрона.

У детей, получающих ондансетрон вместе с гепатотоксическими химиотерапевтическими препаратами, необходимо тщательно следить за возможными нарушениями функции печени.

Тошнота и рвота, возникшие на фоне проведенной химиотерапии: при расчете дозы по массе тела и введении трех доз с интервалом в 4 часа общая суточная доза будет выше, чем при введении одной разовой дозы 5 мг/м² с последующим пероральным приемом. Сравнительная эффективность этих двух различных схем дозирования не изучалась в клинических испытаниях. Перекрестное сравнение указывает на одинаковую эффективность обеих схем.

Пациенты с нарушениями толерантности к углеводам, с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать этот лекарственный препарат, учитывая, что в состав таблеток входят углеводы, включая лактозу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Если женщина репродуктивного возраста применяет ондансетрон, необходимо рассмотреть вопрос о применении контрацепции.

По результатам проведенных эпидемиологических исследований, ондансетрон может вызывать дефекты челюстно-лицевой области при применении в первом триместре беременности. В одном из когортных исследований, включавшем 1,8 миллиона беременностей, применение ондансетрона в первом триместре было связано с повышенным риском расщелины ротовой полости (3 дополнительных случая на 10 000 женщин, получавших ондансетрон; скорректированный относительный риск 1,24 (95 % доверительный интервал: 1,03–1,48)). Доступные эпидемиологические исследования врожденных пороков сердца показывают противоречивые результаты. Исследования на животных не указывают на прямые или опосредованные вредные эффекты в отношении репродуктивной функции. Ондансетрон не следует применять в течение первого триместра беременности.

На период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы, пациентам во время лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применять внутрь.

При проведении цитостатической терапии режим дозирования устанавливать индивидуально в зависимости от степени выраженности рвотной реакции.

Умеренно эметогенная химиотерапия и лучевая терапия

Взрослым внутрь назначают: сначала 8 мг за 1–2 часа до начала противоопухолевой терапии, затем дополнительно 8 мг через 12 часов.

Для профилактики поздней или продолжительной тошноты и рвоты после первых 24 часов следует продолжить применение препарата по 8 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

При частичном высокодозовом облучении абдоминальной области назначают по 8 мг каждые 8 часов. Препарат принимают на протяжении всего курса химио- и лучевой терапии, а также 1–2 дня (при необходимости — 3–5 дней) после её окончания.

Высокоэметогенная химиотерапия

Взрослым внутрь назначают 24 мг ондансетрона (одновременно с фосфатом дексаметазона) за 1–2 часа до начала химиотерапии. Для профилактики поздней рвоты в последующие дни — по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении всего курса химиотерапии, а также 5 дней после её окончания.

Дети. В данной лекарственной форме препарат не применять детям в возрасте до 4 лет. Дозы детям рассчитывают исходя из площади поверхности тела или массы тела. При необходимости применения ондансетрона в дозе 2 мг следует применять препарат с соответствующей дозировкой или в другой лекарственной форме.

Расчёт дозировки по площади поверхности тела. Непосредственно перед химиотерапией назначают ондансетрон (раствор для инъекций) в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м²; внутривенная доза не должна превышать 8 мг. Пероральное применение следует начинать через 12 часов и продолжать до 5 дней. Общая суточная доза ондансетрона не должна превышать 32 мг.

Расчёт дозировки по массе тела. Непосредственно перед химиотерапией назначают ондансетрон (раствор для инъекций) в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 0,15 мг/кг массы тела; внутривенная доза не должна превышать 8 мг. Далее возможно введение двух внутривенных инъекций с интервалами 4 часа. Общая суточная доза ондансетрона не должна превышать 32 мг. Пероральное применение следует начинать через 12 часов и продолжать до 5 дней.

Послеоперационная тошнота и рвота

Взрослым назначают по 16 мг за 1 час до начала анестезии.

Максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с нарушением функции печени — 8 мг.

Детям при этом показании рекомендуется применять ондансетрон в виде раствора для инъекций.

Для всех видов терапии

Пациенты пожилого возраста.

Не требуется изменение дозировки у пациентов в возрасте от 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

Не требуется изменение режима дозирования или пути применения препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови — увеличивается. Для таких пациентов максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартейна/дебрисоквина. Период полувыведения ондансетрона у пациентов с нарушением метаболизма спартейна и дебрисоквина не изменяется. У таких пациентов после повторного введения концентрация препарата такая же, как и у больных с нормальным метаболизмом. Поэтому нет необходимости в изменении режима дозирования для этой группы пациентов.

Дети.

Детям в возрасте до 4 лет препарат в данной лекарственной форме не назначать.

Передозировка.

На сегодняшний день опыт передозировки ондансетрона ограничен. В большинстве случаев симптомы схожи с теми, что наблюдались у пациентов, получавших рекомендованные дозы.

Симптомы: нарушение зрения, запор, артериальная гипотензия, вазовагальные нарушения с транзиторной атриовентрикулярной блокадой. Ондансетрон удлиняет интервал QT в дозозависимой форме. В случае передозировки рекомендуется проведение ЭКГ-мониторинга.

Дети: сообщалось о серотониновом синдроме у младенцев и детей в возрасте от 12 месяцев до 2 лет после случайной передозировки препарата для перорального применения (дозы превышали рекомендованный уровень 4 мг/кг).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и поддерживающая терапия. Применение ипекакуани не рекомендуется из-за противорвотного действия самого препарата. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Иммунная система: аллергические реакции немедленного типа, иногда тяжелые, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, сосудистый отек, зуд, кожные высыпания, крапивницу.

Нервная система: головная боль, миоклонус, судороги, двигательные нарушения (включая экстрапирамидные реакции, такие как окулогирный криз, дистонические реакции и дискинезии без стойких клинических последствий), нарушение походки, хорея, беспокойство, ощущение жжения, протрузия языка, диплопия, угнетение центральной нервной системы, парестезии; головокружение, в основном при быстром внутривенном введении препарата.

Органы зрения: преходящие нарушения зрения (помутнение в глазах), преходящая слепота, в основном при внутривенном введении. В большинстве случаев слепота проходит в течение 20 минут.

Сердечно-сосудистая система: боль и дискомфорт в груди, боль в области сердца (с депрессией сегмента ST или без нее), аритмии, экстрасистолия, тахикардия, включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, ощущение сердцебиения, брадикардия, ишемия миокарда (см. раздел «Особенности применения»), артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, удлинение интервала QT (включая трепетание/мерцание желудочков («torsade de pointes»)), ощущение тепла, приливы, синкопе, изменения ЭКГ.

Дыхательная система: икота, кашель.

Желудочно-кишечный тракт: запор, диарея, сухость во рту.

Гепатобилиарная система: бессимптомное повышение показателей функции печени, печеночная недостаточность.

Общие нарушения: слабость, обморочное состояние.

Эти случаи наблюдаются в основном у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин.

Обмен веществ: примерно у 5 % пациентов отмечалось кратковременное повышение более чем в два раза верхней границы нормы уровня аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Неизвестно, связано ли это повышение с дозой или продолжительностью терапии.

Сообщалось о печеночной недостаточности и летальных исходах у онкологических пациентов, получавших одновременно несколько препаратов, включая потенциально гепатотоксичную цитотоксическую химиотерапию и антибиотики. Этиология печеночной недостаточности в этих случаях остается неясной. Также были редкие сообщения о гипокалиемии.

Другое: повышение температуры тела.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.