Ondansetron

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ONDANSETRON (ONDANSETRON)

Composizione:

Principio attivo: ondansetron;

Ogni compressa contiene 4 mg o 8 mg di ondansetron cloridrato diidrato (calcolato in base all'ondansetron);

Eccipienti: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato;

Film di rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa, copovidone, polietilenglicole, trigliceridi a catena media, polidestrosio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore giallo fino a giallo-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antiemetici e farmaci contro la nausea. Antagonisti dei recettori 5HT3 della serotonina. Codice ATC A04A A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ondansetron è un potente e altamente selettivo antagonista dei recettori 5HT3 (serotoninergici). Il medicinale prevenisce o elimina la nausea e il vomito indotti da chemioterapia citotossica e/o radioterapia, nonché la nausea e il vomito postoperatori. Il meccanismo d'azione dell'ondansetron non è completamente chiarito. È probabile che il farmaco blocchi l'insorgenza del riflesso vomitorio esercitando un'azione antagonista sui recettori 5HT3 localizzati nei neuroni sia del sistema nervoso periferico che centrale. Il farmaco non riduce l'attività psicomotoria del paziente e non esercita effetti sedativi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, l'ondansetron viene completamente assorbito passivamente dal tratto gastrointestinale ed è soggetto a un primo passaggio metabolico. Circa 1,5 ore dopo l'assunzione, la concentrazione plasmatica raggiunge il massimo. Dosi superiori a 8 mg aumentano l'esposizione sistemica all'ondansetron in misura maggiore rispetto a quanto proporzionale al dosaggio, fenomeno che potrebbe indicare una riduzione del primo passaggio metabolico con dosi orali elevate.

L'ondansetron viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso un ampio metabolismo enzimatico, principalmente nel fegato. Meno del 5% del farmaco viene escreto inalterato nelle urine. La distribuzione dell'ondansetron è simile dopo somministrazione orale, intramuscolare o endovenosa: il tempo di dimezzamento è di circa 3 ore (in pazienti anziani circa 5 ore), il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 140 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 70-76%. In pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 15-60 ml/min) si osserva una riduzione sia del clearance sistemico sia del volume di distribuzione dell'ondansetron, con conseguente aumento clinicamente irrilevante del tempo di dimezzamento del farmaco. La farmacocinetica dell'ondansetron non è sostanzialmente modificata in pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a emodialisi cronica (gli studi sono stati condotti tra una sessione di emodialisi e l'altra). In pazienti con grave insufficienza epatica cronica, il clearance sistemico dell'ondansetron è notevolmente ridotto, con conseguente aumento del tempo di dimezzamento (15-32 ore). L'assenza dell'enzima CYP2D6 non influenza la farmacocinetica dell'ondansetron. Le proprietà farmacocinetiche dell'ondansetron non cambiano con l'uso ripetuto. La biodisponibilità dell'ondansetron per via orale e il tempo di dimezzamento sono leggermente aumentati in modo clinicamente irrilevante nei pazienti anziani.

Nelle donne, l'assorbimento della dose orale avviene più rapidamente e in misura maggiore, mentre il clearance sistemico e il volume di distribuzione sono inferiori.

La biodisponibilità del farmaco è leggermente maggiore quando assunto con il cibo, mentre gli antiacidi non influenzano la biodisponibilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito indotti da terapia citotossica chemio- o radioterapia. Prevenzione della nausea e del vomito nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai componenti del medicinale e ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 della serotonina;
• associazione con apomorfina;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• interventi chirurgici addominali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’ondansetron non accelera né inibisce il metabolismo di altri farmaci quando somministrato contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che l’ondansetron non interagisce con etanolo, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol.

L’ondansetron viene metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450 epatico: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Grazie alla diversità degli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’ondansetron, l’inibizione o la riduzione dell’attività di uno di essi (ad esempio, deficit genetico di CYP2D6) viene normalmente compensata dagli altri enzimi e non avrà effetto sul clearance totale dell’ondansetron o l’effetto sarà trascurabile.

È necessario prestare cautela nell’associazione contemporanea di ondansetron con farmaci che causano alterazioni del bilancio degli elettroliti.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT: possibile effetto additivo nel prolungamento dell’intervallo QT.

Serotoninergici (ad esempio, SSRI e SNRI). Il sindrome serotoninergico (inclusi alterazioni dello stato psichico, instabilità autonoma e disturbi neuromuscolari) è stato descritto dopo somministrazione concomitante di ondansetron e altri farmaci serotoninergici, inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Apomorfina: l’associazione è controindicata, poiché sono stati osservati casi di grave ipotensione arteriosa e perdita di coscienza.

Farmaci cardiotoxici (antracicline (doxorubicina, daunorubicina) o trastuzumab), antibiotici (ad esempio, eritromicina), antifungini (ad esempio, ketoconazolo), antiaritmici (amiodarone) e beta-bloccanti (atenololo o timololo): aumento del rischio di sviluppo di aritmie.

Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: durante il trattamento con potenziali induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina e rifampicina) il clearance dell’ondansetron aumenta e la sua concentrazione ematica diminuisce.

Tramadolo: secondo alcuni studi clinici, l’ondansetron può ridurre l’effetto analgesico.

Caratteristiche particolari di impiego.

L’ondansetron risulta inefficace nel prevenire nausea e vomito dovuti al mal d’auto.

Sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata nei confronti di diversi antagonisti dei recettori 5HT3. Pertanto, in caso di ipersensibilità nei confronti di uno di questi antagonisti, una reazione analoga nei confronti di altri antagonisti potrebbe essere più marcata a causa di reazioni crociate. In presenza anche di una lieve reazione di ipersensibilità nei confronti di un farmaco antagonista dei recettori 5HT3, non è raccomandato sostituirlo con un altro, data la possibilità di un’accentuazione della reazione di ipersensibilità.

Le reazioni avverse correlate al sistema respiratorio devono essere trattate sintomaticamente. Il personale medico deve prestare particolare attenzione a tali reazioni poiché possono rappresentare segni di reazioni di ipersensibilità al farmaco.

L’ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. Sono stati segnalati casi di torsione di punta (torsade de pointes) con l’uso di ondansetron. L’impiego di ondansetron deve essere evitato nei pazienti con sindrome congenita da prolungamento dell’intervallo QT. L’ondansetron deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano o nei quali potrebbe svilupparsi un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con squilibrio elettrolitico, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e pazienti in trattamento con altri farmaci che possono causare prolungamento dell’intervallo QT o alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Prima dell’inizio del trattamento, è necessario correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia.

Sono stati riportati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron. In alcuni pazienti, in particolare dopo somministrazione endovenosa, i sintomi sono comparsi immediatamente dopo l’infusione di ondansetron. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ischemia miocardica.

È stato descritto il sindrome serotoninergico in seguito alla somministrazione concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento concomitante con ondansetron e altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un’appropriata sorveglianza del paziente.

Poiché l’ondansetron riduce la peristalsi intestinale, è necessario un attento monitoraggio nei pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta durante il trattamento con il farmaco.

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico nell’area adenotonsillare, l’uso di ondansetron per la prevenzione di nausea e vomito potrebbe mascherare l’insorgenza di emorragia. Pertanto, tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo la somministrazione di ondansetron.

L’ondansetron non influenza il sistema del citocromo P450, ma l’uso concomitante di altri farmaci in grado di influenzare l’attività di questi enzimi può alterare i valori di clearance e il tempo di emivita dell’ondansetron.

Nei bambini che ricevono ondansetron in associazione con farmaci chemioterapici epatotossici, è necessario monitorare attentamente la possibile insorgenza di alterazioni della funzionalità epatica.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia: calcolando la dose in base al peso corporeo e somministrando tre dosi con intervallo di 4 ore, la dose giornaliera totale risulterà maggiore rispetto alla somministrazione di una singola dose di 5 mg/m² seguita da assunzione orale. L’efficacia comparativa di queste due diverse schemi posologici non è stata studiata in studi clinici. Il confronto incrociato suggerisce un’efficacia simile per entrambi gli schemi.

I pazienti con alterata tolleranza ai carboidrati, con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale, poiché le compresse contengono carboidrati, inclusa la lattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Se una donna in età fertile assume ondansetron, si deve considerare l’uso di un metodo contraccettivo.

Secondo i risultati degli studi epidemiologici effettuati, l’ondansetron può causare malformazioni craniofacciali se assunto durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte che ha coinvolto 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron durante il primo trimestre è stato associato a un aumento del rischio di labio leporino (3 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne trattate con ondansetron; rischio relativo aggiustato 1,24 (intervallo di confidenza al 95%: 1,03-1,48)). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. L’ondansetron non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.

Durante il trattamento con questo medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Data la possibilità di sviluppare effetti avversi a carico del sistema nervoso, ai pazienti in trattamento con questo medicinale si raccomanda di astenersi dalla guida di automezzi o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va somministrato per via orale.

Nel corso della terapia citostatica, la posologia deve essere stabilita individualmente in base al grado di intensità della reazione vomitiva.

Terapia citostatica e radioterapia con emetogenicità moderata

Adulti: somministrare per via orale: inizialmente 8 mg da 1 a 2 ore prima dell'inizio della terapia antitumorale, seguiti da ulteriori 8 mg dopo 12 ore.

Per la prevenzione della nausea e del vomito tardivi o prolungati dopo le prime 24 ore, si raccomanda di continuare il trattamento con 8 mg ogni 12 ore per 5 giorni.

Nel caso di radioterapia parziale ad alta dose dell'area addominale, somministrare 8 mg ogni 8 ore. Il medicinale va assunto per tutta la durata della chemio- e radioterapia e per 1-2 giorni (se necessario, 3-5 giorni) dopo il termine del trattamento.

Terapia citostatica ad alta emetogenicità

Adulti: somministrare per via orale 24 mg di ondansetron (contemporaneamente al fosfato di desametasone) da 1 a 2 ore prima dell'inizio della chemioterapia. Per la prevenzione del vomito tardivo nei giorni successivi, somministrare 8 mg due volte al giorno per tutta la durata del ciclo di chemioterapia e per ulteriori 5 giorni dopo il suo termine.

Neonati e bambini: Questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore a 4 anni. La dose nei bambini deve essere calcolata in base alla superficie corporea o al peso corporeo. Se necessario somministrare ondansetron in dose di 2 mg, si deve utilizzare un medicinale con dosaggio appropriato o un’altra forma farmaceutica.

Calcolo della dose in base alla superficie corporea: immediatamente prima della chemioterapia, somministrare ondansetron (soluzione iniettabile) come singola iniezione endovenosa in dose di 5 mg/m²; la dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. La somministrazione orale deve iniziare dopo 12 ore e proseguire fino a 5 giorni. La dose giornaliera totale di ondansetron non deve superare i 32 mg.

Calcolo della dose in base al peso corporeo: immediatamente prima della chemioterapia, somministrare ondansetron (soluzione iniettabile) come singola iniezione endovenosa in dose di 0,15 mg/kg di peso corporeo; la dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Successivamente, possono essere somministrate altre due iniezioni endovenose a intervalli di 4 ore. La dose giornaliera totale di ondansetron non deve superare i 32 mg. La somministrazione orale deve iniziare dopo 12 ore e proseguire fino a 5 giorni.

Postoperatoria nausea e vomito

Adulti: somministrare 16 mg un'ora prima dell'inizio dell'anestesia.

La dose massima giornaliera di ondansetron è di 32 mg; nei pazienti con compromissione epatica la dose massima giornaliera è di 8 mg.

Bambini: per questa indicazione si raccomanda l'uso di ondansetron sotto forma di soluzione iniettabile.

Per tutti i tipi di terapia

Pazienti anziani

Non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario modificare il regime posologico o la via di somministrazione del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Pazienti con insufficienza epatica moderata

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il clearance di ondansetron è notevolmente ridotto e l'emivita sierica è aumentata. Per questi pazienti, la dose giornaliera massima del farmaco non deve superare gli 8 mg.

Pazienti con alterato metabolismo della sparteina/debrisoquina

L'emivita di ondansetron nei pazienti con alterato metabolismo della sparteina e della debrisoquina non risulta modificata. In questi pazienti, dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione del farmaco è paragonabile a quella riscontrata nei soggetti con metabolismo normale. Pertanto, non è necessario modificare il regime posologico per questo gruppo di pazienti.

Bambini

Il farmaco non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 4 anni con questa forma farmaceutica.

Sovradosaggio

Attualmente l'esperienza riguardo al sovradosaggio di ondansetron è limitata. Nella maggior parte dei casi, i sintomi riscontrati sono simili a quelli osservati nei pazienti trattati con le dosi raccomandate.

Sintomi: disturbi della vista, stitichezza, ipotensione arteriosa, disturbi vasovagali con blocco atrioventricolare transitorio. L'ondansetron prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. In caso di sovradosaggio si raccomanda il monitoraggio ECG.

Bambini: sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in neonati e bambini di età compresa tra 12 mesi e 2 anni, dopo assunzione accidentale di dosi superiori al livello raccomandato di 4 mg/kg di farmaco per uso orale.

Trattamento: sospensione del farmaco, terapia sintomatica e di supporto. Non è raccomandato l'uso di sciroppo di ipecacuana a causa dell'azione antiemetica intrinseca del farmaco stesso. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Sistema immunitario: reazioni allergiche di tipo immediato, talvolta gravi, comprese reazioni anafilattiche, angioedema, shock anafilattico, broncospasmo, edema vascolare, prurito, eruzioni cutanee, orticaria.

Sistema nervoso: cefalea, mioclono, convulsioni, disturbi del movimento (inclusi effetti extrapiramidali come crisi oculogira, reazioni distoniche e discinesia senza conseguenze cliniche persistenti), alterazioni della deambulazione, corea, irrequietezza, sensazione di bruciore, protrusione della lingua, diplopia, depressione del sistema nervoso centrale, parestesie; capogiri, soprattutto durante somministrazione endovenosa rapida del farmaco.

Organi della vista: disturbi visivi transitori (annebbiamento della vista), cecità transitoria, soprattutto durante somministrazione endovenosa. Nella maggior parte dei casi la cecità scompare entro 20 minuti.

Sistema cardiocircolatorio: dolore e disagio al torace, dolore toracico (con o senza depressione del segmento ST), aritmie, extrasistoli, tachicardia, comprese tachicardia ventricolare e sopraventricolare, fibrillazione atriale, palpitazioni, bradicardia, ischemia miocardica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, allungamento dell'intervallo QT (inclusi svolazzi/ fibrillazione ventricolare di tipo torsione di punta («torsade de pointes»)), sensazione di calore, vampate, sincope, alterazioni dell'ECG.

Apparato respiratorio: singhiozzo, tosse.

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diarrea, secchezza della bocca.

Sistema epatobiliare: aumento asintomatico dei parametri di funzionalità epatica, insufficienza epatica.

Disturbi generali: debolezza, svenimento.

Questi casi si osservano principalmente in pazienti sottoposti a trattamento con agenti chemioterapici contenenti cisplatino.

Metabolismo: in circa il 5% dei pazienti si è osservato un aumento transitorio superiore al doppio del limite superiore della norma dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Non è noto se tale aumento sia correlato alla dose o alla durata del trattamento.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti affetti da cancro che ricevevano contemporaneamente più farmaci, compresa chemioterapia citotossica potenzialmente epatotossica e antibiotici. L'eziologia dell'insufficienza epatica in questi casi rimane incerta. Sono stati inoltre riportati raramente casi di ipokaliemia.

Altro: aumento della temperatura corporea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 1 blister nella confezione.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore. Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico-Produttivo «Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borsciagiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03134, città di Kiev, via Mira, 17.