Олмесар на 40/12.5/10: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Олмесар НА 40/12.5/5 Олмесар НА 40/12.5/10

Состав:

Действующие вещества: олмесартана медоксомил, амлодипина бензилсульфонат, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензилсульфоната 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензилсульфоната 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Покрытие: Opadry ІІ Yellow 85F32331 (поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172)); Opadry ІІ Pink 85F540068 (поливиниловый спирт — частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 40 мг/5 мг/12,5 мг: светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Т 22» на одной стороне и гладкие с другой стороны;

для дозировки 40 мг/10 мг/12,5 мг: серо-красные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Т 24» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Олмесартана медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартан медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипин бензолсульфонат — блокатор кальциевых каналов, и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый действующий компонент в отдельности.

Олмесартан медоксомил

Олмесартан медоксомил — это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Эффекты ангиотензина II включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффекты ангиотензина II, препятствуя его связыванию с рецепторами АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективная блокада рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме.

У пациентов с артериальной гипертензией олмесартан медоксомил обеспечивает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффект «первой дозы»), тахифилаксии при длительном применении или рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.

При применении олмесартана медоксомила один раз в сутки у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приемами. При однократном применении в сутки антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и при двукратном применении в той же суточной дозе.

При непрерывном лечении максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала терапии; при этом значительный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

В рандомизированном исследовании применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), в котором приняли участие 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, оценивалась возможность замедления развития микроальбуминурии под действием олмесартана. В среднем за 3,2 года наблюдения пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска развития микроальбуминурии при применении олмесартана. После коррекции различий в показателях артериального давления (АД) это снижение риска перестало быть статистически значимым. Микроальбуминурия развилась у 8,2 % (178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8 % (210 из 2139) — в группе плацебо.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события наблюдались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту инсультов без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфарктов миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), в основном за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучалось влияние олмесартана на исходы почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. В среднем за 3,1 года наблюдения пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (время первого появления удвоения уровня креатинина в сыворотке, терминальная стадия почечной недостаточности, смерть от любых причин) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общая смертность составила 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и ингибирует трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал-зависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной васоселективностью и в большей степени влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное дозозависимое снижение артериального давления. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаки тахифилаксии при длительной терапии или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечались.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах снижал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационную фракцию и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников, оцениваемое по толерантности к нагрузке, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или комбинированный риск смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, указывающих на ишемическую болезнь сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в частности. У этой группы пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.

Для сравнения современных терапевтических подходов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование влияния на заболеваемость и смертность под названием «Исследование применения антигипертензивной и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертензии легкой и средней степени тяжести.

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, например перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до включения) или наличие других атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент участия в исследовании (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание смерти от ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых заболеваний) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако значимых различий по показателю смертности от любой причины между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], p = 0,20).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (примерно в одинаковой степени). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредована ангиотензином II, при применении гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. Диурез при приеме гидрохлоротиазида начинается примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

Согласно данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида в качестве монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 2492 пациентов (67 % — пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из следующих двухкомпонентных комбинаций: олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.

Дополнительный эффект снижения артериального давления при применении препарата олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении сидя от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. и для систолического давления в положении сидя от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. и был достигнут в течение первых 2 недель.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета и < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом, на 12-й неделе колебалась от 34,9 % до 46,6 % в группах двухкомпонентной комбинированной терапии по сравнению с 64,3 % в группе олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид 40 мг/10 мг/25 мг.

Во втором двойном слепом рандомизированном параллельном исследовании с участием 2690 пациентов (99,9 % — пациенты европеоидной расы) лечение препаратом олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало значительное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с двухкомпонентными комбинациями: олмесартан медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг — после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления при применении препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении сидя от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. и для систолического давления в положении сидя от -2,7 до -4,9 мм рт. ст.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета и < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом, на 10-й неделе составляла 42,7–49,6 % в группах, получавших двухкомпонентную комбинацию, по сравнению с 52,4–58,8 % в группе Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10).

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9 % — пациенты европеоидной расы), у которых артериальное давление было недостаточно контролируемым после 8-недельной терапии двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг, было продемонстрировано значительное дополнительное снижение давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст.) при применении препарата Олмесар НА 40/12,5/10 и статистически значимое снижение давления в положении сидя (-3,6/-2,8 мм рт. ст.) при применении препарата олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.

Лечение препаратом, содержащим олмесартан медоксомил/амлодипин/гидрохлоротиазид 40 мг/10 мг/25 мг, с использованием тройной комбинации действующих веществ приводило к статистически значимому увеличению доли пациентов, достигших целевого артериального давления, по сравнению с лечением двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг) (41,3 % против 24,2 %); напротив, применение тройной комбинации, содержащейся в препарате Олмесар НА 40/12,5/10, приводило к увеличению (в числовом выражении) доли пациентов, достигших целевого артериального давления, по сравнению с применением двухкомпонентной комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), при которой у этих пациентов адекватный контроль артериального давления не был достигнут (29,5 % против 24,2 %).

Гипотензивное действие препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не зависело от возраста и пола пациента, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, однако по сравнению с монотерапией был повышен риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Исследование было преждевременно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота инсультов были выше в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика.

Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

После перорального применения Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида такие же, как при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина в таких же дозах. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Олмесартан медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартан медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови при всасывании в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или продуктах выведения неизмененный олмесартан медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживаются. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составляет 25,6 %.

Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального приема. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимых конкурентных взаимодействий с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок. Подтверждением этого является отсутствие взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного введения низкий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). После однократного перорального приема 14С-меченого олмесартана медоксомила 10–16 % радиоактивного вещества выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после приема), остальная часть радиоактивного вещества выводилась с калом. На основании системной доступности (25,6 %) можно рассчитать, что почками выводится около 40 % олмесартана, а гепатобилиарной системой — 60 %. Вся восстановленная радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального приема колеблется от 10 до 15 часов. Равновесие достигается после первых нескольких доз, а через 14 дней многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/ч независимо от дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты.

Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax олмесартана на 28 % и AUC олмесартана на 39 %. Меньшее влияние — снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно — наблюдалось, когда олмесартан медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались ли препараты одновременно или прием олмесартана проводился за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Всасывание и распределение

После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, пиковые концентрации в крови достигаются через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64–80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Всасывание амлодипина не зависит от одновременного приема пищи.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 часов и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них 10 % — в неизмененном виде.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После перорального применения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляет 1,5–2 часа. Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. Примерно 60 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет 10–15 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в равновесном состоянии увеличивалась примерно на 35 % у пожилых пациентов (в возрасте 65–75 лет) с артериальной гипертензией по сравнению с более молодой группой и примерно на 44 % у очень пожилых пациентов (≥ 75 лет) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Частично это можно объяснить умеренным снижением функции почек, зависящим от возраста, у данной группы пациентов. Однако для пожилых пациентов рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, однако дозу препарата следует повышать с осторожностью.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов старшего и младшего возраста. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения. Увеличение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у здоровых и у пожилых пациентов с гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) у всех подгрупп педиатрических пациентов с эссенциальной гипертензией.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени AUC олмесартана в равновесном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится при помощи диализа.

Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

После однократного перорального приема значения AUC олмесартана были соответственно на 6 % и на 65 % выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приема у здоровых добровольцев, у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно.

После повторного применения средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были схожи (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Повторное исследование токсичности доз у крыс показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливает ранее зарегистрированные и существующие токсические эффекты отдельных компонентов и не вызывает новой токсичности. Также не наблюдалось токсикологических синергических эффектов.

Дополнительные исследования мутагенности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной функции для препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не проводились в связи с понятным профилем безопасности отдельных активных компонентов.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения эпителия почек, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления хлорида натрия внутрь.

Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартан медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартан медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг внутрь. В целом результаты всестороннего исследования генотоксичности свидетельствуют о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Канцерогенного действия олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей выявлено не было.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартан медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после воздействия олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных чашечек. Фетотоксического действия у кроликов выявлено не было.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку начала родов, увеличение продолжительности схваток и снижение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушения фертильности

Влияния на фертильность у крыс (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания), получавших амлодипин в дозах до 10 мг/кг/сут (что в 8 раз (масса тела пациента 50 кг) превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, равную 10 мг, пересчитанную на мг/м²), выявлено не было. В другом исследовании, в котором самцы крыс получали амлодипин бензолсульфонат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека, пересчитанной на мг/кг, отмечалось снижение концентрации фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Исследования на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наибольшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг, пересчитанной на мг/м², а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

Гидрохлоротиазид

Немеланомный рак кожи

По доступным данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. В исследовании с участием 1 430 833 и 172 462 человек зарегистрировано 71 533 случая базальноклеточного рака кожи и 8 629 случаев плоскоклеточного рака кожи соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдалось четкое влияние кумулятивной дозы как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между развитием рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ в исследовании с участием 63 067 человек, с использованием стратегии отбора риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), с увеличением этого коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при использовании наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Дополнительная терапия.

Препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) назначают взрослым пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина как двухкомпонентного лекарственного средства.

Заместительная терапия.

Препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) назначают в качестве альтернативной терапии взрослым пациентам, у которых артериальное давление нормально контролируется применением комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида как двухкомпонентных лекарственных средств (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных лекарственных средств (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, к производным дигидропиридина или к сульфаниламидным веществам (поскольку гидрохлоротиазид является сульфаниламидным препаратом), а также к любой из вспомогательных веществ.
Тяжелые нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.
Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных протоков (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Беременность или планирование беременности. При подтверждении беременности во время лечения этим лекарственным средством его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Совместное применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

В связи с содержанием в препарате амлодипина как действующего вещества Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) противопоказан пациентам с:

шоком (включая кардиогенный шок);
тяжелой артериальной гипотензией;
нарушением оттока крови из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
гемодинамически нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым необходимо одновременное назначение этих препаратов, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Совместное применение со следующими лекарственными средствами требует осторожности

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП)

НПВП (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут ослаблять антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженные пациенты или пожилые люди с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны быть достаточно гидратированы. Необходимо контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически в ходе курса лечения.

Следует учитывать при одновременном применении

Амифостин

Может усиливаться антигипертензивное действие.

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) может усиливаться при его одновременном применении с другими препаратами, снижающими артериальное давление.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Могут усиливаться проявления ортостатической гипотензии.

Потенциально возможные взаимодействия с олмесартаном медоксомилом

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой неблагоприятных исходов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в крови (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови, если лекарственные средства, влияющие на уровень калия, назначаются в комбинации с препаратом Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10).

Дополнительная информация

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, снижает системную экспозицию и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также уменьшает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижает эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После лечения антацидом (гидроксид алюминия, гидроксид магния) наблюдалось умеренное снижение биодоступности олмесартана.

Олмесартан медоксомил не оказывает существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или на фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из этих препаратов у здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro клинически значимого подавления олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека не выявлено; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан либо оказывал незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием указанных изоферментов цитохрома P450, не ожидается.

Потенциально возможные взаимодействия с амлодипином

Одновременное применение препаратов, требующее осторожности

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих фармакокинетических вариаций может быть более выраженным у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием с индукторами CYP3A4 может снижать концентрацию амлодипина в плазме. Поэтому во время и после одновременного применения амлодипина с индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный) необходим тщательный контроль состояния пациента и коррекция дозы.

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется усилением его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе исследований на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность со смертельным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости — коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать их влияние.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов с трансплантированной почкой наблюдалось в среднем на 40 % повышение уровня циклоспорина при применении одновременно с амлодипином. Одновременное применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) и циклоспорина усиливает системное действие последнего. Во время такого лечения необходимо обеспечивать контроль уровня циклоспорина и при необходимости — коррекцию его дозы.

Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при его одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, с калийуретическими диуретиками, слабительными средствами, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Соли кальция

За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке нужно контролировать, а соответствующую дозу кальция — корректировать.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

В присутствии ионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта.

Сердечные гликозиды

Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, вызываемые тиазидами, увеличивают риск аритмий.

Препараты, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Гипокалиемия является благоприятным фактором для развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии). Периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется проводить, когда препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) применяют с лекарственными средствами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды и антиаритмические средства), и лекарственными средствами, вызывающими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (включая некоторые антиаритмические средства):

антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамазин, сульпирид, султирид, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винхамин IV).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например, атропин и бипериден)

Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин)

Терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Эффективность прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Поскольку гидрохлоротиазид иногда повышает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, применяемых для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении аллопуринола с тиазидом может увеличиваться частота аллергических реакций на аллопуринол.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение противопухолевых препаратов почками и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Салицилаты

При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии, возникшей в связи с применением гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.

Циклоспорин

Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.

Тетрациклин

Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызванной тетрациклином. Доксициклину этот эффект, вероятно, не присущ.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия

У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленным интенсивной диуретической терапией, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. Перед началом применения препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) указанные выше состояния следует устранить.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), при применении других препаратов, влияющих на эту систему, могут наблюдаться острая артериальная гипотензия, азотемия, олигурия или в отдельных случаях — острая почечная недостаточность.

Реноваскулярная гипертензия

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции почек и трансплантация почки

При применении препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, вызванная диуретиком.

При наличии признаков обострения нарушения функции почек необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть возможность прекращения применения диуретиков.

Опыт применения препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 12 мл/мин), отсутствует.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Если терапия с двойной блокадой РААС является абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени повышается уровень олмесартана медоксомила и амлодипина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут привести к печеночной коме. По этой причине препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение амлодипина пациентам с нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы, а также уделять особое внимание контролю их состояния как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или непроходимостью желчных протоков противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, олмесартан медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не рекомендуется применять таким пациентам.

Метаболические и эндокринные эффекты

Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета.

На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры.

Нарушения электролитного баланса

Как и при применении любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует периодически контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, боли в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, резком увеличении диуреза, недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ в качестве сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном медоксомилом, входящим в состав препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать надлежащим образом. Препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (например, гепарин), и часто контролировать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о том, что олмесартан медоксомил может ослаблять вызванную диуретиками гипонатриемию или предотвращать ее. Дефицит хлоридов, как правило, имеет низкую степень тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и кратковременное повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом паращитовидном токсикозе. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.

Препараты лития

Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидом, препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

В связи с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможны изменения функции почек у предрасположенных к этому пациентов.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью с возможным летальным исходом.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Синдром, подобный целиакии

В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее с выраженной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникнут у пациента во время лечения олмесартаном и если можно исключить другую вероятную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно отменить и в дальнейшем не возобновлять. Если диарея не исчезнет в течение одной недели после прекращения приема препарата, следует обратиться к специалисту (например, к гастроэнтерологу).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является сульфонамидом и может вызывать реакции идиосинкрезии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или появление боли в глазах и, как правило, возникают в промежутке от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Необработанный приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно быстрее отменить гидрохлоротиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость в неотложном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение антигипертензивной терапии считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию антагонистом рецепторов ангиотензина II на альтернативную, имеющую доказанный профиль безопасности при применении у беременных. Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не должен применяться у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети

Препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не назначают детям (в возрасте до 18 лет).

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если такая реакция проявляется во время терапии препаратом Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), его применение необходимо прекратить. При повторном приеме диуретиков рекомендуется избегать прямого солнечного и искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи

Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований с участием населения Дании показали повышенный риск немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома), связанный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Фотосенсибилизация при применении ГХТЗ может стать причиной развития немеланомного рака кожи.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует информировать о риске немеланомного рака кожи или рака губы и рекомендовать регулярно проверять состояние кожи на наличие новых образований или любых подозрительных поражений кожи. Пациентам следует рекомендовать ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей, пользоваться надлежащей защитой во время пребывания под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует проверять, возможно, с помощью гистологического исследования биопсийного материала. Кроме того, следует с осторожностью назначать препараты, содержащие ГХТЗ, пациентам с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида были зарегистрированы очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких, как правило, развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотонию. При подозрении на ОРДС необходимо отменить Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другие меры предосторожности

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с генерализованным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе.

Согласно данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызывать обострение или активацию системной красной волчанки.

Как и в случае других антагонистов ангиотензина II, антигипертензивное действие препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) у пациентов негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у представителей других рас, однако этот эффект не наблюдался в ходе трех исследований, среди участников которых были пациенты негроидной расы (30 %) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть является безнатриевым.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не должен применяться у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Олмесартан медоксомил

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретные выводы, однако небольшой риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, хотя контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность применения которых при беременности доказана, если только нет острой необходимости в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При выявлении беременности следует немедленно отменить применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и при необходимости назначить альтернативное лечение.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

При приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II со второго триместра беременности необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. В связи с механизмом действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и неблагоприятно влиять на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может привести к уменьшению объема плазмы и гипоперфузии плаценты и при этом не демонстрирует должного эффекта в лечении заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех отдельных случаев, когда невозможно назначить другие препараты.

Амлодипин

Данные, полученные при наблюдении за ограниченным числом беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых каналов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

Период кормления грудью

Поскольку отсутствует информация о применении препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) в период кормления грудью, этот лекарственный препарат не рекомендуется назначать женщинам, которые кормят грудью. Рекомендуются альтернативные методы лечения с более установленным профилем безопасности применения в период кормления грудью, особенно если речь идет о женщинах, кормящих грудью новорожденных или недоношенных детей.

Олмесартан проникает в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека.

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, получаемая младенцем, оценивается в интерквартильном диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применение тиазидов в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, может препятствовать выработке грудного молока. Применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) в период кормления грудью не рекомендуется. Если препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) применяется в период кормления грудью, его доза должна быть максимально низкой.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось никаких исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Однако следует учитывать, что у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, иногда могут возникать головокружение, головная боль, тошнота или утомление, что может ухудшить их реакцию. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Таблетки препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Таблетку следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетку не следует разжевывать. Препарат необходимо принимать каждый день в одно и то же время.

Дополнительная терапия

Препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10).

Перед переходом на трехкомпонентную комбинацию рекомендуется постепенное титрование дозировок отдельных компонентов. Если клинически целесообразно, можно рассмотреть прямую замену двухкомпонентной комбинации на трехкомпонентную.

Заместительная терапия

Пациенты, которые одновременно принимают стабильные дозы олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентных (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных (гидрохлоротиазид или амлодипин) лекарственных средств, могут перейти на Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), содержащий те же дозы компонентов.

Максимальная доза лекарственного средства Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) составляет 40 мг/12,5 мг/10 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять препарат с осторожностью, чаще контролируя артериальное давление, особенно при приеме максимальной дозы Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) — 40 мг/12,5 мг/10 мг в сутки.

Необходимо с осторожностью повышать дозу пациентам пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Информация о применении Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничена. Требуется особая осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления.

Нарушение функции почек

Максимальная доза для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг в сутки из-за ограниченного опыта применения 40 мг олмесартана медоксомила у пациентов этой группы.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке.

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) следует применять с осторожностью пациентам с легкими нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз в сутки. Рекомендуется тщательный контроль артериального давления и функции почек у пациентов с нарушениями функции печени.

Как и в случае всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучена. Применение амлодипина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать.

Применение препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, холестазом или билиарной обструкцией (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Симптомы

Максимальная доза препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) составляет 40 мг/12,5 мг/10 мг один раз в сутки. Информация о передозировке Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) у людей отсутствует. Наиболее вероятным эффектом передозировки является гипотензия.

Наиболее вероятным эффектом передозировки олмесартана медоксомила является гипотензия и тахикардия; брадикардия может наблюдаться при развитии парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально продолжительной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы.

Передозировка гидрохлоротиазида связана с нарушением электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза.

Наиболее распространенными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазмам мышц и/или выраженной сердечной аритмии, особенно при одновременном приеме сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств.

Лечение

В случае передозировки Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) лечение симптоматическое и поддерживающее и зависит от времени, прошедшего с момента приема, и тяжести симптомов.

Если прием препарата произошел недавно, можно рассмотреть промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно снижает его всасывание.

Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный контроль функции сердца и легких, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен для восстановления эффекта блокады кальциевых каналов.

Уровни сывороточных электролитов и креатинина следует часто контролировать. При развитии гипотензии пациент должен находиться в лежачем положении и получать заместительную терапию солевыми растворами.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы, диализ может быть неэффективным.

Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида при помощи гемодиализа не установлена.

Побочные реакции

Безопасность препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) была исследована в клинических испытаниях с участием 7826 пациентов, которые принимали олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные явления, наблюдавшиеся во время клинических исследований и пострегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведенной ниже таблице 1 для препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), а также для его отдельных компонентов — олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида — на основании известной характеристики безопасности отдельных компонентов.

Во время лечения препаратом Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как периферические отеки, головная боль и головокружение.

Для обозначения частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Побочные реакции при применении препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10) и его отдельных компонентов

MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Частота
MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Олмесартан/амлодипин/ гидрохлоротиазид	Олмесартан	Амлодипин	Гидрохлоротиазид
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
	Назофарингит	Часто
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто	Часто
	Сиалоаденит				Редко
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)				Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения			Очень редко	Редко
	Тромбоцитопения		Нечасто	Очень редко	Редко
	Подавление костного мозга				Редко
	Нейтропения/ агранулоцитоз				Редко
	Гемолитическая анемия				Редко
	Апластическая анемия				Редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Анафилактическая реакция		Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность к препарату			Очень редко
Нарушения питания и обмена веществ	Гиперкалиемия	Нечасто	Редко
	Гипокалиемия	Нечасто			Часто
	Анорексия				Нечасто
	Глюкозурия				Часто
	Гиперкальциемия				Часто
	Гипергликемия			Очень редко	Часто
	Гипомагниемия				Часто
	Гипонатриемия				Часто
	Гипохлоремия				Часто
	Гипертриглицеридемия		Часто		Очень часто
	Гиперхолестеринемия				Очень часто
	Гиперурикемия		Часто		Очень часто
	Гипохлоремический алкалоз				Очень редко
	Гиперамилаземия				Часто
Нарушения со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)				Частота неизвестна
Нарушения со стороны психики	Спутанность сознания			Редко	Часто
	Депрессия			Нечасто	Редко
	Апатия				Редко
	Раздражительность			Нечасто
	Возбуждённое состояние				Редко
	Изменение настроения (включая тревогу)			Нечасто
	Нарушения сна (включая бессонницу)			Нечасто	Редко
Неврологические расстройства	Головокружение	Часто	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто	Редко
	Постуральное головокружение	Нечасто
	Потеря сознания	Нечасто
	Дисгевзия			Нечасто
	Гипертонус			Очень редко
	Гипоестезия			Нечасто
	Парестезия			Нечасто	Редко
	Периферическая нейропатия			Очень редко
	Сонливость			Часто
	Потеря сознания			Нечасто
	Судороги				Редко
	Потеря аппетита				Нечасто
	Тремор			Нечасто
	Экстрапирамидные расстройства			Частота неизвестна
Нарушения со стороны органов зрения	Нарушения зрения (включая диплопию, нечёткость зрения)			Часто	Редко
	Снижение слезоотделения				Редко
	Обострение близорукости				Нечасто
	Ксантопсия				Редко
	Острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома (см. раздел «Особенности применения»)				Частота неизвестна
	Хориоидальный выпот				Частота неизвестна
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго	Нечасто	Нечасто		Редко
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Шум в ушах			Нечасто
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы	Учащённое сердцебиение	Часто		Часто
	Тахикардия	Нечасто
	Инфаркт миокарда			Очень редко
	Аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию)			Нечасто	Редко
	Стенокардия		Нечасто	Нечасто В том числе обострение стенокардии
Нарушения со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	Часто	Редко	Нечасто
	Приливы	Нечасто		Часто
	Ортостатическая артериальная гипотензия				Нечасто
	Васкулиты (включая некротизирующий васкулит)			Очень редко	Редко
	Тромбоз				Редко
	Эмболия				Редко
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Бронхит		Часто
	Одышка			Часто	Редко
	Фарингит		Часто
	Ринит		Часто	Нечасто
	Острая интерстициальная пневмония				Редко
	Респираторная недостаточность				Нечасто
	Отёк лёгких				Редко
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)				Очень редко
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Диарея	Часто	Часто		Часто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто			Часто
	Сухость во рту	Нечасто		Нечасто
	Боль в животе		Часто	Часто	Часто
	Нарушения функции кишечника (включая запор и диарею)			Часто
	Метеоризм				Часто
	Расстройства пищеварения		Часто	Часто
	Гастрит			Очень редко
	Раздражение желудка				Часто
	Гастроэнтерит		Часто
	Гиперплазия дёсен			Очень редко
	Паралитическая непроходимость кишечника				Очень редко
	Панкреатит			Очень редко	Редко
	Рвота		Нечасто	Нечасто	Часто
	Спрю-подобная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения»)		Очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит			Очень редко
	Желтуха (холестатическая желтуха)			Очень редко	Редко
	Острый холецистит				Редко
	Аутоиммунный гепатит*		Неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция			Нечасто
	Ангионевротический отёк		Редко	Очень редко
	Аллергический дерматит		Нечасто
	Многоформная эритема			Очень редко
	Эритема				Нечасто
	Реакции в виде кожных проявлений системной красной волчанки				Редко
	Экзантема		Нечасто	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит			Очень редко
	Повышенное потоотделение			Нечасто
	Фоточувствительность			Очень редко	Нечасто
	Зуд		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Пурпура			Нечасто	Нечасто
	Отёк Квинке			Очень редко
	Высыпания		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Обострение кожной формы системной красной волчанки				Редко
	Токсический эпидермальный некролиз			Частота неизвестна	Редко
	Изменение цвета кожи			Нечасто
	Синдром Стивенса − Джонсона			Очень редко
	Крапивница		Нечасто	Нечасто	Нечасто
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Спазм мышц	Часто	Редко	Часто
	Отёк суставов	Часто
	Слабость в мышцах	Нечасто			Редко
	Отёк икр			Часто
	Артралгия			Нечасто
	Артрит		Часто
	Боль в спине		Часто	Нечасто
	Парез				Редко
	Миалгия		Нечасто	Нечасто
	Боль в костях		Часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Поллакиурия	Часто
	Повышенная частота мочеиспускания			Нечасто
	Острая почечная недостаточность		Редко
	Гематурия		Часто
	Нарушения мочеиспускания			Нечасто
	Никтурия			Нечасто
	Интерстициальный нефрит				Редко
	Почечная недостаточность		Редко		Редко
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нарушения эрекции	Нечасто		Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия			Нечасто
Общие расстройства	Астения	Часто	Нечасто	Часто
	Периферический отёк	Часто	Часто
	Утомляемость	Часто	Часто	Часто
	Боль в груди		Часто	Нечасто
	Лихорадка				Редко
	Гриппоподобные симптомы		Часто
	Сонливость		Редко
	Тревожность		Нечасто	Нечасто
	Отёк		Очень часто
	Боль		Часто	Нечасто
	Отёк лица		Нечасто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение уровня креатинина в крови	Часто	Редко		Часто
	Повышение уровня мочевины в крови	Часто	Часто		Часто
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Часто
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто
	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	Нечасто
	Повышение активности аланинаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение активности аспартатаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение уровня печеночных ферментов		Часто	Очень редко (в большинстве случаев на фоне холестаза)
	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови		Часто
	Снижение массы тела			Нечасто
	Повышение массы тела			Нечасто

* В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, который обратим после отмены олмесартана.

Было сообщено о нескольких случаях рабдомиолиза, временная связь которого с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II была установлена. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидных расстройств.

Немеланомный рак кожи

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали повышенный риск немеланомного рака кожи, связанный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или которые известны из послепрода-жного опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, но о которых не сообщалось при применении Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), монотерапии олмесартаном медоксомилом или монотерапии амлодипином, либо о которых сообщалось чаще при двойной комбинации, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Редко	Повышенная чувствительность к лекарственному средству
Со стороны пищеварительной системы	Нечасто	Боль в верхней части живота
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Снижение либидо
Общие нарушения	Часто	Отек мягких тканей
Общие нарушения	Нечасто	Сонливость
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях

Указанные в таблице 3 побочные реакции относятся к клиническим исследованиям и постмаркетинговому применению фиксированных доз олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида и не относятся к применению препарата Олмесар НА 40/12,5/5 (Олмесар НА 40/12,5/10), монотерапии олмесартаном медоксомилом или гидрохлоротиазидом или свидетельствуют о более высокой частоте побочных реакций при применении комбинации двух компонентов.

Таблица 3

Побочные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Неврологические расстройства	Редко	Нарушение сознания (потеря сознания)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Экзема
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях
Лабораторные и инструментальные данные	Редко	Незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш – 174101, Индия.