Olmesa НА 40/12.5/10
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Olmesa НА 40/12.5/5 Olmesa НА 40/12.5/10
Composizione:
Principi attivi: olmesartan medoxomil, amlodipina besilato, idroclorotiazide;
Ogni compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg, e idroclorotiazide 12,5 mg
oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,888 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg, e idroclorotiazide 12,5 mg;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, sodio croscarmellosso, biossido di silicio colloidale, stearato di magnesio;
Rivestimento: Opadry II Yellow 85F32331 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172)); Opadry II Pink 85F540068 (alcool polivinilico – parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
Per la concentrazione 40 mg/5 mg/12,5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro, rivestite con film, con incisione «T 22» su un lato e liscia sull'altro lato;
Per la concentrazione 40 mg/10 mg/12,5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore grigio-rosso, rivestite con film, con incisione «T 24» su un lato e liscia sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico.
Sistema cardiocircolatorio. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II in associazione con altri farmaci. Olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil – antagonista recettoriale dell’angiotensina II, amlodipina besilato – bloccante dei canali del calcio, e l’idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi componenti ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente.
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil è un antagonista orale selettivo dei recettori dell’angiotensina II (tipo AT1). L’angiotensina II è l’ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secernenti dell’angiotensina II, impedendone il legame al recettore AT1 nei tessuti, inclusi il muscolo liscio vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan non dipende dalla fonte o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) tramite olmesartan determina un aumento dei livelli di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II nel plasma, nonché una certa riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma.
Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione sostenuta della pressione arteriosa, il cui grado dipende dalla dose. Non sono state osservate manifestazioni di ipotensione arteriosa dopo la prima somministrazione (effetto “della prima dose”), tachifilassi durante il trattamento prolungato o ipertensione rebound dopo sospensione brusca del farmaco.
Quando somministrato una volta al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa, l’olmesartan medoxomil determina un abbassamento efficace e graduale della pressione arteriosa nell’intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Quando somministrato una volta al giorno, l’effetto antipertensivo del farmaco è stato approssimativamente lo stesso di quando somministrato due volte al giorno alla stessa dose giornaliera.
Con un trattamento continuo, la riduzione massima della pressione arteriosa si raggiunge entro 8 settimane dall’inizio del trattamento; tuttavia, un effetto antipertensivo significativo è osservabile già entro 2 settimane di terapia.
L’impatto dell’olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla frequenza delle complicanze non è stato stabilito.
Uno studio randomizzato sull’uso dell’olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio per malattie cardiovascolari, è stato effettuato per determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l’insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, esclusi gli inibitori dell’ACE o i BRA.
Nel punto finale primario dello studio è stato dimostrato un significativo riduzione del rischio riguardo al tempo di insorgenza della microalbuminuria con l’olmesartan. Dopo l’aggiustamento per le differenze nei valori di pressione arteriosa (PA), questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell’8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.
Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari sono stati osservati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. La mortalità per malattie cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) e 3 pazienti (0,1 %)), nonostante una frequenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) e 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) e 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non correlata a cause cardiovascolari (11 pazienti (0,5 %) e 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale nel gruppo olmesartan è risultata più alta (26 pazienti (1,2 %) e 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa di una maggiore mortalità cardiovascolare.
Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l’effetto dell’olmesartan sui risultati delle malattie renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, compresi gli inibitori dell’ACE.
Il punto finale primario combinato (tempo al primo raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto da 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e da 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto da 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e da 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva morte per malattie cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale era del 19 (6,7 %) e del 20 (7,0 %), ictus non letale – 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %), infarto miocardico non letale – 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %), rispettivamente.
Amlodipina
Amlodipina, contenuta nel medicinale, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali dipendenti dal potenziale di tipo L nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina interagisce sia con i siti di legame della diidropiridina che con altri siti. L’amlodipina ha una relativa selettività vascolare e influenza maggiormente le cellule del muscolo liscio vascolare rispetto ai cardiomiociti. L’effetto ipotensivo dell’amlodipina è dovuto all’azione diretta rilassante sulle cellule muscolari lisce delle arterie, riducendo così la resistenza vascolare periferica e, di conseguenza, la pressione arteriosa.
Nell’ipertensione arteriosa, l’amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa, dipendente dalla dose. Non sono state osservate ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con trattamento prolungato o recidiva dell’ipertensione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento.
Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa sia in posizione supina, seduta che eretta. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l’amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.
Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca, nonché negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), l’amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.
In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell’ACE, è stato dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di esito letale né il rischio combinato di aumento della mortalità e morbilità nei pazienti con insufficienza cardiaca.
In uno studio controllato con placebo a lungo termine successivo (PRAISE-2) con amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, trattati con inibitori dell’ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, l’amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né la mortalità specifica per malattie cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti si è osservato un aumento dei casi di edema polmonare associato all’assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al gruppo placebo.
Per confrontare approcci terapeutici recenti, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sull’impatto sulla morbilità e mortalità chiamato «Trial per l’uso di terapia antipertensiva e ipolipemizzante per la prevenzione dell’infarto miocardico» (ALLHAT): amlodipina a dosi da 2,5 a 10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril a dosi da 10 a 40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come terapia di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone a dosi da 12,5 a 25 mg/giorno in ipertensione da lieve a moderata.
In totale, 33357 pazienti con ipertensione arteriosa di età superiore ai 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, ad esempio infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell’arruolamento) o presenza di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5 %), diabete mellito di tipo 2 (36,1 %), livello di colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiografia o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento della partecipazione allo studio (21,9 %).
Il punto finale primario dello studio era la combinazione di malattia coronarica con esito letale o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative riguardo al punto finale primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari, la frequenza di insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % e 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative riguardo alla mortalità per qualsiasi causa tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (RR 0,96, 95 % CI [0,89–1,02], p = 0,20).
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è un agente diuretico della classe tiazidica. Il meccanismo d’azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. I tiazidici influenzano il riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando così l’escrezione di sodio e cloruro (approssimativamente in misura uguale). Agendo come diuretico, l’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumentando di conseguenza l’attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, aumentando le perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riducendo la loro concentrazione nel siero. Poiché il legame tra livello di renina e secrezione di aldosterone è mediato dall’angiotensina II, durante l’assunzione di idroclorotiazide in combinazione con un bloccante recettoriale dell’angiotensina II, le perdite urinarie di potassio indotte dai diuretici tiazidici possono essere ridotte. Dopo somministrazione di idroclorotiazide, il diuresi inizia circa 2 ore dopo l’assunzione, l’effetto massimo si raggiunge circa 4 ore dopo e l’azione persiste per 6-12 ore.
Secondo dati epidemiologici, il trattamento prolungato con idroclorotiazide come monoterapia riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e di morte per tali complicanze.
In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 12 settimane con gruppi paralleli su 2492 pazienti (67 % di razza caucasica) è stato dimostrato che il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg determina una riduzione maggiore della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto al trattamento con una delle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg più idroclorotiazide 25 mg.
L’effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta, entro le prime 2 settimane.
La percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di pressione arteriosa < 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg nei pazienti con diabete mellito alla settimana 12 variava dal 34,9 % al 46,6 % nei gruppi di trattamento combinato a due componenti rispetto al 64,3 % nel gruppo olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg.
Durante un secondo studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli su 2690 pazienti (99,9 % di razza caucasica), il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) ha mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto alle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 20 mg più amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg – dopo 10 settimane di trattamento.
L’effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta.
La percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di pressione arteriosa < 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg nei pazienti con diabete mellito alla settimana 10 era del 42,7–49,6 % nei gruppi trattati con combinazione a due componenti rispetto al 52,4–58,8 % nel gruppo Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10).
In uno studio randomizzato in doppio cieco su 808 pazienti (99,9 % di razza caucasica), nei quali la pressione arteriosa non era adeguatamente controllata dopo 8 settimane di terapia con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg, è stata dimostrata una riduzione significativa aggiuntiva della pressione in posizione seduta (-1,8/-1,0 mmHg) con Olmesa НА 40/12.5/10 e una riduzione statisticamente significativa della pressione in posizione seduta (-3,6/-2,8 mmHg) con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alla combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg.
Il trattamento con il farmaco contenente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg con l’uso di una combinazione tripla di principi attivi ha determinato un aumento statisticamente significativo della percentuale di pazienti che hanno raggiunto la pressione arteriosa obiettivo rispetto al trattamento con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg) (41,3 % rispetto al 24,2 %); al contrario, l’uso della combinazione tripla contenuta nel medicinale Olmesa НА 40/12.5/10 ha determinato un aumento (numericamente) della percentuale di pazienti che hanno raggiunto la pressione arteriosa obiettivo rispetto all’uso della combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg), nei quali non era stato raggiunto un controllo adeguato della pressione arteriosa (29,5 % rispetto al 24,2 %).
L’azione ipotensiva di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non dipendeva dall’età e dal sesso del paziente né dalla presenza o assenza di diabete mellito.
Altre informazioni
L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti recettoriali dell’angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo bersaglio. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti recettoriali dell’angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti recettoriali dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un rischio aumentato di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e l’insorgenza di ictus sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Farmacocinetica.
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di alcuno dei componenti in volontari sani.
Dopo somministrazione orale di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) in volontari sani adulti, la concentrazione massima di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide nel plasma è stata raggiunta rispettivamente dopo circa 1,5–3 ore, 6–8 ore e 1,5–2 ore. La velocità e il grado di assorbimento di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sono gli stessi di quando somministrati come combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme a una compressa monocomponente di idroclorotiazide o come combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme a una compressa monocomponente di amlodipina alle stesse dosi. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco.
Olmesartan medoxomil
Assorbimento e distribuzione
Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Nel plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non convertito né il gruppo laterale medoxomil. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse è stata del 25,6 %.
La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma è raggiunta circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta approssimativamente in modo lineare con l’aumento della dose singola fino a 80 mg.
Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan tra soggetti di sesso diverso.
Olmesartan si lega attivamente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso. A conferma di ciò, non è stata osservata alcuna interazione tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule ematiche. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).
Metabolismo ed escrezione
La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (CV 19 %) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10–16 % della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine (principalmente entro 24 ore dalla somministrazione), il resto della radioattività recuperata è stato escreto nelle feci. Sulla base della disponibilità sistemica (25,6 %) si può calcolare che circa il 40 % di olmesartan sia escreto dai reni e il 60 % attraverso il sistema epatobiliare. Tutto il radioattività recuperata è stata attribuita a olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan è escreta con la bile, la sua somministrazione è controindicata in pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).
Il periodo terminale di emivita di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario si raggiunge dopo le prime dosi, e dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta non si osserva ulteriore cumulo. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora indipendentemente dalla dose del farmaco.
Interazione con altri medicinali
Medicinale legante gli acidi biliari colestiramina.
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colestiramina cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax di olmesartan del 28 % e una riduzione dell’AUC di olmesartan del 39 %. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell’AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colestiramina cloridrato. L’emivita di olmesartan è diminuita del 50–52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati somministrati contemporaneamente o che olmesartan sia stato somministrato 4 ore prima di colestiramina cloridrato (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Amlodipina
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo concentrazioni massime nel sangue 6–12 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa 64–80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5 % dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.
L’assorbimento di amlodipina non dipende dall’assunzione concomitante di cibo.
Metabolismo ed escrezione
Il periodo di emivita nel plasma varia da 35 a 50 ore e rimane invariato con somministrazione giornaliera singola. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose assunta viene escreto nelle urine, di cui il 10 % in forma invariata.
Idroclorotiazide
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in combinazione, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di idroclorotiazide è di 1,5–2 ore. L’idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68 % e il suo volume di distribuzione apparente è di 0,83–1,14 l/kg.
Metabolismo ed escrezione
L’idroclorotiazide non viene metabolizzato nell’organismo umano ed è quasi completamente escreto in forma invariata nelle urine. Circa il 60 % della dose orale viene escreto in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. Il periodo terminale di emivita è di 10–15 ore.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
È stato dimostrato che nell’ipertensione arteriosa l’AUC di olmesartan allo stato stazionario aumenta di circa il 35 % nei pazienti anziani (età 65–75 anni) con ipertensione arteriosa rispetto al gruppo più giovane e di circa il 44 % nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
In parte ciò può essere spiegato da un moderato abbassamento della funzione renale dipendente dall’età in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani si raccomanda lo stesso regime posologico degli altri pazienti, ma la dose del farmaco deve essere aumentata con cautela.
Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell’AUC e della durata del periodo di emivita. L’aumento dell’AUC e la durata del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca corrispondono a quanto atteso per questa fascia d’età (vedi sezione «Particolari avvertenze»).
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta in soggetti sani e in pazienti anziani con ipertensione rispetto a volontari sani più giovani.
Pediatria
L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipertensione essenziale.
Alterazioni della funzione renale
Nei pazienti con alterazioni della funzione renale di grado lieve, moderato e grave, l’AUC di olmesartan allo stato stazionario è stata rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % più alta rispetto a volontari sani. Il periodo di emivita di idroclorotiazide è aumentato nei pazienti con alterazioni della funzione renale.
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil nei pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.
L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % del farmaco viene escreto nelle urine in forma invariata. La variazione della concentrazione di amlodipina nel plasma non è correlata al grado di alterazione della funzione renale. Questi pazienti possono ricevere amlodipina alle dosi abituali. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.
Il periodo di emivita di idroclorotiazide aumenta nei pazienti con alterazioni della funzione renale.
Alterazioni della funzione epatica
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono stati rispettivamente del 6 % e del 65 % più alti in pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato rispetto a volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani e in pazienti con alterazioni della funzione epatica lieve o moderata è stata rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %.
Dopo somministrazione ripetuta, l’AUC media di olmesartan in pazienti con alterazione della funzione epatica di grado moderato è stata del 65 % più alta rispetto a volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan in pazienti con alterazione della funzione epatica e in volontari sani sono stati simili (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze»).
I dati clinici sull’uso di amlodipina in pazienti con alterazione della funzione epatica sono molto limitati. In pazienti con alterazione della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento del periodo di emivita, che porta a un aumento dell’AUC di circa il 40–60 % (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze»).
L’insufficienza epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica di idroclorotiazide.
Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità ripetuta nei ratti hanno dimostrato che la somministrazione combinata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non potenzia alcun effetto tossico precedentemente registrato o esistente dei singoli componenti e non induce alcuna nuova tossicità. Non sono stati osservati effetti sinergici tossicologici.
Non sono stati condotti ulteriori studi sulla mutagenicità, cancerogenicità e tossicità sulla riproduzione per Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) considerato il profilo di sicurezza chiaro dei singoli principi attivi.
Olmesartan medoxomil
Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil sono stati simili a quelli di altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell’ACE: aumento dell’urea (BUN) e della creatinina nel sangue, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Queste reazioni avverse, indotte dall’azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono state osservate anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell’ACE e possono essere ridotte aggiungendo cloruro di sodio per via orale.
Come altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tale effetto non è stato osservato in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg per via orale. Nel complesso, i risultati di un ampio studio sulla genotossicità indicano che l’azione genotossica di olmesartan nell’uso clinico è improbabile.
Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno di olmesartan medoxomil in ratti e topi transgenici.
Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha avuto effetti teratogeni. Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco negli stadi tardivi della gravidanza e durante l’allattamento è stata osservata dilatazione dei calici renali. Non è stato osservato alcun effetto fetotossico in conigli.
Amlodipina
Tossicità riproduttiva
Studi sulla funzione riproduttiva in ratti e topi hanno mostrato ritardo nel parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, basata sul calcolo per kg di peso corporeo (mg/kg).
Alterazioni della fertilità
Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti che hanno ricevuto amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte superiore alla dose massima raccomandata per l’uomo di 10 mg, calcolata in mg/m2, assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili alla dose umana calcolata in mg/kg, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per riprodurre dosi giornaliere di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno mostrato segni di cancerogenicità. La dose più alta (equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in mg/m2 per i topi e due volte superiore alla dose massima raccomandata per i ratti) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Gli studi sulla mutagenicità non hanno rilevato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.
Idroclorotiazide
Carcinoma non melanoma della pelle
Secondo dati disponibili da studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l’uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Sono stati registrati 71.533 casi di carcinoma basocellulare della pelle e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in uno studio su 1.430.833 e 172.462 persone rispettivamente. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un coefficiente di rischio corretto di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare della pelle e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose della pelle. È stato osservato un chiaro effetto della dose cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose della pelle. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra l’insorgenza di carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose della pelle) e l’esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro in uno studio su 63.067 persone, con l’uso di una strategia di campionamento del rischio. L’effetto della dose cumulativa è stato dimostrato con un coefficiente di rischio corretto di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentando a 3,9 (3,0–4,9) con l’uso di una dose alta (~25.000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con l’uso della dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione «Particolari avvertenze»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dell'ipertensione essenziale.
Terapia aggiuntiva.
Il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è indicato in adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina come medicinale a due componenti.
Sostituzione terapeutica.
Il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è indicato come terapia alternativa in adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la combinazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide come medicinali a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e medicinali a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina).
Controindicazioni.
- Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati della diidropiridina o alle sulfanilamidi (poiché l'idroclorotiazide è un farmaco sulfanilamide), o a qualsiasi componente del prodotto.
- Gravi disturbi della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Proprietà farmacologiche»).
- Ipopotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.
- Gravi disturbi della funzionalità epatica, colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
- Gravidanza o progetto di gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale si dovesse confermare una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Uso in gravidanza e allattamento»).
- L'associazione del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).
A causa della presenza di amlodipina come sostanza attiva, il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è controindicato nei pazienti con:
- shock (incluso lo shock cardiogenico);
- grave ipotensione arteriosa;
- ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
- insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
L'uso concomitante non è raccomandato
Litio
L'uso concomitante di medicinali a base di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e talvolta con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II può determinare un aumento reversibile della concentrazione di litio nel plasma e un effetto tossico. Inoltre, in presenza di tiazidici, la clearance renale del litio è ridotta, pertanto il rischio di tossicità del litio può aumentare con l'uso di idroclorotiazide. Per questo motivo, l'uso del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) in associazione con il litio non è raccomandato. Nei pazienti in cui l'associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione di litio nel plasma.
L'associazione con i seguenti medicinali richiede cautela
Baclofene
Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/die), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e inibitori della cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, l'associazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. È necessario monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.
Da considerare nell'uso concomitante
Amifostina
Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.
Altri farmaci ipotensivi
L'effetto antipertensivo del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) può essere potenziato se usato contemporaneamente ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.
Alcol etilico, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi
Possibile potenziamento delle manifestazioni di ipotensione ortostatica.
Possibili interazioni con olmesartan medoxomil
Uso concomitante non raccomandato
Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente RAAS.
Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue
L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel plasma (ad esempio eparina, inibitori dell'ACE) può portare a un aumento della concentrazione di potassio nel sangue (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel siero quando medicinali che influenzano il potassio sono somministrati in associazione con il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10).
Informazioni aggiuntive
Medicinale colestiramina, legante degli acidi biliari
L'uso concomitante di colestiramina cloridrato, legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché l'emivita di eliminazione. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestiramina cloridrato riduce l'effetto dell'interazione. Si raccomanda di considerare l'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestiramina cloridrato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Dopo il trattamento con antiacidi (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio) è stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità di olmesartan.
Olmesartan medoxomil non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
L'assunzione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di nessuno dei due farmaci in volontari sani.
Negli studi in vitro non è stata osservata una significativa inibizione da parte di olmesartan dell'attività degli isoenzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano; per quanto riguarda gli isoenzimi del citocromo P450 negli animali, olmesartan ha mostrato un'induzione minima o nulla. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 sopra citati.
Possibili interazioni con amlodipina
Uso concomitante che richiede cautela
Effetto di altri medicinali sull'azione dell'amlodipina
Inibitori del CYP3A4
L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell'esposizione all'amlodipina. La manifestazione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più marcata nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.
Induttori del CYP3A4
L'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l'uso concomitante di amlodipina con induttori del CYP3A4 (come rifampicina, erba di San Giovanni) è necessario un attento monitoraggio del paziente e un eventuale aggiustamento della dose.
Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.
Dantrolene (infusione)
Negli studi su animali di laboratorio, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, si sono verificate fibrillazione ventricolare e insufficienza cardiovascolare con esito fatale a causa dello sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti alla comparsa di ipertermia maligna o durante il trattamento di questa condizione, si raccomanda di evitare l'assunzione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l'amlodipina.
Effetto dell'amlodipina su altri medicinali
L'effetto ipotensivo dell'amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.
Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Simvastatina
L'assunzione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e simvastatina (80 mg) determina un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.
Tacrolimus
Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus in caso di terapia concomitante con amlodipina, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.
Inibitori di mTOR (target di rapamicina)
Gli inibitori di mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'uso concomitante di inibitori di mTOR con amlodipina può aumentarne l'effetto.
Ciclosporina
In uno studio prospettico su pazienti con trapianto renale, l'uso concomitante di amlodipina ha determinato un aumento medio del 40% dei livelli di ciclosporina. L'uso concomitante del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) e ciclosporina aumenta l'azione sistemica di quest'ultima. Durante tale trattamento è necessario monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustarne la dose.
Possibili interazioni con idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue
L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato dall'uso concomitante con altri medicinali che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica e derivati dell'acido salicilico). Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di idroclorotiazide con questi farmaci.
Uso concomitante che richiede particolare attenzione
Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono aumentare la concentrazione di calcio nel siero rallentando l'escrezione urinaria di calcio. Se necessario l'uso di preparati di calcio, è necessario monitorare la concentrazione sierica di calcio e aggiustare la dose in modo appropriato.
Resine colestiramina e colestipolo
La presenza di resine a scambio anionico riduce l'assorbimento intestinale di idroclorotiazide.
Glicosidi cardiaci
L'uso concomitante di glicosidi cardiaci aumenta il rischio di aritmie in presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte dai tiazidici.
Farmaci che causano alterazioni del livello di potassio nel siero
L'ipokaliemia è un fattore favorevole allo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsades de pointes). Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero e dell'ECG quando il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è usato in associazione con medicinali che alterano i livelli di potassio nel siero (ad esempio glicosidi e antiaritmici) e con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsades de pointes) (inclusi alcuni antiaritmici):
- antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
- antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
- alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, zuclopentixolo, sulpiride, sulthiopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
- altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinchiamina IV).
Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)
L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.
Agenti anticolinergici (ad esempio atropina e biperidene)
Gli agenti anticolinergici, riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico, possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
Farmaci antidiabetici (preparati orali e insulina)
La terapia con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).
Metformina
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale, che talvolta si verifica con l'uso di idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido
L'effetto iperglicemizzante di beta-bloccanti e diazossido può essere potenziato dai tiazidici.
Amine pressorie (ad esempio noradrenalina)
L'efficacia delle amine pressorie può essere ridotta.
Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)
Poiché l'idroclorotiazide può occasionalmente aumentare la concentrazione di acido urico nel siero, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci uricosurici usati nel trattamento della gotta. Inoltre, talvolta è necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di allopurinolo e tiazidici, la frequenza di reazioni allergiche all'allopurinolo può aumentare.
Amantadina
I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.
Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci antitumorali e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.
Salicilati
Con l'assunzione di salicilati in dosi elevate, l'idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.
Metildopa
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in seguito all'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Ciclosporina
L'uso concomitante di tiazidici con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.
Tetracicline
L'uso concomitante di tiazidici con tetraciclina aumenta il rischio di uremia indotta da tetraciclina. Questo effetto probabilmente non riguarda la doxiciclina.
Caratteristiche d'impiego.
Pazienti con ipovolemia o deficit di sodio
Nei pazienti con volume circolante ridotto e/o bassi livelli di sodio dovuti a terapia diuretica intensiva, dieta povera di sale, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione arteriosa clinicamente significativa, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Prima di iniziare il trattamento con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), tali condizioni devono essere corrette.
Altri effetti associati alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in caso di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), l'uso di altri medicinali che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
L'uso di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.
Alterazioni della funzione renale e trapianto renale
Nei pazienti con alterata funzione renale, durante il trattamento con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio e creatinina nel siero. L'uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).
Nei pazienti con alterazioni della funzione renale può svilupparsi azotemia indotta dal diuretico.
Se si osservano segni di peggioramento della funzione renale, la terapia deve essere rivalutata e si deve considerare la possibilità di interrompere il diuretico.
Non esistono dati sull'uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 12 ml/min).
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
L'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).
Se una terapia con doppio blocco del RAAS è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un esperto e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.
Nei pazienti con nefropatia diabetica non si devono associare inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.
Alterazioni della funzione epatica
Nei pazienti con alterata funzione epatica aumentano i livelli di olmesartan medoxomil e amlodipina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Inoltre, nei pazienti con alterazioni della funzione epatica o malattia epatica progressiva, lievi squilibri idroelettrolitici indotti dai tiazidici possono causare coma epatico. Per tale motivo, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'uso di amlodipina nei pazienti con alterazioni della funzione epatica deve iniziare con la dose più bassa, con particolare attenzione al monitoraggio dello stato del paziente sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose.
L'uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, colestasi o ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).
Stenosi dell'ostio aortico e stenosi mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, olmesartan medoxomil deve essere somministrato con cautela in caso di stenosi dell'ostio aortico o stenosi mitralica, nonché in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldesteronismo primario
I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non è raccomandato per questi pazienti.
Effetti metabolici ed endocrini
I medicinali del gruppo dei tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di diabete mellito latente.
Durante il trattamento con diuretici tiazidici possono verificarsi effetti indesiderati come aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni casi, l'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di iperuricemia o gotta.
Squilibri elettrolitici
Come con qualsiasi diuretico, durante l'uso di idroclorotiazide è necessario controllare periodicamente le concentrazioni sieriche di elettroliti. I medicinali del gruppo dei tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idroelettrolitici (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di squilibrio idroelettrolitico comprendono: secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza prolungata, stanchezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, come nausea e vomito (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipokaliemia è maggiore in caso di cirrosi epatica, marcato aumento della diuresi, insufficiente assunzione orale di elettroliti e con l'uso concomitante di corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). D'altro canto, a causa del blocco dei recettori dell'angiotensina II (AT1) da parte dell'olmesartan medoxomil contenuto in Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), è possibile un'iperkaliemia, specialmente nei pazienti con alterata funzione renale e/o insufficienza cardiaca, nonché nei pazienti con diabete mellito. Nei pazienti di questo gruppo, la concentrazione di potassio nel siero deve essere controllata regolarmente. Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) deve essere usato con cautela in associazione con preparati di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare la concentrazione di potassio nel sangue (ad esempio eparina), e il livello di potassio deve essere monitorato frequentemente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Non ci sono dati che dimostrino che olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruri è generalmente lieve e non richiede trattamento specifico. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della concentrazione sierica di calcio in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può indicare un'iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire esami della funzione delle paratiroidi, i tiazidici devono essere sospesi. I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può verificarsi iponatriemia da diluizione.
Preparati al litio
Come per altri medicinali contenenti bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in combinazione con tiazidici, Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non è raccomandato per l'uso concomitante con preparati al litio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Insufficienza cardiaca
A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti può verificarsi un cambiamento della funzione renale.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta con possibile esito fatale.
Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca richiede particolare attenzione. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, su amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipina è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi medicinali possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e la mortalità.
Enteropatia simile alla sprue
In casi molto rari, sono stati riportati casi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, sviluppatasi alcuni mesi o anni dopo l'inizio del trattamento con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esiti delle biopsie della mucosa intestinale in questi pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e non è possibile identificare un'altra causa probabile, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. Se la diarrea non scompare entro una settimana dall'interruzione del medicinale, si deve consultare uno specialista (ad esempio un gastroenterologo).
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolo-chiuso secondario
L'idroclorotiazide è un sulfonamide e può causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si verificano generalmente entro alcune ore o settimane dall'inizio del trattamento. Un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. In primo luogo, si deve interrompere rapidamente l'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllabile, può essere necessario un trattamento terapeutico o chirurgico urgente. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la storia di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Gravidanza
L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare la terapia antipertensiva, le pazienti che pianificano una gravidanza devono cambiare terapia con un farmaco alternativo con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non deve essere usato in donne incinte o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
Pediatria
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non è indicato nei bambini (sotto i 18 anni).
Pazienti anziani
La dose del medicinale nei pazienti anziani deve essere aumentata con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Fotosensibilizzazione
Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se tale reazione si manifesta durante il trattamento con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), l'uso del medicinale deve essere interrotto. In caso di ripresa del diuretico, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta al sole e alle radiazioni UV artificiali.
Carcinoma della pelle non melanoma
I risultati di due studi farmaco-epidemiologici condotti sulla popolazione danese hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma della pelle non melanoma e carcinoma del labbro (carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose), correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ). La fotosensibilizzazione durante l'uso di HCTZ può essere causa dello sviluppo di carcinoma della pelle non melanoma.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di carcinoma della pelle non melanoma o del labbro e devono essere raccomandati a controllare regolarmente la pelle per la comparsa di nuove lesioni o qualsiasi lesione sospetta. Ai pazienti si deve raccomandare di limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti, di usare adeguate protezioni durante l'esposizione ai raggi solari o UV, per minimizzare il rischio di carcinoma della pelle. Le lesioni sospette devono essere esaminate, eventualmente con esame istologico del materiale bioptico. Inoltre, si deve prescrivere con cautela il medicinale contenente HCTZ ai pazienti con storia di carcinoma della pelle non melanoma (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Tossicità respiratoria acuta
Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere prescritto ai pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.
Altre precauzioni
Un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con aterosclerosi generalizzata, cardiopatia ischemica o lesione ischemica cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.
Il rischio di reazioni allergiche all'idroclorotiazide è maggiore nei pazienti con storia di allergia o asma bronchiale, ma tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza tali condizioni in anamnesi.
Secondo la letteratura scientifica, i diuretici tiazidici possono causare esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) nei pazienti di razza nera può essere leggermente inferiore rispetto ad altri gruppi razziali, anche se questo effetto non è stato osservato in tre studi che includevano pazienti di razza nera (30%) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, quindi è praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza e allattamento
Gravidanza
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non deve essere usato in donne incinte o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche d'impiego»).
Olmesartan medoxomil
I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non permettono di trarre conclusioni definitive, ma un piccolo rischio non può essere escluso. Si può presumere un rischio analogo con l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, anche se non sono stati condotti studi epidemiologici controllati su questi farmaci. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza, a meno che non vi sia un'indicazione urgente all'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Alla conferma della gravidanza, l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa.
Nel secondo e terzo trimestre, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II hanno effetti tossici sul feto (inibizione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).
Se gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II vengono assunti a partire dal secondo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzione renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto tramite ecografia. I neonati di madri che hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'impiego»).
Idroclorotiazide
L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide in gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I dati sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel II e III trimestre di gravidanza può alterare il flusso ematico feto-placentare e avere effetti dannosi sul feto e sul neonato, causando ittero, squilibri elettrolitici e trombocitopenia.
L'idroclorotiazide non è indicato per il trattamento dell'edema in gravidanza, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della preeclampsia, poiché può ridurre il volume plasmatico e causare ipoperfusione placentare senza dimostrare un effetto terapeutico adeguato.
L'idroclorotiazide non è raccomandato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, eccetto in casi eccezionali in cui non si possano usare altri farmaci.
Amlodipina
I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni su donne incinte non hanno mostrato effetti dannosi di amlodipina o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.
Allattamento
Poiché non esistono informazioni sull'uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) durante l'allattamento, questo medicinale non è raccomandato per le donne che allattano. Si raccomandano metodi alternativi di trattamento con un profilo di sicurezza meglio definito durante l'allattamento, specialmente per le donne che allattano neonati o bambini prematuri.
L'olmesartan penetra nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se olmesartan penetri nel latte materno umano.
L'amlodipina penetra nel latte materno umano. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3–7%, con un valore massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto.
L'idroclorotiazide penetra nel latte materno umano in piccole quantità. L'uso di tiazidici in dosi elevate, che causano un forte effetto diuretico, può interferire con la produzione di latte materno. L'uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) durante l'allattamento non è raccomandato. Se Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) viene usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.
Fertilità
Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari
Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Tuttavia, si deve considerare che nei pazienti in trattamento antipertensivo possono occasionalmente verificarsi capogiri, cefalea, nausea o affaticamento, che possono compromettere la reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.
Modalità e dosaggio.
Adulti
I compresse di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) vanno assunte una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.
La compressa deve essere assunta con un quantitativo sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). Non masticare la compressa. Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.
Terapia aggiuntiva
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) può essere utilizzato in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’associazione di olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg come combinazione a due componenti.
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) può essere utilizzato in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10).
Prima di passare alla combinazione a tre componenti, si raccomanda un titolazione graduale delle singole componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione la sostituzione diretta della combinazione a due componenti con quella a tre componenti.
Sostituzione terapeutica
I pazienti che assumono dosi stabili di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di farmaci a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina) possono passare a Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), contenente le stesse dosi dei componenti.
La dose massima del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è di 40 mg/12,5 mg/10 mg al giorno.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Nei pazienti anziani si raccomanda di assumere il medicinale con cautela, monitorando più frequentemente la pressione arteriosa, in particolare quando si assume la dose massima di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) pari a 40 mg/12,5 mg/10 mg al giorno.
La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).
Le informazioni sull’uso di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) nei pazienti di età superiore a 75 anni sono molto limitate. È necessaria un’attenzione particolare, compreso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.
Alterazioni della funzionalità renale
La dose massima nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) è di 20 mg/5 mg/12,5 mg al giorno, a causa dell’esperienza limitata con l’uso di 40 mg di olmesartan medoxomil in questo gruppo di pazienti.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo della concentrazione di potassio e creatinina nel siero.
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).
Alterazioni della funzionalità epatica
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima non deve superare 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica.
Come per tutti i bloccanti dei canali del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica si ha un prolungamento della emivita di eliminazione dell’amlodipina; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata. L’uso di amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica deve iniziare con la dose più bassa e aumentare lentamente.
L’uso del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).
Pediatria
Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) non è raccomandato nei bambini (età inferiore a 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Sovradosaggio.
Sintomi
La dose massima di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è di 40 mg/12,5 mg/10 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) nell’uomo. L’effetto più probabile del sovradosaggio è l’ipotensione.
L’effetto più probabile del sovradosaggio di olmesartan medoxomil è ipotensione e tachicardia; può verificarsi bradicardia se si verifica stimolazione parasimpatica (vagale).
Il sovradosaggio di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi episodi di shock con esito fatale.
Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un’insorgenza ritardata (24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca potrebbero essere considerate fattori scatenanti.
Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva.
I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aritmie cardiache gravi, specialmente in caso di assunzione concomitante di glicosidi o di alcuni farmaci antiaritmici.
Trattamento
In caso di sovradosaggio di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), il trattamento è sintomatico e di supporto e dipende dal tempo trascorso dall’assunzione e dalla gravità dei sintomi.
Se l’assunzione è avvenuta recentemente, si può considerare il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’assunzione di amlodipina riduce significativamente l’assorbimento di quest’ultimo.
L’ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un attento monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione orizzontale con arti inferiori sollevati e controllo del volume di circolazione e della diuresi. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non vi sono controindicazioni al suo utilizzo. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere utile per invertire l’effetto di blocco dei canali del calcio.
I livelli sierici degli elettroliti e della creatinina devono essere monitorati frequentemente. In caso di ipotensione, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve ricevere terapia sostitutiva con soluzioni saline.
Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la dialisi potrebbe non essere utile.
Il grado di eliminazione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.
Effetti indesiderati
La sicurezza del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 7826 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide.
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e gli studi post-marketing sulla sicurezza, nonché le reazioni avverse segnalate spontaneamente, sono riportati nella tabella 1 riportata di seguito per Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), così come per i singoli componenti – olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide – sulla base del noto profilo di sicurezza dei singoli componenti.
Durante il trattamento con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state edema periferico, cefalea e capogiri.
Per indicare la frequenza delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1
Reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10) e dei suoi singoli componenti
| MedDRA Organi e sistemi |
Effetto indesiderato |
Frequenza |
|||
| Olmesa НА 40/12.5/10 |
Olmesartan |
Amlodipina |
Idroclorotiazide |
||
| Infezioni e infestazioni |
Infezioni delle vie respiratorie superiori |
Comune |
|||
| Nasofaringite |
Comune |
||||
| Infezioni del tratto urinario |
Comune |
Comune |
|||
| Sialoadenite |
Raro |
||||
| Neoplasie maligne, benigne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
Carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
Frequenza sconosciuta |
|||
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Leucopenia |
Molto raro |
Raro |
||
| Trombocitopenia |
Non comune |
Molto raro |
Raro |
||
| Depressione del midollo osseo |
Raro |
||||
| Neutropenia/agranulocitosi |
Raro |
||||
| Anemia emolitica |
Raro |
||||
| Anemia aplastica |
Raro |
||||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione anafilattica |
Non comune |
|||
| Ipersensibilità al farmaco |
Molto raro |
||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperkaliemia |
Non comune |
Raro |
||
| Ipokaliemia |
Non comune |
Comune |
|||
| Anoressia |
Non comune |
||||
| Glucosuria |
Comune |
||||
| Ipercalcemia |
Comune |
||||
| Iperglicemia |
Molto raro |
Comune |
|||
| Ipomagnesemia |
Comune |
||||
| Iponatriemia |
Comune |
||||
| Ipocloremia |
Comune |
||||
| Ipertrigliceridemia |
Comune |
Molto comune |
|||
| Ipercolesterolemia |
Molto comune |
||||
| Iperuricemia |
Comune |
Molto comune |
|||
| Alcalosi ipocloremica |
Molto raro |
||||
| Iperamilasemia |
Comune |
||||
| Disturbi del sistema endocrino |
Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) |
Frequenza sconosciuta |
|||
| Disturbi psichiatrici |
Confusione mentale |
Raro |
Comune |
||
| Depressione |
Non comune |
Raro |
|||
| Apatia |
Raro |
||||
| Irritabilità |
Non comune |
||||
| Stato di agitazione |
Raro |
||||
| Cambiamento dell'umore (inclusa ansia) |
Non comune |
||||
| Disturbi del sonno (incluso insonnia) |
Non comune |
Raro |
|||
| Disturbi del sistema nervoso |
Vertigini |
Comune |
Comune |
Comune |
Comune |
| Cefalea |
Comune |
Comune |
Comune |
Raro |
|
| Vertigini posturali |
Non comune |
||||
| Perdita di coscienza |
Non comune |
||||
| Disgeusia |
Non comune |
||||
| Ipertonia |
Molto raro |
||||
| Ipoestesia |
Non comune |
||||
| Parastesia |
Non comune |
Raro |
|||
| Neuropatia periferica |
Molto raro |
||||
| Sonnolenza |
Comune |
||||
| Perdita di coscienza |
Non comune |
||||
| Convulsioni |
Raro |
||||
| Perdita di appetito |
Non comune |
||||
| Tremore |
Non comune |
||||
| Disturbi extrapiramidali |
Frequenza sconosciuta |
||||
| Disturbi della vista |
Disturbi visivi (inclusi diplopia, visione offuscata) |
Comune |
Raro |
||
| Diminuzione della secrezione lacrimale |
Raro |
||||
| Aggravamento della miopia |
Non comune |
||||
| Scotoma giallo |
Raro |
||||
| Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
Frequenza sconosciuta |
||||
| Effusione coroideale |
Frequenza sconosciuta |
||||
| Disturbi dell'orecchio e del labirinto |
Vertigini |
Non comune |
Non comune |
Raro |
|
| Acufene |
Non comune |
||||
| Disturbi del sistema cardiaco |
Battito cardiaco accelerato |
Comune |
Comune |
||
| Tachicardia |
Non comune |
||||
| Infarto del miocardio |
Molto raro |
||||
| Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) |
Non comune |
Raro |
|||
| Angina |
Non comune |
Non comune Incluso peggioramento dell'angina |
|||
| Disturbi vascolari |
Ipotensione arteriosa |
Comune |
Raro |
Non comune |
|
| Flush |
Non comune |
Comune |
|||
| Ipotensione ortostatica |
Non comune |
||||
| Vasculiti (inclusa vasculite necrotizzante) |
Molto raro |
Raro |
|||
| Trombosi |
Raro |
||||
| Embolia |
Raro |
||||
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Tosse |
Non comune |
Comune |
Non comune |
|
| Bronchite |
Comune |
||||
| Dispnea |
Comune |
Raro |
|||
| Farngite |
Comune |
||||
| Rinite |
Comune |
Non comune |
|||
| Pneumonia interstiziale acuta |
Raro |
||||
| Distress respiratorio |
Non comune |
||||
| Edema polmonare |
Raro |
||||
| Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
Molto raro |
||||
| Disturbi gastrointestinali |
Diarrhea |
Comune |
Comune |
Comune |
|
| Nausea |
Comune |
Comune |
Comune |
Comune |
|
| Stitichezza |
Comune |
Comune |
|||
| Secchezza orale |
Non comune |
Non comune |
|||
| Dolore addominale |
Comune |
Comune |
Comune |
||
| Disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea) |
Comune |
||||
| Meteorismo |
Comune |
||||
| Disturbi digestivi |
Comune |
Comune |
|||
| Gastrite |
Molto raro |
||||
| Irritazione gastrica |
Comune |
||||
| Gastroenterite |
Comune |
||||
| Iperplasia gengivale |
Molto raro |
||||
| Ostruzione intestinale paralitica |
Molto raro |
||||
| Pancreatite |
Molto raro |
Raro |
|||
| Vomito |
Non comune |
Non comune |
Comune |
||
| Enteropatia simile alla celiachia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
Molto raro |
||||
| Disturbi del fegato e delle vie biliari |
Epatite |
Molto raro |
|||
| Ictericia (ittero colestatico) |
Molto raro |
Raro |
|||
| Colicistite acuta |
Raro |
||||
| Epatite autoimmune* |
Sconosciuta |
||||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia |
Non comune |
|||
| Edema angioneurotico |
Raro |
Molto raro |
|||
| Dermitite allergica |
Non comune |
||||
| Eritema multiforme |
Molto raro |
||||
| Eritema |
Non comune |
||||
| Reazioni cutanee simili al lupus eritematoso sistemico |
Raro |
||||
| Esantema |
Non comune |
Non comune |
|||
| Dermatite esfoliativa |
Molto raro |
||||
| Incremento della sudorazione |
Non comune |
||||
| Fotosensibilità |
Molto raro |
Non comune |
|||
| Prurito |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
||
| Purpura |
Non comune |
Non comune |
|||
| Edema di Quincke |
Molto raro |
||||
| Eruzione cutanea |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
||
| Aggravamento della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico |
Raro |
||||
| Necrolisi epidermica tossica |
Frequenza sconosciuta |
Raro |
|||
| Cambiamento del colore della pelle |
Non comune |
||||
| Sindrome di Stevens-Johnson |
Molto raro |
||||
| Orticaria |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
||
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Crampi muscolari |
Comune |
Raro |
Comune |
|
| Edema articolare |
Comune |
||||
| Debolezza muscolare |
Non comune |
Raro |
|||
| Edema delle gambe |
Comune |
||||
| Artralgia |
Non comune |
||||
| Artrite |
Comune |
||||
| Dolore alla schiena |
Comune |
Non comune |
|||
| Paralisi |
Raro |
||||
| Mialgia |
Non comune |
Non comune |
|||
| Dolore osseo |
Comune |
||||
| Disturbi renali e urinari |
Polakiuria |
Comune |
|||
| Aumento della frequenza urinaria |
Non comune |
||||
| Insufficienza renale acuta |
Raro |
||||
| Ematuria |
Comune |
||||
| Disturbi della minzione |
Non comune |
||||
| Nicturia |
Non comune |
||||
| Nefrite interstiziale |
Raro |
||||
| Insufficienza renale |
Raro |
Raro |
|||
| Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Disturbi dell'erezione |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
|
| Ginecomastia |
Non comune |
||||
| Disturbi generali |
Astenia |
Comune |
Non comune |
Comune |
|
| Edema periferico |
Comune |
Comune |
|||
| Stanchezza |
Comune |
Comune |
Comune |
||
| Dolore al petto |
Comune |
Non comune |
|||
| Febbre |
Raro |
||||
| Sintomi influenzali |
Comune |
||||
| Sonnolenza |
Raro |
||||
| Ansia |
Non comune |
Non comune |
|||
| Edema |
Molto comune |
||||
| Dolore |
Comune |
Non comune |
|||
| Edema del viso |
Non comune |
||||
| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento della creatinina nel sangue |
Comune |
Raro |
Comune |
|
| Aumento dell'urea nel sangue |
Comune |
Comune |
Comune |
||
| Aumento dell'acido urico nel sangue |
Comune |
||||
| Diminuzione del potassio nel sangue |
Non comune |
||||
| Aumento della gamma-glutamiltransferasi nel sangue |
Non comune |
||||
| Aumento dell'attività dell'alanina aminotrasferasi |
Non comune |
||||
| Aumento dell'attività dell'aspartato aminotrasferasi |
Non comune |
||||
| Aumento degli enzimi epatici |
Comune |
Molto raro (nella maggior parte dei casi in presenza di colestasi) |
|||
| Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
Comune |
||||
| Diminuzione del peso corporeo |
Non comune |
||||
| Aumento del peso corporeo |
Non comune |
||||
* Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si è rivelata reversibile dopo l’interruzione dell’olmesartan.
Sono stati riportati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’assunzione di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati alcuni casi di comparsa di sindrome extrapiramidale.
Carcinoma non melanoma della pelle
I risultati degli studi farmaco-epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici o note dall’esperienza post-marketing con la combinazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina, ma non segnalate con Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), con la monoterapia di olmesartan medoxomil o con la monoterapia di amlodipina, oppure segnalate con maggiore frequenza con la combinazione a due, sono riportate nella tabella 2.
Tabella 2
Reazioni avverse durante il trattamento con la combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina
| Organi e sistemi |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Dall'apparato immunitario |
Raramente |
Ipersensibilità al medicinale |
| Dall'apparato digerente |
Non di frequente |
Dolore nella parte superiore dell'addome |
| Dall'apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie |
Non di frequente |
Diminuzione del desiderio sessuale |
| Disturbi generali |
Spesso |
Edema dei tessuti molli |
| Non di frequente |
Sonnolenza |
|
| Dall'apparato muscolo-scheletrico e dal tessuto connettivo |
Non di frequente |
Dolore agli arti |
Le reazioni avverse indicate nella tabella 3 si riferiscono agli studi clinici e all'uso post-marketing delle associazioni fisse di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non si riferiscono all'uso del medicinale Olmesa НА 40/12.5/5 (Olmesa НА 40/12.5/10), alla monoterapia con olmesartan medoxomil o con idroclorotiazide, né indicano una maggiore frequenza di reazioni avverse con l'associazione dei due componenti.
Tabella 3
Reazioni avverse osservate con l'associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide
| Organi e sistemi |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Disturbi neurologici |
Raramente |
Alterazione della coscienza (perdita di coscienza) |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Non comunemente |
Eczema |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comunemente |
Dolore agli arti |
| Dati di laboratorio e strumentali |
Raramente |
Diminuzione lieve dei valori medi di emoglobina ed ematocrito |
Segnalazione di reazioni avverse
La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezione.
10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in un imballaggio di cartone.
Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Macleods Pharmaceuticals Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh – 174101, India.