Олфлекс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОЛФРЕКС (OLFREX)

Состав:

Активное вещество: оланзапин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, покрытие Opadry AMB White OY-B-28920*;

*Состав покрытия Opadry AMB White OY-B-28920: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), тальк, лецитин, камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг и 10 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы. Установлено связывание с серотониновыми рецепторами 5-НТ2А/2С, 5-НТ3, 5-НТ6, дофаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1–М5, адренергическим рецептором α1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5-НТ, так и к дофаминовым и холинергическим. Оланзапин обладает более высоким уровнем связывания с серотониновыми рецепторами 5-НТ2, чем с дофаминовыми рецепторами D2, как в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных двигательных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5-НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях пациентов с шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выявлено, что пациенты, чувствительные к оланзапину, демонстрировали более низкий уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем другие пациенты, чувствительные к антипсихотикам и рисперидону, по сравнению с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин продемонстрировал статистически достоверные данные об улучшении как отрицательных, так и положительных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и ассоциированными с этими заболеваниями нарушениями различной степени тяжести, включая депрессивные симптомы (16,6 балла по шкале Монтгомери–Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р=0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Оланзапин также показал сопоставимую эффективность по сравнению с галоперидолом по доле пациентов, достигших симптоматической стадии ремиссии, начиная с мании и депрессии, на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии под действием оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в профилактике рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или лития по отдельности, оланзапин не продемонстрировал статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=0,055).

В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, а в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат; длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом в отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромальным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения у детей (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, согласно полученным данным об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях, полученные из открытых неконтролируемых клинических исследований, ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 участвуют в образовании метаболитов N-дезметилоланзапина и 2-гидроксиметилоланзапина, которые в исследованиях на животных проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преимущественная фармакологическая активность обусловлена самим оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сут не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N=467), так и у мужчин (N=869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

В ходе исследования влияния печеночной недостаточности с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по шкале Чайлда–Пью) выявлено незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (однократная доза 2,5–7,5 мг). Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период выведения по сравнению с пациентами без нарушений функции печени (n = 3). Среди пациентов с циррозом было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди пациентов без нарушений функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят.

У лиц, которые не курят, по сравнению с лицами, имеющими привычку курить (мужчины и женщины), средний период полувыведения был удлинен (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у лиц, которые не курят, по сравнению с теми, кто имеет привычку курить. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения оланзапина незначительна по сравнению с общей вариабельностью между индивидуумами.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков (от 13 до 17 лет) и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальное лечение.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных обострений у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение мании оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Известно, что исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых пациентов.

Взаимодействия, которые могут оказывать влияние на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP1A2

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению максимальной концентрации (Cmax) после приема флуоксамина на 54 % у женщин, не курящих, и на 77 % у мужчин-курильщиков. Среднее увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Применение активированного угля снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % и должно проводиться не ранее чем за 2 часа до приема или не ранее чем через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин не ингибировал основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено in vivo-исследованиями, в которых не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких действующих веществ: трициклических антидепрессантов (преимущественно метаболизирующихся по пути CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2C19).

Взаимодействие оланзапина при его применении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при одновременном применении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, способные вызвать угнетение ЦНС.

Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, имеющими известный риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у этих пациентов в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, смертность была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска, которые могут способствовать повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без неё), одновременное применение бензодиазепинов. Однако случаи смерти были выше при терапии оланзапином, чем при приёме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина не рекомендуется при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приёме плацебо (см. раздел «Побочные реакции»); при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение минимальной эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических препаратов и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путём титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленного прекращения всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Редко сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением в отношении проявлений признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель, через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует корректировать надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований отмечена низкая частота антихолинергических явлений. Однако в связи с ограниченным клиническим опытом применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные асимптоматические повышения уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с ранее существовавшими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного подавления/токсического поражения костного мозга, пациентам с подавлением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина (см. раздел «Побочные реакции»).

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) сообщалось о острых симптомах, в частности, о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

QT-интервал. В ходе клинических исследований клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по Фридерике (QTcF) ≥ 500 миллисекунд (мсек) в любой момент после начала терапии у пациентов с исходным QTcF < 500 мсек до начала терапии) у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось редко (от 0,1 % до 1 %). По сравнению с плацебо не выявлено значительной разницы в частоте связанных кардиальных побочных реакций. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, следует с осторожностью, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Редко сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при приёме оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин следует с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог судорожной готовности. Редко сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью до одного года приём оланзапина ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. В связи с возрастающим риском развития поздней дискинезии при длительном приёме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усугубляться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Редко сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. При применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчётах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включённых в объединённый анализ.

Дети и подростки. Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков. В ходе исследования пациентов в возрасте 13–17 лет были зафиксированы различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменение метаболических параметров и повышение уровня пролактина (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует применять пациентам, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы (The Lapp lactase deficiency) или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщалось о беспокойстве, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорождённых.

Период грудного вскармливания

При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в виде монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозе и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) в сочетании с поддерживающей терапией для лечения симптомов расстройства настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предотвращение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют в зависимости от клинического состояния в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы следует проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин можно применять независимо от приема пищи, поскольку ее употребление не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии следует проводить постепенно.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлда–Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, а повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, и при необходимости следует увеличить дозу оланзапина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно, с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Применение оланзапина детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Симптомы. Очень часто (> 10 % случаев) — тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания, варьирующее от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность развития нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, однако имелись и случаи выживания после острой передозировки при приеме

2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Препараты, вызывающие рвоту, не рекомендуются. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Установлено, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %.

В зависимости от клинических проявлений следует проводить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови (см. раздел «Особенности применения»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особенности применения»), дискенезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение уровней печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Табличный перечень побочных реакций

В таблице 1 приведены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послерегистрационного опыта.

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Частота неизвестна
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
	Эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10		Тромбоцитопения11
Со стороны иммунной системы
		Повышенная чувствительность11
Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения
Увеличение массы тела1	Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита	Развитие или ухудшение течения диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая отдельные летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)11	Гипотермия12
Со стороны нервной системы
Сонливость	Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6	Эпилептические припадки, которые наблюдались в анамнезе или при наличии факторов риска11, дистония (включая окулярные симптомы)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, заикание11, синдром усталых ног11	Нейролептический злокачественный синдром (см. раздел «Особенности применения»)12, синдром отмены7,12
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
		Кровотечение из носа9
Со стороны сердечно-сосудистой системы
		Брадикардия, удлинение интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»)	Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть (см. раздел «Особенности применения»)11
Со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10		Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и глубокий венозный тромбоз) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
	Лёгкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту	Вздутие живота9, гиперсаливация11	Панкреатиты11
Со стороны гепатобилиарной системы
	Транзиторные, бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения (см. раздел «Особенности применения»)		Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Со стороны кожи и её производных
	Сыпь	Реакции фоточувствительности, алопеция		Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
	Артралгия9		Рабдомиолиз11
Со стороны почек и мочевыделительной системы
		Недержание мочи; задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз
	Эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин	Аменорея; увеличение молочных желёз; галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение молочных желёз у мужчин	Продолжительная эрекция (приапизм)12
Общие расстройства и особенности применения
	Астения, утомляемость, отёки, пирексия10
Исследования
Повышение уровня пролактина в плазме крови8	Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение уровня креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10	Повышение общего билирубина
Беременность, послеродовой и перинатальный период
				Синдром отмены у новорождённых (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»)

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у пациентов всех категорий по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % отмечалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значительными у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений липидного обмена.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была выше, чем в исследованиях с плацебо, но клинически незначима. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получающих оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя утверждать, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, возбуждение, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза превышающих верхний уровень нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, оценённой с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень часто встречающимися нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина у данной группы пациентов, были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 % случаев; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. При терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроэксом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ (индекса массы тела) у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже указаны побочные реакции, возникающие чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению с взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Нарушения обмена веществ и расстройства питания.

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ; см. раздел «Особенности применения»).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев), на ≥ 25 % — (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 %, у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), и о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.