Olflex

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania lekowego leku OLFREX (OLFREX)

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka powłokowa zawiera olanzapiny 5 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, kroszpawidon, celuloza mikrokryształyczna, stearynian magnezu, powłoka Opadry AMB White OY-B-28920*;

*skład powłoki Opadry AMB White OY-B-28920: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna, żelina ksantanowa.

Postać lekowa. Tabletki powłokowe.

Główne cechy fizykochemiczne:

5 mg i 10 mg: tabletki powłokowe, owalne, białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwżdrowne. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwdziaconym, antymanicznym i stabilizującym nastrój, o szerokim zakresie działania farmakologicznego, wynikającym z wpływu na różne receptory. Stwierdzono wiązanie się z receptorami serotoniny 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, receptorami dopaminowymi D1, D2, D3, D4, D5, receptorami muskarynowymi M1-M5, adrenergicznym receptorem α1 oraz histaminowym receptorem H1. Badania zachowania zwierząt po podaniu olanzapiny wykazały jej antagonizm zarówno wobec receptorów serotoniny 5-HT, jak i dopaminy oraz cholinergicznych. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5-HT2 niż z receptorami dopaminy D2, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na szlaki prążkowe (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwdziaconej przy dawkach niższych niż te, które powodują katelepsję – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwdziaconych, olanzapina nasila reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym podaniu 10 mg olanzapiny w badaniu tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) wśród ochotników stwierdzono, że olanzapina wiąże się w większym stopniu z receptorami 5-HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto analiza obrazów uzyskanych w trakcie badań pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) wykazała, że pacjenci wrażliwi na olanzapinę wykazali niższy poziom wiązania z D2-receptorami w prążkowiu niż pacjenci wrażliwi na inne leki przeciwdziacone i risperydon, natomiast porównywalny poziom wiązania jak pacjenci wrażliwi na klozapinę.

Skuteczność kliniczna.

W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 pacjentów z chorobą schizofreniczną z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała istotne statystycznie poprawy zarówno objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

W trakcie międzynarodowych, podwójnie ślepych badań porównawczych z udziałem 1484 pacjentów z chorobą schizofreniczną, schizoaftywną oraz z powiązanymi z tymi chorobami zaburzeniami o różnym nasileniu zaburzeń związanych z objawami depresyjnymi (16,6 punktów według skali Montgomery’ego-Asberga oceny depresji), prospektywne wtórne badanie od początku do końca oceny zmian nastroju wykazało istotną statystycznie poprawę (p=0,001) po leczeniu olanzapiną (-6,0) w porównaniu z leczeniem haloperydolem (-3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w redukcji objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i divalproexem. Olanzapina wykazała również porównywalną skuteczność w odsetku pacjentów osiągających stan remisji objawowej, począwszy od manii i depresji, po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu z jednoczesnym leczeniem litą lub walproatem przez 2 tygodnie z dodatkowym wprowadzeniem olanzapiny w dawce 10 mg stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litą lub walproatem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w punkcie końcowym oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom manii oraz nawrotom depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku jednoczesnego leczenia olanzapiną i litą, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lit tylko, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litą w punkcie końcowym oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30 %, lita 38,3 %; p=0,055).

W 18-miesięcznym badaniu z jednoczesnym leczeniem epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano za pomocą olanzapiny, a następnie jako stabilizator nastroju stosowano lit lub walproat; długotrwałe leczenie wspomagane olanzapiną w połączeniu z litą lub walproatem nie wykazało istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litą lub walproatem w odroczeniu nawrotów zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci.

Doświadczenie zastosowania u dzieci (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone i oparte na danych dotyczących skuteczności krótkoterminowego leczenia schizofrenii (6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną masa ciała u nastolatków znacząco wzrastała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów oraz prolaktyny w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Efekty niepożądane”). Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia oraz długotrwałych badań, uzyskane z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Efekty niepożądane”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu, Cmax w osoczu osiągane jest po 5–8 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Bezpośrednia dostępność biologiczna doustnej formy olanzapiny w porównaniu z podaniem dożylnym nie została ustalona.

Rozkład.

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% w zakresie stężenia od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biota transformacja.

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym metabolitem krążącym jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-dewymetylowego i 2-hydroksymetylowego, które wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina, w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie.

Po doustnym podaniu średni okres półtrwania olanzapiny u ochotników zależał od wieku i płci.

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (65 lat i więcej) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 kontra 33,8 godziny), klirens osocza był obniżony (17,5 kontra 18,2 l/h). Wahań farmakokinetycznych zaobserwowanych u ochotników w wieku podeszłym nie wykracza poza zakres dla młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku >65 lat dawkowanie w zakresie 5–20 mg na dobę nie było związane z charakterystycznym profilem niepożądanych zjawisk.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 kontra 32,3 godziny) i klirens osocza był obniżony (18,9 kontra 27,3 l/h). Jednakże olanzapina (5–20 mg) wykazała porównywalny profil bezpieczeństwa zarówno u kobiet (N=467), jak i u mężczyzn (N=869).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w średnim okresie półtrwania (37,7 kontra 32,4 godziny) ani w klirensie osocza (21,2 kontra 25,0 l/h). Badania wykazały, że około 57% olanzapiny oznaczonej radioaktywnie obecne jest w moczu, głównie w formie metabolitów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

W badaniu wpływu niewydolności wątroby z udziałem 6 pacjentów z klinicznie istotnym marskością wątroby (klasa A (n=5) i B (n=1) według skali Childa-Pugha) stwierdzono niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnie podanej olanzapiny (pojedyncza dawka 2,5–7,5 mg). Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby mieli nieco wyższy klirens ogólnoustrojowy i szybszy okres wydalania w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby (n=3). Wśród pacjentów z marskością było więcej palaczy (4/6; 67%) niż wśród pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby (0/3; 0%).

Pacjenci palący.

U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania był wydłużony (38,6 kontra 30,4 godziny), a klirens osocza był obniżony (18,6 kontra 27,7 l/h).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u osób starszych w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi. Jednak wpływ wieku, płci lub palenia na klirens olanzapiny w osoczu oraz okres półtrwania olanzapiny jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością międzyindiwidualną.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich oraz pacjentów japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci.

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków (13–17 lat) i dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27% wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Te czynniki prawdopodobnie wpływają na wyższy średni wpływ olanzapiny obserwowany u nastolatków.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu osiągniętego efektu klinicznego w długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie olanzapiną w epizodzie manii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu; znane ryzyko pierwotnie zamkniętego kąta jaskry.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Interakcje potencjalnie wpływające na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez izoenzym CYP1A2, substancje specyficznie hamujące lub indukujące ten izoenzym mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Dane kliniczne są ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP1A2

Fluoksetamina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie obniża metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) po podaniu fluoksetaminy o 54% u kobiet niepalących i o 77% u mężczyzn palących. Średnie zwiększenie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) olanzapiny wynosi odpowiednio 52% i 108%. U pacjentów stosujących fluoksetaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy stosować zmniejszone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli rozpoczyna się leczenie inhibitory CYP1A2.

Ograniczenie biodostępności

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejszało biodostępność olanzapiny doustną o 50–60% i powinno być stosowane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu olanzapiny.

Fluoksetamina (inhibitor CYP2D6), jednorazowa dawka leków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez, czy cyklotydyna nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Potencjalna zdolność olanzapiny do interakcji z innymi lekami

Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów agonistów dopaminy działających bezpośrednio i pośrednio.

Olanzapina in vitro nie hamowała głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych (reprezentujących głównie szlak CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4, 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny przy jednoczesnym stosowaniu z litami lub biperidenem.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproinianu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walproinianu przy współczesnym stosowaniu z olanzapiną.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki mogące powodować depresję OUN.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odcinek QTc

Należy stosować olanzapinę z ostrożnością razem z innymi lekami znanymi z ryzyka wydłużenia odcinka QTc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Poprawa stanu klinicznego pacjentów podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola pacjentów.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania.

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania oraz nie jest zalecana w leczeniu tych pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności i zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W trakcie kontrolowanych placebo badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) u pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek 78 lat), którzy cierpieli na psychózy związane z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, śmiertelność była 2-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % vs. 1,5 % odpowiednio). Wysoka śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dobową wynosiła 4,4 mg) ani z długością trwania leczenia. Czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do zwiększonej śmiertelności, obejmują wiek powyżej 65 lat, dysfagię, uspokojenie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednakże przypadki śmiertelności były częstsze u pacjentów leczonych olanzapiną niż u przyjmujących placebo, niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych (udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienia), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych była 3-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % vs. 0,4 % odpowiednio). Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali olanzapinę lub placebo i u których wystąpiły niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz demencja naczyniowa/mieszana zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych podczas leczenia olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychóz związanych z agonistami dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacje częściej niż przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Efekty niepożądane”); w leczeniu objawów psychicznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku badań pacjenci przyjmowali najniższą skuteczną dawkę leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a te same leki i dawki były stosowane przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano metodą tycji do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy. Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ) to potencjalnie śmiertliwy zespół objawów opisywany w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNZ związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpiresja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls lub zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nasilone poty i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolność nerek. Wystąpienie objawów ZNZ lub hipertermii bez pełnego obrazu klinicznego ZNZ wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca.

Rzadko zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy, w tym z towarzyszącym ketoacydozą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. Czasem wcześniej obserwowano przyrost masy ciała, co mogło być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, powinni być monitorowani pod kątem objawów i objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Masa ciała powinna być regularnie monitorowana, np. na początku leczenia, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów obserwowano u pacjentów przyjmujących olanzapinę w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Zmiany poziomu lipidów powinny być odpowiednio korygowane u pacjentów z dyslipidemią i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziomy lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat później.

Aktywność antycholinergiczna. W trakcie badań klinicznych stwierdzono niską częstość występowania objawów antycholinergiczych. Jednakże ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem prostaty, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskaźniki funkcji wątroby. Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe wzrosty stężenia transaminaz wątrobowych (ALT i AST), szczególnie na początku leczenia. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym stężeniem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń funkcji wątroby, u pacjentów z wcześniejszymi stanami związanymi z ograniczonym rezerwem funkcjonalnym wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku stwierdzenia zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocytarnego, cholestazy lub zmieszanego uszkodzenia wątroby) olanzapinę należy odstawić.

Neutropenia. Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością u pacjentów z niskim poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, u pacjentów leczonych lekami, które mogą powodować neutropenię, u pacjentów z wcześniejszą lekową depresją/toksycznym uszkodzeniem szpiku kostnego, u pacjentów z depresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz u pacjentów z eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym efektem niepożądany przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu i olanzapiny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przerywanie leczenia. Rzadko (≥ 0,01 % i < 0,1 %) zgłaszano ostry objawy po nagłym przerwaniu leczenia, w tym nasilone poty, bezsenność, drżenie, drażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W trakcie badań klinicznych rzadko (od 0,1 % do 1 %) obserwowano klinicznie istotne wydłużenie interwału QTc (korekta QT wg Fridericia (QTcF) ≥ 500 milisekund (ms) w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia u pacjentów z początkowym QTcF < 500 ms przed rozpoczęciem terapii) u pacjentów leczonych olanzapiną. W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania powiązanych niepożądanych reakcji sercowych. Jednakże, podobnie jak przy leczeniu innymi lekami przeciwpsychotycznymi, olanzapinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą wydłużać interwał QTc, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT, z niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Zakrzepica. Rzadko zgłaszano tymczasowy związek między leczeniem olanzapiną a wystąpieniem zakrzepicy żylnej (≥ 0,1 % – < 1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem zakrzepicy żylnej. Jednakże, biorąc pod uwagę, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do zakrzepicy, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, oraz podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólny wpływ na OUN. Ze względu na dominujący wpływ olanzapiny na OUN, należy zachować dodatkową ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu. Olanzapina in vitro wykazuje antagonizm wobec dopaminy i może przeciwdziałać działaniu bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Przyzępy padaczkowe. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem przyzępów padaczkowych lub u pacjentów wrażliwych na czynniki obniżające próg padaczkowy. Rzadko zgłaszano przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad przyzępów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. W trakcie porównawczych badań klinicznych trwających do jednego roku przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości występowania dyskinezy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju pląsawicy późnej przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku po wystąpieniu u pacjenta objawów pląsawicy późnej. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawić po odstawieniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u pacjentów w podeszłym wieku w trakcie badań klinicznych. Podczas stosowania olanzapiny zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła śmierć sercowa. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nagłej śmierci sercowej. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów leczonych olanzapiną było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z pacjentami nie stosującymi leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych objętych analizą łączonej.

Dzieci i młodzież. Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży. W trakcie badań u pacjentów w wieku 13–17 lat zaobserwowano różne niepożądane reakcje: przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych oraz wzrost stężenia prolaktyny (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Efekty niepożądane”).

Laktoza. Preparat zawiera laktozę monohydrat, dlatego nie należy go stosować pacjentom z dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktozy (The Lapp lactase deficiency) lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na kobiety w ciąży. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować lekarza o zajściu w ciążę lub planowanym zajściu w ciążę. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu kobiet w ciąży olanzapiną, lek ten należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek, które przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po porodzie. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, drżenie, senność, zespół stresu oddechowego lub zaburzenia odżywiania. Dlatego stan noworodków należy dokładnie kontrolować.

Okres karmienia piersią

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla dziecka szacowana była na 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom zaleca się nie karmić piersią niemowląt, jeśli przyjmują olanzapinę.

Niepłodność

Wpływ na płodność nie jest znany.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Ze względu na możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy pacjentów należy ostrzec przed niebezpieczeństwem związanym z eksploatacją maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg raz dziennie.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny w monoterapii wynosi 15 mg dziennie lub 10 mg dziennie w leczeniu skojarzonym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg dziennie. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, powinni kontynuować leczenie olanzapiną w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku wystąpienia nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego, leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby zoptymalizować dawkę) w połączeniu z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje kliniczna potrzeba.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dzienną ustala się indywidualnie w oparciu o stan kliniczny w zakresie od 5 do 20 mg dziennie. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać w odstępach nie mniejszych niż 24 godziny, wyłącznie po klinicznym badaniu pacjenta. Olanzapinę można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. Przy odstawianiu leku leczenie należy kończyć stopniowo.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zwykle nie jest konieczne stosowanie niższej dawki początkowej (5 mg dziennie). Należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej u pacjentów w wieku 65 lat i więcej, jeśli istnieją wskazania kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Takim pacjentom można przepisać niższą dawkę początkową (5 mg dziennie). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (cirrhosis, klasy A lub B wg skali Childa-Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększenie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Palacze. Korekty dawki w zależności od palenia lub niepalenia nie jest wymagana.

Palenie może stymulować metabolizm olanzapiny. Zaleca się monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby należy zwiększyć dawkę olanzapiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niższą dawkę początkową można przepisać pacjentom z kombinacją czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które mogą obniżać metabolizm olanzapiny. Zwiększenie dawki u tych pacjentów, jeśli jest wskazane, należy przeprowadzać stopniowo i ostrożnie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie jest zalecane ze względu na niedostateczną dostępność danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkoterminowych badaniach u pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano większe przyrosty masy ciała, zmiany poziomu prolaktyny i lipidów w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Objawy. Bardzo często występujące (> 10 % przypadków) – tachykardia, niepokój/agresywność, dysartria, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżony poziom świadomości, wahań się od osłabienia świadomości do śpiączki.

Innymi poważnymi powikłaniami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka, możliwość wystąpienia zespół neuroleptycznego złego prognostyku, osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, arytmia serca (< 2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Śmiertelne skutki obserwowano przy ostrym przedawkowaniu na poziomie 450 mg, ale odnotowano również przypadki przeżycia po przyjęciu

2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na olanzapinę. Nie zaleca się stosowania leków wywołujących wymioty. Zalecane są standardowe procedury w przypadku przedawkowania (np. przemywanie żołądka, podanie węgla aktywnego). Stwierdzono, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza biodostępność olanzapiny po podaniu doustnym o 50–60 %.

W zależności od objawów klinicznych należy zastosować leczenie objawowe i monitorować funkcje życiowe, w tym leczenie hipotensji tętniczej i niewydolności krążenia, a także wspierać oddychanie. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków działających jako agonisty beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić objawy hipotensji. W celu wykrycia możliwych arytmii konieczne jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Staranne leczenie medyczne i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęstsze reakcje niepożądane (obserwowane u ≥ 1 % pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapiny w trakcie badań klinicznych to: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy oraz trójglicerydów we krwi (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), glukozuria, zwiększone apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), dyskineza, hipotensja ortostatyczna, działanie antycholinergiczne, przejściowe, asymptomatyczne podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), wysypka, astenia, osłabienie, hipertermia, artrealgia, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy kreatynowej oraz obrzęki.

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

W tabeli 1 podsumowano główne reakcje niepożądane oraz ich częstość ustaloną na podstawie badań klinicznych i/lub doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek.

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

1 Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała obserwowano u pacjentów we wszystkich kategoriach BMI (indeksu masy ciała). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwała 47 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % – często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % – rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % obserwowano bardzo często (odpowiednio 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie wzrosty poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL i trójglicerydy) były bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń metabolizmu lipidów.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowny wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem glukozy na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowny wzrost poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (<1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowny wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów otrzymujących leczenie olanzapinem była wyższa niż w badaniach placebo, ale była klinicznie nieistotna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów otrzymujących leczenie olanzapinem była niższa niż przy stosowaniu dawkowanych dawek haloperidolu. Ze względu na brak informacji o obecności w wywiadzie ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapinem zgłaszano ostre objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 Podczas badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny w osoczu krwi przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego poziomu normy.

9 Reakcje niepożądane określono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości określona została na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Reakcje niepożądane określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek z częstością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Reakcje niepożądane określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek z częstością ocenioną przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (nie krócej niż 48 tygodni). Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje niepożądane w postaci klinicznie istotnego wzrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w poszczególnych populacjach. Podczas badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana z wyższym poziomem śmiertelności oraz zdarzeniami naczyniowo-mózgowymi w porównaniu z grupą placebo. Bardzo często występującymi niepożądanymi efektami związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letargię, rumień oraz halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z lekowo wywołanym (agonistą dopaminy) zespołem psychotycznym związanym z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu oraz halucynacje obserwowano bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

Podczas jednego badania klinicznego u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walproatem zaobserwowano neutropenię w 4,1 % przypadków; możliwą przyczyną może być wzrost stężenia walproatu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litem lub walproatem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litem lub dymwalproeksem zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % BMI (indeksu masy ciała) u 17,4 % pacjentów podczas intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi było związane ze wzrostem masy ciała o ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci.

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u nastolatków i dorosłych.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane, które występują częściej u nastolatków (w wieku 13–17 lat) niż u dorosłych, lub reakcje niepożądane wykryte wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥ 7 %) obserwowano częściej u nastolatków niż u dorosłych. Podczas długotrwałego leczenia (nie krócej niż 24 tygodnie) klinicznie istotne zwiększenie masy ciała było większe niż podczas krótkotrwałego leczenia.

Częstość wymienionych poniżej reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania.

Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, zwiększenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: osłabienie (w tym nadmierne zasypianie, ospałość, senność).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST; patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Badania.

Bardzo często: obniżenie poziomu bilirubiny całkowitej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi¹⁶.

¹³ Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwała 22 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % – często (7,1 % przypadków), o ≥ 25 % – (2,5 % przypadków). Podczas długotrwałego leczenia (nie krócej niż 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % – o ≥ 15 % oraz u 29,1 % – o ≥ 25 %.

¹⁴ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l), oraz gwałtowny wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem cholesterolu na czczo z początkowego poziomu (< 4,39 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowny wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ U 47,4 % nastolatków zaobserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze, po 2 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Dzielnica Sankaklar, ul. Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.