Нивестим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИВЕСТИМ (NIVESTIM)

Состав:

действующее вещество: filgrastim;

1 предварительно заполненный шприц объемом 1 мл содержит филграстима* 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл
или 30 млн ЕД (300 мкг)/0,5 мл, или 48 млн ЕД (480 мкг)/0,5 мл;

* (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), полученный с помощью лабораторного штамма бактерии Escherichia coli, в который методами генной инженерии введен ген Г-КСФ);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Нивестим является биосимилярным лекарственным средством. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (Г-КСФ) — это гликопротеин, регулирующий образование и высвобождение функционально активных нейтрофилов из костного мозга. Нивестим, содержащий метионил рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF) (филграстим), значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения, а также незначительно повышает количество моноцитов. У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим может вызывать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; иногда эозинофилия или базофилия могут наблюдаться ещё до начала терапии. В диапазоне рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов. Нейтрофилы, образующиеся при применении филграстима, обладают нормальной или повышенной функциональной способностью, что подтверждается тестами хемотаксиса и фагоцитоза. Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов, как правило, снижается на 50 % и возвращается к нормальным показателям в течение 1–7 дней.

Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя при этом на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии способствует мобилизации выхода клеток-предшественников гемопоэза в периферическую кровь. Сбор и трансплантация таких аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) могут проводиться после высокодозной химиотерапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация периферических клеток-предшественников крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоконцентратов.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных периферических клеток-предшественников крови, мобилизованных с помощью филграстима, у реципиентов приводило к значительно более быстрому восстановлению гематологических показателей, что существенно сокращает время восстановления количества тромбоцитов без заместительной терапии тромбоконцентратами.

Ретроспективное европейское исследование по оценке применения Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острым лейкозом продемонстрировало увеличение риска реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и смерти после введения Г-КСФ. В другом ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом влияние препарата на риск реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и общей смертности пациентов не наблюдалось. В ходе метаанализа исследований аллогенной трансплантации, включавшего результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследования «случай-контроль», не было выявлено влияния терапии на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смерти, связанной с лечением.

Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» или смерти, связанной с лечением, после применения Г-КСФ и трансплантации костного мозга
Публикация	Период исследования	№	Острая реакция «трансплантат против хозяина» II–IV степени	Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»	Смерть, связанная с лечением
Метаанализ (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Европейское ретроспективное исследование (2004)	1992–2002б	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Международное ретроспективное исследование (2006)	1995–2000б	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

аАнализ включает исследования, в которых в указанный период проводилась трансплантация костного мозга; в некоторых исследованиях использовался ГМ-КСФ.

бАнализ включает пациентов, которым в указанный период проводилась трансплантация костного мозга.

Применение филграстима для мобилизации периферических клеток-предшественников крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 4–5 дней, как правило, позволяет при проведении двух лейкоцитаферезов получить количество периферических клеток-предшественников крови, равное или превышающее 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Применение филграстима у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической или идиопатической) приводит к стойкому увеличению абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, снижению частоты инфекций и других связанных событий.

Применение филграстима у ВИЧ-инфицированных пациентов позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов для планового введения противовирусных и/или других миелосупрессивных препаратов. Признаков усиления репликации ВИЧ при применении филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией не наблюдалось.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика

Рандомизированное, открытое, однодозовое, контролируемое препаратом сравнительное перекрестное исследование с двумя периодами с участием 46 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного и внутривенного введения. Другое рандомизированное, двойное слепое, многодозовое, контролируемое препаратом сравнительное перекрестное исследование с участием 50 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного введения.

Клиренс филграстима при подкожном и внутривенном введении происходит по правилам фармакокинетики первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет приблизительно 3,5 часа, скорость клиренса — 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима в течение 28 дней после аутологической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции препарата или изменения периода полувыведения. При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендуемых доз концентрация филграстима в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

• Сокращение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию цитотоксическими препаратами при злокачественных новообразованиях (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).
• Сокращение продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и считающихся склонными к развитию длительной тяжелой нейтропении.
• Мобилизация предшественников клеток периферической крови.
• Длительная терапия филграстимом назначается с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) и острыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 10⁹/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны.

Безопасность и эффективность применения филграстима сходны у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эффективность и безопасность применения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией достоверно не установлены. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, применение филграстима в течение 24 часов до и 24 часов после химиотерапии не рекомендуется. Предварительные данные, полученные у небольшого числа пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении.

Возможное взаимодействие филграстима с другими гематопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалось в клинических исследованиях.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима, однако исследования такого взаимодействия не проводились, поэтому выводы о возможной опасности комбинированного применения этих препаратов отсутствуют.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств необходимо обязательно четко указывать в карте пациента название и серийный номер введенного препарата.

Особенности применения при различных показаниях

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших филграстим, в начале или в процессе лечения наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. При возникновении клинически значимых реакций гиперчувствительности следует полностью прекратить применение филграстима. Препарат противопоказан пациентам с анамнезом повышенной чувствительности к филграстиму или пегфилграстиму.

Нежелательные побочные эффекты со стороны дыхательной системы

После введения Г-КСФ зарегистрированы побочные эффекты со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких. Риск выше у пациентов с инфильтратами в легких или пневмонией в недавнем анамнезе. Появление симптомов заболеваний органов дыхания, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшением функции легких может быть предвестником острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В таком случае следует прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Случаи возникновения гломерулонефрита зарегистрированы у пациентов, которым применяли филграстим и пегфилграстим. Признаки гломерулонефрита обычно исчезали после снижения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. Таким пациентам рекомендуется контролировать показатели анализа мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, которые характеризовались артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и сгущением крови. Этот синдром может угрожать жизни, если своевременно не начать его лечение.

Состояние пациентов с синдромом повышенной проницаемости капилляров следует тщательно отслеживать и назначать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

Как правило, асимптоматические случаи спленомегалии и случаи разрыва селезенки отмечались у пациентов и здоровых доноров после применения филграстима. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными. Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезенки (с помощью клинического или ультразвукового обследования). Доноров или пациентов, жалующихся на боль в левой верхней части живота или левом плече, следует обследовать на предмет разрыва селезенки. Снижение дозы филграстима замедляло или прекращало дальнейшее увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а 3 % пациентов нуждались в спленэктомии.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому филграстим не показан для применения в таких случаях. С особой осторожностью следует проводить дифференциальную диагностику острого миелолейкоза и бластной трансформации хронического миелолейкоза.

Острый миелолейкоз

В связи с ограниченными данными о безопасности и эффективности применения филграстима у пациентов со вторичным острым миелоцитарным лейкозом препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов в возрасте до 55 лет с впервые выявленным острым миелоцитарным лейкозом и благоприятными цитогенетическими факторами [t(8;21), t(15;17) и inv(16)] не установлены.

Тромбоцитопения

У пациентов, получавших филграстим, зарегистрированы случаи тромбоцитопении. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Пациентам с тяжелой хронической нейтропенией при развитии тромбоцитопении, т.е. стойкого снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 × 10⁹/л, дальнейшую терапию филграстимом следует временно прекратить или снизить его дозу.

Лейкоцитоз

У менее чем 5 % пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших суточную дозу филграстима выше 0,3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг/сут), количество лейкоцитов составляло 100 × 10⁹/л или более. Сведений о каких-либо побочных реакциях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести, нет. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 × 10⁹/л после достижения ожидаемого минимального уровня, терапию препаратом следует немедленно прекратить. При применении филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КППК), если количество лейкоцитов увеличивается до > 70 × 10⁹/л, необходимо снизить дозу или прекратить лечение препаратом.

Иммуногенность

Все терапевтические белки обладают потенциалом иммуногенности. Однако риск выработки антител к филграстиму низок. Связывание антител происходит ожидаемо, как и при применении других биологических препаратов. Однако на сегодняшний день их нейтрализующее действие не доказано.

Аортит

Сообщалось о случаях возникновения аортита после применения Г-КСФ у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями. Симптомы включали повышение температуры тела, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня маркеров воспаления (например, С-реактивный белок и количество лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали с помощью КТ-сканирования и обычно он исчезал после отмены Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые предупреждения и предостережения, связанные с сопутствующими заболеваниями

Особые меры безопасности для пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов и серповидноклеточной анемией

У пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидноклеточного криза, в некоторых случаях — с летальным исходом. Поэтому пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом более 6 месяцев, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Особые меры безопасности для пациентов с онкологическими заболеваниями

Филграстим не следует использовать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии за пределы принятой схемы лечения.

Риски, связанные с повышением дозы химиотерапии

С особой осторожностью следует применять препарат пациентам, получающим высокодозовую химиотерапию, поскольку в таких случаях эффективность лечения опухолей не установлена, а высокие дозы химиотерапевтических препаратов могут вызвать более выраженную токсичность с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего химиотерапевтического препарата).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. При применении более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полных доз в соответствии с назначенными схемами) возникает повышенный риск развития тромбоцитопении и анемии. В таких случаях рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как количество тромбоцитов и гематокрит. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз у пациентов с раком молочной железы и легких

В пострегистрационном наблюдательном исследовании миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и легких. Аналогичной связи между применением филграстима и МДС/ОМЛ не наблюдалось. Однако у пациентов с раком молочной железы и пациентов с раком легких следует контролировать наличие признаков и симптомов МДС/ОМЛ.

Другие специальные предостережения

Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов, воздействуя в первую очередь на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным количеством клеток-предшественников нейтрофилов (например, вследствие интенсивной лучевой терапии или химиотерапии или из-за инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) может быть снижена реакция на применение препарата.

У пациентов, перенесших высокодозовую химиотерапию с последующей трансплантацией, отмечались отдельные случаи сосудистых заболеваний, включая веноокклюзионное заболевание и нарушения водно-солевого обмена.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Стимуляция гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию факторами роста приводила к появлению преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации изображений результатов сканирования костей.

Особые меры безопасности для пациентов, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация

Проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) с участием одинаковых групп пациентов не проводились. Индивидуальные особенности пациентов в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+ клеток затрудняют прямое сравнение данных этих исследований. Поэтому рекомендовать оптимальный метод довольно сложно. Выбор метода мобилизации должен зависеть от общих целей лечения в каждом индивидуальном случае.

Применение цитотоксических препаратов в анамнезе

У пациентов, которым ранее проводили высокоинтенсивную миелосупрессивную химиотерапию, может наблюдаться недостаточная мобилизация клеток-предшественников периферической крови для достижения минимального рекомендованного уровня клеток (≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг) или замедленная скорость восстановления количества тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические препараты оказывают повышенное токсическое воздействие на клетки-предшественники гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, до начала запланированной мобилизации клеток-предшественников может снижать эффективность процедуры. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустин в сочетании с филграстимом способствует мобилизации клеток-предшественников крови. При необходимости трансплантации клеток-предшественников периферической крови мобилизацию стволовых клеток рекомендуется запланировать в начале курса лечения пациента. Перед началом высокодозовой терапии следует уделять особое внимание количеству мобилизованных клеток-предшественников. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеуказанным критериям, необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных клеток-предшественников

При оценке количества мобилизованных клеток-предшественников у пациентов, получавших филграстим, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток различаются в зависимости от применяемой методологии определения, поэтому следует с осторожностью интерпретировать результаты количества клеток, основанные на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+ клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости.

Рекомендация по минимальному количеству мобилизованных клеток на уровне ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг основана на опубликованных данных об успешном восстановлении гематологических показателей. Если количество клеток превышает минимальный уровень, наблюдается более быстрая нормализация; при уровне ниже рекомендованного восстановление протекает медленнее.

Особые меры безопасности для здоровых доноров, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только в контексте аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Доноры, которым проводят мобилизацию клеток-предшественников периферической крови, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показателям и лабораторным критериям, предъявляемым к донорам стволовых клеток. Особое внимание следует уделять гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 × 10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза была зафиксирована у 35 % обследованных пациентов. При этом было два случая снижения тромбоцитов до уровня 50 × 10⁹/л, что связывали с проведением процедуры лейкафереза.

В случае необходимости проведения более одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, количество тромбоцитов у которых до начала лейкафереза составляет < 100 × 10⁹/л. В целом, если количество тромбоцитов составляет < 75 × 10⁹/л, проведение лейкафереза не рекомендуется при назначении антикоагулянтов и диагностированных нарушениях гемостаза.

Состояние доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, следует отслеживать до нормализации гематологических показателей.

Особые меры безопасности для реципиентов аллогенных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима

Текущие данные свидетельствуют, что иммунологическому взаимодействию аллогенных клеток-предшественников периферической крови с организмом реципиента свойственен более высокий уровень развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые меры безопасности для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Филграстим не следует применять пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, у которых есть лейкоз или признаки развития лейкоза.

Количество клеток крови

Возможны другие изменения количества клеток крови, включая анемию и временное повышение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особое внимание необходимо при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы отличить это состояние от других гематологических нарушений, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед началом лечения необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и подсчетом количества тромбоцитов, а также оценить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, участвовавших в клинических исследованиях применения филграстима, наблюдалась низкая частота возникновения миелодиспластического синдрома или лейкоза (около 3 %). Эти расстройства наблюдались только у пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями этого заболевания и не имеют доказанной связи с применением филграстима. Примерно у 12 % пациентов без цитогенетических нарушений до начала терапии в последующих анализах наблюдались отклонения, включая моносомию 7. На сегодняшний день неизвестно, повышает ли длительная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, миелодиспластического синдрома или трансформации заболевания в лейкоз. Таким пациентам рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и цитогенетическое обследование костного мозга.

Другие специальные предостережения

Следует исключить другие причины возникновения временной нейтропении, например, вирусные инфекции.

У незначительного числа пациентов зарегистрированы случаи гематурии или протеинурии. Для контроля этих явлений следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые меры безопасности для ВИЧ-инфицированных пациентов

Количество клеток крови

Рекомендуется тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. У некоторых пациентов возможна очень быстрая реакция на начальную дозу филграстима с существенным увеличением количества нейтрофилов. В течение первых 2–3 дней применения филграстима абсолютное количество нейтрофилов рекомендуется контролировать ежедневно. Далее в течение первых двух недель абсолютное количество нейтрофилов следует определять не менее 2 раз в неделю, затем — 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели во время поддерживающей терапии. При прерывистом введении дозы филграстима 30 млн ЕД (300 мкг)/сут у пациентов возможны значительные колебания показателей абсолютного количества нейтрофилов через некоторое время. Образцы крови для определения минимального уровня абсолютного количества нейтрофилов рекомендуется отбирать непосредственно перед введением запланированной дозы филграстима.

Риски, связанные с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В результате получения химиопрепаратов в более высоких дозах или применения большего количества таких препаратов в комбинации с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может возрастать. Рекомендуется регулярно контролировать показатели анализа крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может возникать вследствие инфильтрации костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций, таких как, например, бактерии группы Mycobacterium avium, или вследствие злокачественных новообразований, таких как лимфома. При диагностике пациентам инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, в дополнение к филграстиму для лечения нейтропении следует назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстима для лечения нейтропении, обусловленной инфекциями, поражающими костный мозг, или злокачественными новообразованиями, не установлена.

Все пациенты

Каждый предварительно наполненный шприц оснащен иглой с колпачком, который содержит эпоксипрен — производное вещество натурального латекса, которое может контактировать с иглой. Нивестим содержит сорбит (Е 420). Препарат не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ), если это не является критической необходимостью.

Детям в возрасте до 2 лет еще может быть не установлен диагноз ННФ. Введение внутривенно лекарственных средств, содержащих сорбитол/фруктозу, может быть опасным для жизни, поэтому их применение противопоказано этой популяции, за исключением случаев клинической необходимости и отсутствия альтернатив.

Перед применением этого лекарственного средства следует учитывать симптомы ННФ в анамнезе пациента.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 0,6 мг/мл или 0,96 мг/мл и считается практически безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении филграстима у беременных женщин ограничены или полностью отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Повышенная частота потери эмбрионов наблюдалась у кроликов при высокой кратности клинической экспозиции и при наличии токсичности для самки. Имеются сообщения, что филграстим способен проникать через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Риски для новорожденных и детей грудного возраста исключить нельзя. Решение о прекращении кормления грудью или прерывании/прекращении терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Филграстим может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения филграстима может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение филграстимом следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях с необходимым диагностическим оборудованием врачами с достаточным опытом работы в области гематологии и применения Г-КСФ. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных лечебных учреждениях специалистами с достаточным опытом в этой области и при возможности надлежащего мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нивестим для инфузионного введения разводят 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий.

Не рекомендуется разводить до концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл.

Перед применением раствор препарата следует визуально осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора, не содержащего частиц.

Если при лечении пациентов Нивестим разводят до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, к раствору следует добавить человеческий сывороточный альбумин в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг) до конечного объёма раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % раствора человеческого альбумина.

Нивестим не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы Нивестима предназначены исключительно для однократного использования. После использования шприц с остатком раствора подлежит утилизации.

При разведении 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий филграстим совместим со стеклом и различными видами пластика, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Химическая и физическая стабильность разбавленного инфузионного раствора составляет 24 часа при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был введён сразу после разведения, время и условия хранения разбавленного раствора являются ответственностью медицинского персонала и, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не было выполнено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами

Рекомендуемая суточная доза филграстима составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг массы тела/сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовали дозу 230 мкг/м²/сутки (4,0–8,4 мкг/кг массы тела/сутки) с подкожным введением.

Филграстим применяют ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После интенсивной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов продолжительность лечения до достижения указанных критериев составляет в среднем 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы назначенной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, обычно через 1–2 суток после начала применения филграстима наблюдается транзиторное увеличение количества нейтрофилов. Однако для достижения стойкого терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать применение филграстима до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум.

Способ применения

Филграстим применяют ежедневно в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий вместе с 5 % раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в течение 30 минут (процедура разведения описана выше). В большинстве случаев рекомендуется отдавать предпочтение подкожному способу введения. Исследования применения однократной дозы филграстима показали, что при внутривенном введении возможно сокращение продолжительности действия препарата. Клиническая значимость этих данных при многократном введении препарата неизвестна. Способ введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Дозы

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После достижения минимального уровня нейтрофилов суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от реакции нейтрофилов:

Количество нейтрофилов	Коррекция дозы филграстима
> 1,0 × 109/л в течение 3 дней подряд	Снизить до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут
Если абсолютное количество нейтрофилов сохраняется на уровне > 1,0 × 109/л в течение 3 дней подряд	Прекратить применение филграстима
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до < 1,0 × 109/л, дозу препарата снова увеличивают в соответствии с приведенной выше схемой.

Способ применения

Филграстим можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии, а также непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим необходимо разводить в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Мобилизация предшественников периферической крови (ППК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией предшественников периферической крови

Дозы

Рекомендуемая доза филграстима для мобилизации предшественников периферической крови при применении в качестве монотерапии составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 5–7 дней подряд. Как правило, достаточно одного или двух сеансов лейкафереза на 5-й и 6-й день лечения. В некоторых случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза. Не следует изменять дозу препарата до завершения последнего сеанса лейкафереза.

Рекомендуемая доза филграстима для мобилизации предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут, которую применяют с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Лейкаферез проводят в период, когда абсолютное количество нейтрофилов возрастает от < 0,5 × 10⁹/л до > 5,0 × 10⁹/л. Пациентам, которые не получали интенсивной химиотерапии, как правило, достаточно одного сеанса лейкафереза. В других случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза.

Способ применения

Применение филграстима в качестве монотерапии для мобилизации предшественников периферической крови: филграстим можно вводить в виде 24-часовой непрерывной подкожной инфузии или подкожной инъекции. Для инфузии препарат необходимо разводить в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Применение филграстима для мобилизации предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии: филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Мобилизация предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией предшественников периферической крови

Дозы

Для мобилизации предшественников периферической крови у здоровых доноров филграстим применяют в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4–5 дней подряд. Чтобы собрать 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента, лейкаферез начинают на 5-й день терапии и, при необходимости, продолжают до 6-го дня.

Способ применения

Филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией — врожденной, периодической или идиопатической

Дозы

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут в виде однократной дозы или разделенных доз.

Идиопатическая или периодическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут в виде однократной дозы или разделенных доз.

Коррекция дозы: филграстим вводят ежедневно в виде подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л. После достижения ответа определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания достигнутого уровня. Для поддержания адекватного количества нейтрофилов рекомендуется длительное ежедневное применение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. Далее каждые 1–2 недели возможно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. Пациентам с тяжелыми инфекциями может применяться ускоренная схема повышения дозы. В клинических исследованиях 97 % пациентов демонстрировали полный ответ при применении доз ≤ 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительного применения доз филграстима выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией не установлена.

Способ применения

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения: филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозы

Восстановление количества нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут с увеличением до максимум 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут; терапию проводят до достижения и поддержания нормального количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов > 2,0 × 10⁹/л). В клинических исследованиях при применении таких доз терапевтический ответ получали более 90 % пациентов, достигавших восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительное количество пациентов (менее 10 %) для восстановления количества нейтрофилов требовали дозу в пределах до 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут.

Поддержание нормального количества нейтрофилов

После восстановления количества нейтрофилов определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 млн МЕ (300 мкг)/сут через день. Для поддержания количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10⁹/л в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в соответствии с показателем абсолютного количества нейтрофилов пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн МЕ (300 мкг) в день от 1 до 7 дней в неделю была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в диапазоне > 2,0 × 10⁹/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10⁹/л может потребоваться длительное применение препарата.

Способ применения

Для восстановления количества нейтрофилов и поддержания их нормального уровня филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста. Специальные исследования препарата в этой группе больных не проводились, поэтому специальных рекомендаций по дозировке филграстима отсутствует.

Почечная или печеночная недостаточность

Исследования применения филграстима пациентам с тяжелой недостаточностью функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарата у таких больных соответствует показателям у пациентов, не имеющих подобных расстройств. Таким образом, данная группа больных не требует коррекции дозы препарата.

Информация о самостоятельном применении препарата пациентом

Этот раздел содержит информацию о том, как сделать себе инъекцию препарата Нивестим. Важно, чтобы вы не пытались делать инъекцию самостоятельно, если вы не прошли специальную подготовку у своего врача или медсестры. Также важно, чтобы вы утилизовали шприц в контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов). Если вы не уверены, как делать себе инъекцию, или у вас есть вопросы, пожалуйста, обратитесь за консультацией к своему врачу или медсестре.

Как вводить себе препарат Нивестим?

Препарат Нивестим обычно вводят один раз в сутки путем инъекции, как правило, в ткань, расположенную непосредственно под кожей. Этот путь применения известен как подкожная инъекция.

Научившись делать инъекции самостоятельно, вы не будете вынуждены ждать дома, когда придет медсестра, или ежедневно ходить в больницу или клинику для получения инъекций.

Вам нужно будет делать инъекции примерно в одно и то же время каждый день.

Наиболее подходящими местами для введения препарата являются (см. рис. 1):

• передняя поверхность бедер,
• живот, за исключением области вокруг пупка.

Рис. 1

Лучше менять место введения лекарственного средства каждый раз при выполнении инъекции, чтобы избежать риска возникновения болезненных ощущений в месте введения.

Оборудование, необходимое для введения

Чтобы сделать себе подкожную инъекцию, вам понадобятся:

• Новый предварительно заполненный шприц с препаратом Нивестим.
• Контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов) для безопасной утилизации использованных шприцев.
• Антисептические салфетки (по рекомендации врача или медсестры).

Как сделать себе подкожную инъекцию препарата Нивестим?

1. Старайтесь делать самостоятельные инъекции примерно в одно и то же время ежедневно.
2. Достаньте упаковку с предварительно заполненным шприцем с препаратом Нивестим из холодильника.
3. Достаньте блистер с предварительно заполненным шприцем из картонной пачки. Если в картонной пачке находятся блистеры с более чем одним предварительно заполненным шприцем, оторвите блистер, содержащий один предварительно заполненный шприц, вдоль перфорированной части и верните другие блистеры с предварительно заполненными шприцами в картонную пачку, которую поместите обратно в холодильник.
4. Откройте блистер, содержащий предварительно заполненный шприц, сняв крышку с блистера. Достаньте предварительно заполненный шприц из блистера, держа его за корпус (см. рис. 2).
   • Не беритесь за серый колпачок иглы или шток поршня.

Рис. 2

Проверьте шприц, чтобы убедиться, что защитный колпачок иглы закрывает корпус предварительно заполненного шприца (см. рис. 3). Не надевайте защитный колпачок иглы на колпачок иглы перед инъекцией. Это может активировать или заблокировать защитный колпачок иглы. Если защитный колпачок закрывает иглу, это означает, что он был активирован.

Убедитесь, что раствор прозрачный, бесцветный и практически не содержит видимых частиц. Не осматривайте препарат через пластик защитного устройства.

Проверьте дату на этикетке шприца, чтобы убедиться, что срок годности препарата не истек. Убедитесь, что рядом с вами есть контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов).

Дайте предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (приблизительно 25 °C). Это займет 15–30 минут.

• Не снимайте колпачок с иглы шприца, пока предварительно заполненный шприц не достигнет комнатной температуры.
• Не взбалтывайте шприц.

1	Защитный колпачок иглы
2	Колпачок иглы
3	Препарат
4	Шток поршня

Рис. 3

• Не используйте шприц с Нивестимом, если:
  • Картонная упаковка открыта или повреждена.
  • Защитный колпачок иглы отсутствует, отсоединен или уже активирован.
  • Препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы.
  • Любая часть предварительно заполненного шприца треснула или сломалась, либо из шприца вытекла какая-либо часть жидкости.
  • Предварительно заполненный шприц упал. Предварительно заполненный шприц может быть сломан, даже если вы не видите повреждений.
  • Колпачок иглы отсутствует или присоединен ненадежно.
  • Истек срок годности, указанный на этикетке.

Во всех перечисленных выше случаях выбросьте предварительно заполненный шприц и используйте новый.

1. Найдите удобное, хорошо освещенное рабочее место для проведения инъекции и проверьте назначенную вам дозу.
2. Тщательно вымойте руки водой с мылом.
3. Держите предварительно заполненный шприц за корпус защитного колпачка иглы так, чтобы колпачок иглы был направлен вверх.
   • Не держите шприц за шток поршня, сам поршень или колпачок иглы.
   • Ни в коем случае не тяните поршень назад.
   • Не снимайте колпачок с иглы предварительно заполненного шприца до тех пор, пока вы не будете готовы ввести препарат.
4. Снимите колпачок с иглы шприца: держа шприц за корпус, аккуратно, не вращая, отсоедините колпачок движением прямо от тела (см. рис. 4). Выбросьте колпачок иглы. Не надевайте колпачок на иглу повторно. Не нажимайте на поршень, не касайтесь иглы и не встряхивайте шприц.

Рис. 4

1. Теперь шприц готов к использованию. Вы можете заметить небольшой пузырек воздуха в шприце. Удалять этот пузырек воздуха перед инъекцией не обязательно. Введение раствора с пузырьком воздуха безопасно.
2. Определите место инъекции: выберите участок на передней части живота или передней поверхности бедра. Каждый раз выбирайте новое место для инъекции. Не выбирайте участки, которые чувствительны, покрасневшие, с синяками или рубцами. Обработайте участок кожи антисептической салфеткой.
3. Щипком пальцев захватите большой участок кожи, осторожно, чтобы не касаться обработанного участка.
4. Другой рукой держите предварительно заполненный шприц так, как держали бы карандаш. Быстрым движением, похожим на бросок дротика, введите иглу в кожу под углом примерно 45°, как показано на рисунке 5 ниже.

Рис. 5

1. Легко потяните поршень назад, чтобы проверить, не появилась ли кровь в шприце. Если вы видите кровь внутри шприца, извлеките иглу и введите ее снова в другое место. Медленно опускайте поршень вниз, пока не будет введен весь объем шприца.
2. После введения раствора извлеките иглу из кожи.
3. Убедитесь, что защитный колпачок закрывает иглу в соответствии с приведенными ниже инструкциями по использованию активного или пассивного ультрабезопасного защитного колпачка иглы.
4. Не пытайтесь заменить колпачок иглы. Поместите шприц в контейнер для утилизации острых предметов (устойчивый к проколам).
   • Храните использованные шприцы в недоступном для детей месте.
   • Никогда не выбрасывайте использованные шприцы в бытовые отходы.

Помните

Большинство людей могут научиться делать себе подкожные инъекции, но если вы испытываете серьезные трудности, пожалуйста, не стесняйтесь обратиться за помощью и советом к своему врачу или медсестре.

Использование активного ультрабезопасного защитного колпачка иглы для препарата Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл

К предварительно заполненному шприцу прикреплен активный ультрабезопасный защитный колпачок для защиты от травм, вызванных уколом иглой. При использовании предварительно заполненного шприца держите руки вне зоны иглы.

1. Выполняйте инъекцию, используя технику, описанную выше.
2. После завершения инъекции сдвиньте защитный колпачок иглы вперед, пока игла полностью не будет закрыта (устройство «щелкнет» на месте) (см. рис. 6).

Рис. 6

Использование пассивного ультрабезопасного защитного колпачка иглы для препарата Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 30 млн ЕД (300 мкг)/0,5 мл, и Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 48 млн ЕД (480 мкг)/0,5 мл

К предварительно заполненному шприцу прикреплен пассивный ультрабезопасный защитный колпачок для защиты от травм, вызванных уколом иглой. При использовании предварительно заполненного шприца держите руки вне зоны иглы.

1. Выполняйте инъекцию, используя технику, описанную выше.
2. Нажимайте на поршень, удерживая фланец пальцем, пока не будет введена вся доза (см. рис. 7). Пассивный защитный колпачок иглы НЕ активируется, пока не будет введена ВСЯ доза.

Рис. 7

1. Извлеките иглу из кожи, затем отпустите поршень, чтобы шприц мог двигаться вверх, пока вся игла не будет закрыта и не заблокируется (рис. 8).

Рис. 8

Дети.

Применение препарата детям с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

В программе клинических исследований тяжелой хронической нейтропении 65 % пациентов были моложе 18 лет. Для этой возрастной группы пациентов, в основном включавшей детей с врожденной нейтропенией, эффективность лечения была очевидной. Профили безопасности препарата у детей с тяжелой хронической нейтропенией не отличались.

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат имеет одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендованная доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Передозировка.

Симптомы передозировки филграстимом неизвестны.

Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, а через 1–7 дней возвращается к нормальным показателям.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

К наиболее серьезным побочным реакциям, которые могут возникнуть при лечении филграстимом, относятся: анафилактическая реакция, серьезные побочные реакции со стороны дыхательной системы (включая интерстициальную пневмонию и ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия/разрыв селезенки, трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации предшественников периферической крови, а также серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточными аномалиями.

Наиболее частые побочные реакции: лихорадка, боль в опорно-двигательном аппарате (включая боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышцах, груди, шее), анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у 10 % пациентов с онкологическими заболеваниями отмечалась мышечно-скелетная боль легкой или умеренной степени тяжести, а у 3 % — тяжелая боль.

Обзор побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, информация о которых получена из клинических исследований и спонтанных сообщений.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Такое распределение демонстрирует различные профили нежелательных реакций у представленных групп больных.

По частоте побочные реакции делятся на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, анемия.

Часто: спленомегалия^a, снижение уровня гемоглобина^д.

Нечасто: лейкоцитоз^a.

Редко: разрыв селезенки^a, серповидноклеточная анемия с кризом, экстрамедуллярный гемопоэз.

Расстройства со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность, повышенная чувствительность к препарату^a, реакция «трансплантат против хозяина»^б.

Редко: анафилактическая реакция.

Расстройства со стороны пищеварения и метаболизма

Часто: снижение аппетита^д, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Нечасто: гиперурикемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Редко: снижение уровня глюкозы в крови, псевдоподагра^a (хондрокальциноз пирофосфата), нарушение объема жидкости.

Расстройства со стороны психики

Часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль^a.

Часто: головокружение, гипестезия, парестезия.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, гипотензия.

Нечасто: веноокклюзионное заболевание^г.

Редко: синдром повышенной проницаемости капилляров^a, аортит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные расстройства

Часто: кровохарканье, одышка, кашель^a, орофарингеальная боль^a,д, носовые кровотечения.

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром^a, дыхательная недостаточность^a, отек легких^a, легочные кровотечения, интерстициальные заболевания легких^a, легочные инфильтраты^a, гипоксия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея^a,д, рвота^a,д, тошнота^a.

Часто: боль во рту^e, запоры^д.

Расстройства со стороны печеночной и билиарной системы

Часто: гепатомегалия, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция^а.

Часто: сыпь^a, эритема.

Нечасто: макулопапулезная сыпь.

Редко: кожный васкулит^a, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: костно-мышечная боль^в.

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто: остеопороз.

Редко: снижение плотности костей, обострение ревматоидного артрита.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: дизурия, гематурия.

Нечасто: протеинурия.

Редко: гломерулонефрит, патологические изменения в результатах анализа мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: повышенная утомляемость^a, воспаление слизистых оболочек^a, лихорадка.

Часто: боль в груди^a, боль^a, астения^a, плохое самочувствие^д, периферические отеки^д.

Нечасто: реакция в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: трансфузионная реакция^д.

^a См. «Описание побочных реакций».

^б Зарегистрированы случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание побочных реакций»).

^в Включает боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, боль в груди, шее.

^г Случаи зарегистрированы в пострегистрационный период применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию периферических клеток-предшественников крови.

^д Побочные реакции с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо и связанные с последствиями имеющегося онкологического заболевания или лечения цитотоксической химиотерапией.

Описание побочных реакций

Повышенная чувствительность

Наблюдались реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или после терапии в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения препарата. В большинстве случаев такие реакции возникали после внутривенного введения препарата. Иногда симптомы реакций повторялись после повторного назначения препарата, что указывает на наличие причинно-следственной связи. При возникновении серьезных аллергических реакций применение филграстима следует полностью прекратить.

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения препарата наблюдались нежелательные явления со стороны легких, включая интерстициальные заболевания легких, отек и легочные инфильтраты. В некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров зарегистрированы у пациентов после применения Г-КСФ. Эти случаи, как правило, возникали у пациентов с онкологическими заболеваниями, сепсисом, во время химиотерапии или афереза (см. раздел «Особенности применения»).

Кожный васкулит

Поступали сообщения о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у таких пациентов неизвестен. При длительном лечении кожный васкулит зарегистрирован у 2 % пациентов с врожденной нейтропенией.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов (белых кровяных клеток) > 50 × 10⁹/л) наблюдался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л) после получения филграстима и лейкафереза — у 35 % доноров (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Свита

У пациентов, получавших филграстим, зарегистрированы случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Псевдоподагра

У пациентов с онкологическими заболеваниями сообщалось о псевдоподагре (хондрокальциноз пирофосфата).

Реакция «трансплантат против хозяина»

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат демонстрирует одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, что указывает на отсутствие возрастных особенностей фармакокинетики филграстима. Единственной распространенной побочной реакцией у детей была мышечно-скелетная боль, которая не отличалась по проявлениям от таковой у взрослых.

В настоящее время имеется недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Другие особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Отличий в безопасности и эффективности филграстима у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми (в возрасте от 18 лет), получавших цитотоксическую химиотерапию, не выявлено; клиническая практика не выявила различий в терапевтическом ответе в этих двух возрастных группах. В настоящее время имеется недостаточно данных для оценки применения филграстима пациентам пожилого возраста по другим зарегистрированным показаниям.

Дети с врожденной нейтропенией

У пациентов детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим в течение длительного времени, зарегистрированы случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Случайное замораживание продолжительностью не более 24 часов не влияет на стабильность препарата Нивестим. В таком случае шприцы можно разморозить, а затем хранить в холодильнике для их дальнейшего применения. Если замораживание длилось более 24 часов или шприцы замораживались более одного раза, препарат Нивестим применять НЕ следует.

С целью амбулаторного применения пациент может извлечь препарат из холодильника и хранить его при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение одного периода продолжительностью до 15 дней в пределах срока годности препарата. Препарат не следует возвращать в холодильник по окончании этого периода, его следует утилизировать.

Несовместимость.

Нивестим не следует разводить растворами натрия хлорида.

Стекло и пластик могут адсорбировать разведенный филграстим. Этого не происходит при разведении препарата в 5 % растворе глюкозы.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Для дозировки по 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл: по 0,2 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 шприцу объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

Для дозировки по 30 млн ЕД (300 мкг)/0,5 мл и 48 млн ЕД (480 мкг)/0,5 мл: по 0,5 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 или 5 предварительно наполненных шприцев объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хоспира Загреб д.о.о.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прудничке шосе 60, 10291 Пригирье Брдовечко, Хорватия.