Nivestim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NIVESTIM (NIVESTIM)

Composizione:

Principio attivo: filgrastim;

1 siringa preriempita da 1 ml contiene filgrastim* 12 milioni UI (120 µg)/0,2 ml
oppure 30 milioni UI (300 µg)/0,5 ml, oppure 48 milioni UI (480 µg)/0,5 ml;

* (fattore stimolante le colonie di granulociti umano ricombinante (G-CSF), prodotto da un ceppo di laboratorio del batterio Escherichia coli in cui il gene G-CSF è stato inserito mediante tecniche di ingegneria genetica);

Eccipienti: acido acetico glaciale, idrossido di sodio, sorbitolo (E 420), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile o per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunostimolanti. Fattori stimolanti le colonie. Filgrastim. Codice ATC L03A A02.

Proprietà farmacodinamiche

Nivestim è un medicinale biosimilare. Il fattore stimolante le colonie di granulociti umano (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione e il rilascio di neutrofili funzionalmente attivi dal midollo osseo. Nivestim, contenente fattore stimolante le colonie di granulociti ricombinante umano metionilico (r-metHuG-CSF) (filgrastim), aumenta significativamente il numero di neutrofili nel sangue periferico già entro le prime 24 ore dall'amministrazione, con un lieve aumento del numero di monociti. In alcuni pazienti con neutropenia cronica grave (NCG), il filgrastim può causare un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto ai livelli basali; talvolta, eosinofilia o basofilia possono essere osservate già prima dell'inizio del trattamento. Nell'intervallo delle dosi raccomandate, il filgrastim determina un aumento del numero di neutrofili proporzionale alla dose somministrata. I neutrofili prodotti durante il trattamento con filgrastim presentano una capacità funzionale normale o aumentata, confermata da test di chemotassi e fagocitosi. Entro 1-2 giorni dalla sospensione del farmaco, il numero di neutrofili circolanti si riduce generalmente del 50% e torna ai valori normali entro 1-7 giorni.

L'uso del filgrastim in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica determina una significativa riduzione della frequenza, gravità e durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il filgrastim riduce in modo significativo la durata della neutropenia febbrile, la necessità di terapia antibiotica e la durata dell'ospedalizzazione dopo chemioterapia induttiva per leucemia mieloide acuta, nonché dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo, senza tuttavia influire sulla frequenza di febbre e complicanze infettive né ridurre la durata del periodo febbrile nei pazienti dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso del filgrastim, sia in monoterapia che dopo chemioterapia, induce la mobilizzazione delle cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. La raccolta e il trapianto di queste cellule progenitrici autologhe del sangue periferico (CPSP) possono essere effettuati dopo chemioterapia ad alta dose, in sostituzione o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. Il trapianto di cellule progenitrici periferiche accelera il ripristino dell'emopoiesi, riducendo il rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

Rispetto al trapianto allogenico di midollo osseo, l'uso di cellule progenitrici periferiche allogeniche mobilizzate con filgrastim ha dimostrato nei riceventi un ripristino ematologico significativamente più rapido, riducendo in modo sostanziale il tempo necessario al recupero del numero di piastrine senza terapia sostitutiva con concentrato piastrinico.

Uno studio retrospettivo europeo sulla valutazione dell'uso del G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta ha mostrato un aumento del rischio di reazione "trapianto contro ospite", di mortalità correlata al trattamento e di mortalità dopo somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale che includeva pazienti con leucemia mieloide acuta e cronica, non è stato osservato alcun effetto del farmaco sul rischio di reazione "trapianto contro ospite", mortalità correlata al trattamento e mortalità globale. Un'analisi metanalitica degli studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di 9 studi randomizzati in prospettiva, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non ha evidenziato alcun effetto del trattamento sul rischio di reazione acuta o cronica "trapianto contro ospite" o di morte precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC 95%) di reazione del trapianto contro l'ospite o morte correlata al trattamento dopo somministrazione di G-CSF e trapianto di midollo osseo
Pubblicazione	Periodo dello studio	N°	Reazione acuta del trapianto contro l'ospite gradi II-IV	Reazione cronica del trapianto contro l'ospite	Morte correlata al trattamento
Metanalisi (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Studio retrospettivo europeo (2004)	1992–2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Studio retrospettivo internazionale (2006)	1995–2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

a Analisi comprende studi in cui durante il periodo indicato è stato effettuato trapianto di midollo osseo; in alcuni studi è stato utilizzato il G-CSF.

b Analisi comprende pazienti ai quali durante il periodo indicato è stato effettuato trapianto di midollo osseo.

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche in donatori sani prima del trapianto allogenico di cellule progenitrici ematiche periferiche

La somministrazione di filgrastim ai donatori sani, 10 mcg/kg/die per via sottocutanea una volta al giorno per 4-5 giorni, consente generalmente di ottenere, con due procedure di leucocitaferesi, un numero di cellule progenitrici ematiche periferiche pari o superiore a 4 × 10⁶ cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

L’uso di filgrastim in bambini e adulti con neutropenia cronica grave (congenita grave, periodica o idiopatica) determina un aumento sostenuto del numero assoluto di neutrofili nel sangue periferico, riducendo la frequenza di infezioni e altri eventi correlati.

L’uso di filgrastim in pazienti con infezione da HIV consente di mantenere livelli normali di neutrofili per consentire la somministrazione programmata di farmaci antivirali e/o di altri agenti mielosoppressivi. Non sono state osservate evidenze di aumento della replicazione dell’HIV nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

Come altri fattori emopoietici, il G-CSF stimola in vitro la proliferazione delle cellule endoteliali umane.

Farmacocinetica

Uno studio randomizzato, aperto, in singola dose, controllato con farmaco di riferimento, cross-over, con due periodi e coinvolgente 46 volontari sani, ha dimostrato che Nivestim e il farmaco di riferimento hanno profili farmacocinetici simili dopo somministrazione sottocutanea e endovenosa. Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, in regime multi-dose, controllato con farmaco di riferimento, cross-over, con 50 volontari sani, ha dimostrato che Nivestim e il farmaco di riferimento hanno profili farmacocinetici simili dopo somministrazione sottocutanea.

L’eliminazione di filgrastim dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa avviene secondo una cinetica di primo ordine. L’emivita sierica di filgrastim è di circa 3,5 ore, la clearance è di 0,6 ml/min/kg. Non sono state osservate evidenze di accumulo del farmaco o di variazione dell’emivita dopo un uso prolungato di filgrastim per un periodo fino a 28 giorni dopo trapianto autologo di midollo osseo. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di filgrastim, si osserva una relazione lineare positiva tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco. Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, la concentrazione di filgrastim nel siero supera i 10 ng/ml per un periodo di 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione della durata della neutropenia e della frequenza di insorgenza di neutropenia febbrile in pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva con agenti citotossici per neoplasie maligne (ad eccezione della leucemia mieloide cronica e del sindrome mielodisplastico).
• Riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati a rischio di sviluppare neutropenia grave e prolungata.
• Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico.
• La terapia a lungo termine con filgrastim è indicata per aumentare il numero di neutrofili e ridurre la frequenza e la durata delle complicanze infettive in bambini e adulti con neutropenia congenita grave, periodica o idiopatica (numero assoluto di neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) e con anamnesi di infezioni acute o ricorrenti.
• Trattamento della neutropenia persistente (numero assoluto di neutrofili ≤ 1,0 × 10⁹/l) in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata al fine di ridurre il rischio di infezioni batteriche, quando altri trattamenti per la neutropenia non sono appropriati.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia con agenti citotossici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di filgrastim nello stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite con certezza. Considerata la sensibilità delle cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, non si raccomanda di somministrare filgrastim entro 24 ore prima e 24 ore dopo la chemioterapia. Dati preliminari ottenuti da un numero ridotto di pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente filgrastim e 5-fluorouracile indicano un rischio di peggioramento della gravità della neutropenia.

L'eventuale interazione tra filgrastim e altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non è stata studiata in studi clinici.

Poiché il litio stimola il rilascio di neutrofili, è possibile un potenziamento dell'effetto di filgrastim; tuttavia, studi su tale interazione non sono stati condotti, pertanto non esistono conclusioni riguardo al possibile rischio dell'uso combinato di questi farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente nella cartella clinica del paziente il nome del medicinale e il numero del lotto del prodotto somministrato.

Caratteristiche d'uso per diverse indicazioni

Reazioni di ipersensibilità

Nei pazienti trattati con filgrastim sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, all'inizio o durante il trattamento. In caso di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative, l'uso di filgrastim deve essere interrotto completamente. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al filgrastim o al pegfilgrastim.

Effetti indesiderati a carico dell'apparato respiratorio

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico dell'apparato respiratorio dopo la somministrazione di G-CSF, in particolare malattia polmonare interstiziale. Il rischio è maggiore nei pazienti con infiltrati polmonari o con anamnesi recente di polmonite. L'insorgenza di sintomi respiratori come tosse, febbre e dispnea, in combinazione con segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, può rappresentare un segno premonitorio della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). In tal caso, l'uso di filgrastim deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia.

Glomerulonefrite

Sono stati riportati casi di glomerulonefrite in pazienti trattati con filgrastim e pegfilgrastim. I segni di glomerulonefrite di solito regrediscono dopo la riduzione della dose o l'interruzione del filgrastim e del pegfilgrastim. In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio degli esami urinari.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Sono stati riportati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare dopo l'uso di G-CSF, caratterizzata da ipotensione arteriosa, ipoalbuminemia, edema e emocoagulazione. Questa sindrome può essere potenzialmente letale se non trattata tempestivamente.

I pazienti con sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere attentamente monitorati e trattati con terapia sintomatica standard, che può includere terapia intensiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Splenomegalia e rottura della milza

Sono stati riportati casi di splenomegalia asintomatica e di rottura della milza in pazienti e donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura della milza sono risultati fatali. Pertanto, è necessario monitorare attentamente le dimensioni della milza (mediante esame clinico o ecografia). I donatori o i pazienti che lamentano dolore nell'area superiore sinistra dell'addome o nella spalla sinistra devono essere sottoposti a esame per escludere rottura della milza. La riduzione della dose di filgrastim ha rallentato o interrotto l'ulteriore aumento della milza nei pazienti con neutropenia cronica grave, e il 3% dei pazienti ha richiesto splenectomia.

Crescita delle cellule maligne

Il G-CSF può indurre la crescita di cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono possibili anche per alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite; pertanto, il filgrastim non è indicato in queste condizioni. È necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale tra leucemia mieloide acuta e trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica.

Leucemia mieloide acuta

Poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta secondaria sono limitati, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti di età inferiore a 55 anni con leucemia mieloblastica acuta di nuova diagnosi e con fattori citogenetici favorevoli [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Trombocitopenia

Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti trattati con filgrastim. È necessario monitorare attentamente il numero di piastrine, specialmente durante le prime settimane di terapia con filgrastim. Nei pazienti con neutropenia cronica grave, in caso di sviluppo di trombocitopenia (cioè riduzione persistente del numero di piastrine a livelli < 100 × 109/l), la terapia con filgrastim deve essere temporaneamente interrotta o la dose ridotta.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con una dose giornaliera di filgrastim superiore a 0,3 milioni di UI/kg (3 µg/kg/giorno), il numero di leucociti ha raggiunto o superato 100 × 109/l. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente correlati a una leucocitosi di tale gravità. Tuttavia, considerato il possibile rischio associato a una grave leucocitosi, durante il trattamento con filgrastim è necessario monitorare regolarmente il numero di leucociti. Se il numero di leucociti supera 50 × 109/l dopo il raggiungimento del livello minimo atteso, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Durante l'uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (CPSP), se il numero di leucociti aumenta a > 70 × 109/l, è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Immunogenicità

Tutte le proteine terapeutiche hanno un potenziale immunogenico. Tuttavia, il rischio di sviluppare anticorpi contro il filgrastim è basso. Il legame degli anticorpi avviene come previsto, analogamente ad altri medicinali biologici. Tuttavia, non è stata dimostrata la loro attività neutralizzante.

Aortite

Sono stati riportati casi di aortite dopo somministrazione di G-CSF in donatori sani e pazienti oncologici. I sintomi comprendevano febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori infiammatori (ad esempio proteina C-reattiva e numero di leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata mediante tomografia computerizzata ed è generalmente regredita dopo l'interruzione del G-CSF (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e precauzioni particolari legate a malattie concomitanti

Precauzioni particolari per pazienti con anomalia eritrocitaria a cellule falciformi o anemia falciforme

Nei pazienti con anomalia eritrocitaria a cellule falciformi o anemia falciforme, durante il trattamento con filgrastim sono stati osservati casi di crisi falciforme, talvolta fatali. Pertanto, il filgrastim deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anomalia eritrocitaria a cellule falciformi o anemia falciforme.

Osteoporosi

Nei pazienti con osteoporosi concomitante che ricevono un trattamento continuo con filgrastim per oltre 6 mesi, è raccomandato il monitoraggio della densità minerale ossea.

Precauzioni particolari per pazienti con neoplasie

Il filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i limiti previsti dal regime terapeutico.

Rischi associati all'aumento della dose di chemioterapia

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio, poiché l'efficacia del trattamento antitumorale in tali casi non è stata stabilita e dosi elevate di agenti chemioterapici possono causare una tossicità più marcata con reazioni cardiache, polmonari, neurologiche e dermatologiche (vedi il foglio illustrativo del singolo agente chemioterapico).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e piastrine

La monoterapia con filgrastim non previene la trombocitopenia e l'anemia indotte dalla chemioterapia mielosoppressiva. L'uso di dosi più elevate di agenti chemioterapici (ad esempio dosi complete secondo i regimi raccomandati) comporta un maggiore rischio di sviluppare trombocitopenia e anemia. In tali casi si raccomanda di monitorare regolarmente parametri ematici come il numero di piastrine e l'ematocrito. È necessaria particolare cautela nell'uso di agenti chemioterapici singoli o combinati che possono causare trombocitopenia grave.

L'uso di cellule progenitrici del sangue periferico mobilizzate con filgrastim consente di ridurre gravità e durata della trombocitopenia dopo chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con cancro al seno e ai polmoni

In uno studio osservazionale post-marketing, la sindrome mielodisplastica (SMD) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono state associate all'uso di pegfilgrastim, un agente alternativo del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia in pazienti con cancro al seno e ai polmoni. Un legame simile tra l'uso di filgrastim e SMD/LMA non è stato osservato. Tuttavia, nei pazienti con cancro al seno e nei pazienti con cancro ai polmoni, è necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di SMD/LMA.

Altre precauzioni particolari

L'effetto del filgrastim non è stato studiato in pazienti con un numero significativamente ridotto di cellule progenitrici mieloidi. Il filgrastim aumenta il numero di neutrofili agendo principalmente sulle cellule progenitrici dei neutrofili. Pertanto, nei pazienti con ridotto numero di cellule progenitrici dei neutrofili (ad esempio a causa di radioterapia intensiva, chemioterapia o infiltrazione midollare da cellule tumorali) la risposta al trattamento può essere ridotta.

In pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio seguita da trapianto, sono stati osservati singoli casi di malattie vascolari, inclusa malattia da occlusione venosa e alterazioni dell'equilibrio idrico.

È stato riportato lo sviluppo di reazione di trapianto contro l'ospite con esito fatale in pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

La stimolazione dell'emopoiesi nel midollo osseo in risposta alla terapia con fattori di crescita può causare alterazioni transitorie rilevabili alla scintigrafia ossea. Ciò deve essere tenuto in considerazione nell'interpretazione delle immagini di scansione ossea.

Precauzioni particolari per pazienti sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico

Mobilizzazione

Non sono stati condotti studi comparativi randomizzati prospettici che confrontino direttamente i due metodi raccomandati di mobilizzazione (solo filgrastim o filgrastim in combinazione con chemioterapia mielosoppressiva) in gruppi di pazienti simili. Le differenze individuali tra pazienti nei vari studi e la variabilità nei metodi di determinazione del numero di cellule CD34+ rendono difficile un confronto diretto dei dati. Pertanto, è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve dipendere dagli obiettivi terapeutici individuali.

Uso pregresso di agenti citotossici

Nei pazienti precedentemente trattati con chemioterapia mielosoppressiva ad alta intensità, può verificarsi una mobilizzazione insufficiente delle cellule progenitrici del sangue periferico per raggiungere il livello minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 × 106 cellule CD34+/kg) o un ritardo nel recupero del numero di piastrine.

Alcuni agenti citotossici hanno un effetto tossico maggiore sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono influire negativamente sulla loro mobilizzazione. L'uso prolungato di agenti come melfalan, carmustina e carboplatino prima della mobilizzazione pianificata può ridurre l'efficacia della procedura. Tuttavia, l'uso combinato di melfalan, carboplatino o carmustina con filgrastim favorisce la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche. Se necessario, la mobilizzazione delle cellule staminali deve essere pianificata all'inizio del trattamento del paziente. Prima dell'inizio della terapia ad alto dosaggio, è necessario prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate. Se i risultati della mobilizzazione non soddisfano i criteri sopra indicati, devono essere considerate alternative terapeutiche che non richiedano l'uso di cellule progenitrici.

Valutazione del numero di cellule progenitrici mobilizzate

Nella valutazione del numero di cellule progenitrici mobilizzate nei pazienti trattati con filgrastim, è necessario prestare particolare attenzione al metodo di quantificazione. I risultati dell'analisi citometrica del flusso per il numero di cellule CD34+ variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i risultati basati su analisi effettuate in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

I risultati dell'analisi statistica della relazione tra il numero di cellule CD34+ infuse e la velocità di normalizzazione del numero di piastrine dopo chemioterapia ad alto dosaggio indicano una dipendenza complessa ma costante.

La raccomandazione di un numero minimo di cellule progenitrici mobilizzate pari a ≥ 2,0 × 106 cellule CD34+/kg si basa su dati pubblicati sull'esperienza di adeguato recupero ematologico. Se il numero di cellule supera il livello minimo, il recupero è più rapido; se è inferiore al livello raccomandato, il recupero è più lento.

Precauzioni particolari per donatori sani sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico non offre benefici clinici diretti ai donatori sani e deve essere considerata solo nel contesto di un trapianto allogenico di cellule staminali.

I donatori sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico devono soddisfare i requisiti standard per i donatori di cellule staminali in base a parametri clinici e criteri di laboratorio. Particolare attenzione deve essere rivolta ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei donatori sani di età inferiore ai 16 anni e superiore ai 60 anni non sono state valutate.

È stata riportata trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi nel 35% dei pazienti studiati. In due casi, il numero di piastrine è sceso a 50 × 109/l, correlato alla procedura di leucaferesi.

Nel caso in cui sia necessaria più di una procedura di leucaferesi, particolare attenzione deve essere prestata ai donatori il cui numero di piastrine prima dell'inizio della leucaferesi è < 100 × 109/l. In generale, se il numero di piastrine è < 75 × 109/l, la leucaferesi non è raccomandata in caso di somministrazione di anticoagulanti o di disturbi emostatici diagnosticati.

Lo stato dei donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico deve essere monitorato fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Precauzioni particolari per i riceventi di cellule progenitrici allogeniche del sangue periferico mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che l'interazione immunologica delle cellule progenitrici allogeniche del sangue periferico con l'organismo del ricevente è associata a un maggiore rischio di sviluppare reazioni di trapianto contro l'ospite acute e croniche rispetto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni particolari per pazienti con neutropenia cronica grave

Il filgrastim non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia congenita grave che presentano leucemia o segni di sviluppo di leucemia.

Numero di cellule ematiche

Possono verificarsi altri cambiamenti nel numero di cellule ematiche, inclusa anemia e aumento temporaneo del numero di cellule progenitrici mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

È necessaria particolare attenzione nella diagnosi di neutropenia cronica grave per distinguere questa condizione da altre alterazioni ematologiche come anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine, nonché valutare la morfologia del midollo osseo e il cariotipo.

Nei pazienti con neutropenia cronica grave inclusi negli studi clinici sull'uso di filgrastim, si è osservata una bassa incidenza di sindrome mielodisplastica o leucemia (circa il 3%). Questi disturbi si sono verificati solo in pazienti con neutropenia congenita. La sindrome mielodisplastica e la leucemia sono complicanze comuni di questa malattia e non sono state correlate in modo dimostrabile all'uso di filgrastim. Circa il 12% dei pazienti senza alterazioni citogenetiche all'inizio del trattamento ha mostrato successivamente anomalie, inclusa monosomia 7. Attualmente non è noto se la terapia prolungata con filgrastim nei pazienti con neutropenia cronica grave aumenti il rischio di alterazioni citogenetiche, sindrome mielodisplastica o trasformazione in leucemia. A tali pazienti si raccomanda un esame morfologico e citogenetico del midollo osseo regolare (circa ogni 12 mesi).

Altre precauzioni particolari

È necessario escludere altre cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali.

In un numero ridotto di pazienti sono stati riportati casi di ematuria o proteinuria. Per monitorare questi eventi, è necessario effettuare regolarmente esami urinari.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni particolari per pazienti con infezione da HIV

Numero di cellule ematiche

Si raccomanda un attento monitoraggio del numero assoluto di neutrofili, specialmente durante le prime settimane di terapia con filgrastim. In alcuni pazienti è possibile una risposta molto rapida alla dose iniziale di filgrastim con un marcato aumento del numero di neutrofili. Nei primi 2-3 giorni di trattamento con filgrastim, si raccomanda il monitoraggio giornaliero del numero assoluto di neutrofili. Successivamente, durante le prime due settimane, il numero assoluto di neutrofili deve essere determinato almeno due volte alla settimana, poi una volta alla settimana o ogni due settimane durante la terapia di mantenimento. Durante la somministrazione intermittente di filgrastim a dosi di 30 milioni di UI (300 µg)/giorno, è possibile osservare significative fluttuazioni del numero assoluto di neutrofili. I campioni di sangue per determinare il livello minimo del numero assoluto di neutrofili devono essere prelevati immediatamente prima della dose programmata di filgrastim.

Rischi associati all'uso di alte dosi di agenti mielosoppressivi

La monoterapia con filgrastim non previene la trombocitopenia e l'anemia indotte dalla chemioterapia mielosoppressiva. L'uso di dosi più elevate di agenti chemioterapici o di una combinazione di tali agenti con filgrastim può aumentare il rischio di trombocitopenia e anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare degli esami ematici (vedi sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che causano mielosoppressione

La neutropenia può insorgere a causa dell'infiltrazione del midollo osseo da agenti infettivi opportunistici, come ad esempio Mycobacterium avium, o da neoplasie maligne come il linfoma. In caso di diagnosi di infezioni o neoplasie maligne che interessano il midollo osseo, oltre al filgrastim per il trattamento della neutropenia, deve essere iniziata un'adeguata terapia specifica per le malattie diagnosticate. L'efficacia dell'uso di filgrastim nel trattamento della neutropenia indotta da infezioni che interessano il midollo osseo o da neoplasie maligne non è stata stabilita.

Tutti i pazienti

Ogni siringa preriempita è dotata di un ago con un tappo contenente epoxiprene, un derivato della gomma naturale, che può entrare in contatto con l'ago. Nivestim contiene sorbitolo (E 420). Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), a meno che non sia strettamente necessario.

Nei bambini di età inferiore a 2 anni, l'IEF potrebbe non essere ancora diagnosticata. La somministrazione endovenosa di medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio può essere pericolosa per la vita e pertanto è controindicata in questa popolazione, salvo in caso di necessità clinica e in assenza di alternative.

Prima della somministrazione di questo medicinale, è necessario considerare la presenza di sintomi di IEF nell'anamnesi del paziente.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 0,6 mg/ml o 0,96 mg/ml e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di filgrastim in donne in gravidanza sono limitati o assenti. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva del medicinale. Un aumento della perdita embrionale è stato osservato nei conigli a esposizioni cliniche elevate e in presenza di tossicità materna. Sono stati riportati casi di passaggio del filgrastim attraverso la barriera placentare. Il filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se il filgrastim o i suoi metaboliti passino nel latte materno. I rischi per neonati e lattanti non possono essere esclusi. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con filgrastim deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità. Il filgrastim non ha avuto effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità di ratti maschi e femmine.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il filgrastim può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim può verificarsi vertigine (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

La terapia con filgrastim deve essere effettuata esclusivamente in strutture mediche specializzate dotate dell'apparecchiatura diagnostica necessaria e da medici con sufficiente esperienza in ematologia e nell'uso di G-CSF. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi cellulare devono essere effettuate in strutture mediche specializzate e da personale specializzato con esperienza adeguata in questo settore e con la possibilità di un adeguato monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche.

Nivestim, in caso di somministrazione per infusione, va diluito con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione.

Non si raccomanda di diluire a una concentrazione inferiore a 0,2 milioni UI (2 µg)/ml.

Prima dell'uso, la soluzione del medicinale deve essere ispezionata visivamente. È consentito utilizzare esclusivamente una soluzione limpida, priva di particelle.

Se Nivestim viene diluito a una concentrazione inferiore a 1,5 milioni UI (15 µg)/ml per il trattamento dei pazienti, alla soluzione deve essere aggiunta albumina umana in quantità tale che la concentrazione finale sia di 2 mg/ml. Ad esempio, quando si diluisce una dose totale di filgrastim inferiore a 30 milioni UI (300 µg) fino a un volume finale della soluzione di 20 ml, si deve aggiungere 0,2 ml di soluzione al 20% di albumina umana.

Nivestim non contiene conservanti. Pertanto, a causa del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pronte di Nivestim sono destinate esclusivamente a un uso monouso. Dopo l'uso, la siringa con il residuo di soluzione deve essere smaltita.

Quando diluito con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione, il filgrastim è compatibile con il vetro e con diversi tipi di plastica, inclusi il cloruro di polivinile, il poliolefine (copolimero di polipropilene e polietilene) e il polipropilene.

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita per infusione è di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene somministrato immediatamente dopo la diluizione, il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione diluita sono sotto la responsabilità del personale medico e in genere non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Chemioterapia intensiva con agenti citotossici

La dose giornaliera raccomandata di filgrastim è di 0,5 milioni UI (5 µg)/kg di peso corporeo/giorno. La prima dose del medicinale deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo il trattamento con chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose di 230 µg/m²/giorno (4,0–8,4 µg/kg di peso corporeo/giorno) con somministrazione sottocutanea.

Il filgrastim deve essere somministrato ogni giorno finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto e non ritorna ai valori normali. Dopo chemioterapia intensiva per tumori solidi, linfomi e linfoleucosi, la durata del trattamento per raggiungere tali criteri è generalmente entro 14 giorni. Dopo terapia induttiva e di consolidamento per la leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può aumentare significativamente (fino a 38 giorni), a seconda del tipo, della dose e dello schema della chemioterapia citotossica prescritta.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, di solito entro 1-2 giorni dall'inizio del trattamento con filgrastim si osserva un aumento transitorio del numero di neutrofili. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica stabile, è necessario continuare il trattamento finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto e non ritorna ai valori normali. Non si raccomanda di interrompere prematuramente il filgrastim finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto.

Modalità di somministrazione

Il filgrastim viene somministrato ogni giorno mediante iniezioni sottocutanee o infusioni endovenose in combinazione con soluzione glucosata al 5% per infusione (50 mg/ml) per 30 minuti (la procedura di diluizione è descritta sopra). Nella maggior parte dei casi, si raccomanda di preferire la via sottocutanea. Studi sull'uso di una singola dose di filgrastim hanno mostrato che la somministrazione endovenosa può comportare una riduzione della durata d'azione del medicinale. L'importanza clinica di questi dati per la somministrazione ripetuta del medicinale non è nota. La scelta della via di somministrazione deve essere effettuata in base alle caratteristiche specifiche di ogni singolo caso clinico.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Dosi

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 milione UI (10 µg)/kg/giorno. La prima dose di filgrastim deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e non prima di 24 ore dopo il trapianto di midollo osseo.

Dopo il raggiungimento del livello minimo di neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aggiustata in base alla risposta dei neutrofili:

Numero di neutrofili	Aggiustamento della dose di filgrastim
> 1,0 × 109/l per 3 giorni consecutivi	Ridurre a 0,5 milioni UI (5 µg)/kg/giorno
Se il numero assoluto di neutrofili rimane > 1,0 × 109/l per 3 giorni consecutivi	Interrompere il trattamento con filgrastim
Se durante il trattamento il numero assoluto di neutrofili diminuisce a < 1,0 × 109/l, la dose del medicinale deve essere nuovamente aumentata secondo lo schema sopra indicato.

Modalità di somministrazione

Il filgrastim può essere somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore, oppure come infusione sottocutanea continua di 24 ore. Il filgrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (CPSP) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablative con successivo trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico

Dosi

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in monoterapia è di 1,0 milione UI (10 mcg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Di norma sono sufficienti una o due sessioni di leucocitoaferesi al quinto e al sesto giorno di trattamento. In alcuni casi si effettuano sessioni aggiuntive di leucocitoaferesi. La dose del medicinale non deve essere modificata fino al completamento dell'ultima sessione di leucocitoaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 milioni UI (5 mcg)/kg/die, da somministrare dal primo giorno successivo al completamento del ciclo di chemioterapia e fino a quando il numero di neutrofili supera il minimo atteso e si normalizza. La leucocitoaferesi viene eseguita nel periodo in cui il numero assoluto di neutrofili aumenta da < 0,5 × 109/l a > 5,0 × 109/l. Nei pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia intensiva, di norma è sufficiente una sessione di leucocitoaferesi. In altri casi si effettuano sessioni aggiuntive di leucocitoaferesi.

Modalità di somministrazione

Somministrazione di filgrastim in monoterapia per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico: il filgrastim può essere somministrato come infusione sottocutanea continua di 24 ore o come iniezione sottocutanea. Per l'infusione, il medicinale deve essere diluito in 20 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).

Somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico dopo chemioterapia mielosoppressiva: il filgrastim viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico di cellule progenitrici del sangue periferico.

Dosi

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani, il filgrastim viene somministrato alla dose di 1,0 milione UI (10 mcg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. Per raccogliere 4 × 106 cellule CD34+ per kg di peso corporeo del ricevente, la leucocitoaferesi inizia al quinto giorno di terapia e, se necessario, prosegue fino al sesto giorno.

Modalità di somministrazione

Il filgrastim viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Terapia a lungo termine per aumentare il numero di neutrofili e ridurre la frequenza e la durata delle complicanze infettive in bambini e adulti con neutropenia cronica grave – congenita, periodica o idiopatica

Dosi

Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 milioni UI (12 mcg)/kg/die come dose singola o frazionata.

Neutropenia idiopatica o periodica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 milioni UI (5 mcg)/kg/die come dose singola o frazionata.

Adeguamento della dose: il filgrastim viene somministrato giornalmente come iniezione sottocutanea fino al raggiungimento e al mantenimento stabile di un numero di neutrofili superiore a 1,5 × 109/l. Dopo aver ottenuto la risposta, si determina la dose efficace minima necessaria per mantenere questo livello. Per mantenere un numero adeguato di neutrofili, si raccomanda un trattamento cronico giornaliero con il medicinale. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base all'efficacia della terapia. Successivamente, ogni 1-2 settimane può essere effettuato un aggiustamento individuale della dose per mantenere il numero medio di neutrofili compreso tra 1,5 × 109/l e 10 × 109/l. In pazienti con infezioni gravi può essere applicato uno schema di aumento della dose accelerato. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti ha mostrato una risposta completa con dosi ≤ 24 mcg/kg/die. La sicurezza dell'uso cronico di dosi di filgrastim superiori a 24 mcg/kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata stabilita.

Modalità di somministrazione

Neutropenia congenita, idiopatica o periodica: il filgrastim viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Dosi

Ripristino del numero di neutrofili

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 milioni UI (1 mcg)/kg/die, aumentabile fino a un massimo di 0,4 milioni UI (4 mcg)/kg/die; il trattamento viene proseguito fino al raggiungimento e al mantenimento di un numero normale di neutrofili (numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l). Negli studi clinici, con queste dosi, oltre il 90% dei pazienti ha ottenuto una risposta terapeutica, raggiungendo il ripristino del numero di neutrofili in media entro 2 giorni.

Un numero ridotto di pazienti (meno del 10%) ha richiesto una dose fino a 1,0 milione UI (10 mcg)/kg/die per ripristinare il numero di neutrofili.

Mantenimento del numero normale di neutrofili

Dopo il ripristino del numero di neutrofili, si determina la dose efficace minima necessaria per mantenere un numero normale di neutrofili. La dose iniziale raccomandata è di 30 milioni UI (300 mcg)/die ogni due giorni. Per mantenere il numero di neutrofili a livelli > 2,0 × 109/l, potrebbe essere necessario un ulteriore aggiustamento individuale della dose in base al valore del numero assoluto di neutrofili del paziente. Negli studi clinici, la dose di 30 milioni UI (300 mcg) da 1 a 7 giorni alla settimana si è dimostrata sufficiente per mantenere il numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l, con una frequenza media di somministrazione di 3 volte alla settimana. Per mantenere il numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l potrebbe essere necessario un trattamento cronico con il medicinale.

Modalità di somministrazione

Per il ripristino e il mantenimento del numero normale di neutrofili, il filgrastim viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Pazienti anziani

Gli studi clinici con filgrastim hanno incluso un numero limitato di pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici su questo gruppo di pazienti; pertanto, non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio del filgrastim in questa popolazione.

Insufficienza renale o epatica

Gli studi sull'uso di filgrastim in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica hanno dimostrato che il profilo farmacocinetico e farmacodinamico del medicinale in questi pazienti corrisponde a quello dei pazienti senza tali alterazioni. Pertanto, questo gruppo di pazienti non richiede alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Informazioni sull'auto-somministrazione del medicinale da parte del paziente

Questa sezione contiene informazioni su come somministrarsi autonomamente l'iniezione di Nivestim. È importante che non tenti di somministrarsi l'iniezione autonomamente se non è stato adeguatamente istruito dal medico o dall'infermiere. È inoltre importante che smaltisca la siringa in un contenitore per dispositivi taglienti (resistente alle punture). Se ha dubbi sulla somministrazione dell'iniezione o ha domande, la preghiamo di consultare il medico o l'infermiere.

Come somministrarsi autonomamente il medicinale Nivestim?

Il medicinale Nivestim viene solitamente somministrato una volta al giorno mediante iniezione, generalmente nel tessuto situato direttamente sotto la pelle. Questa via di somministrazione è nota come iniezione sottocutanea.

Una volta imparato a somministrarsi autonomamente le iniezioni, non dovrà più aspettare che un'infermiera venga a casa sua o recarsi ogni giorno in ospedale o in clinica per ricevere le iniezioni.

Dovrà effettuare le iniezioni più o meno allo stesso orario ogni giorno.

I siti più adatti per la somministrazione del medicinale sono (vedi Fig. 1):

• la superficie anteriore delle cosce,
• l'addome, esclusa l'area intorno all'ombelico.

Fig. 1

È preferibile cambiare ogni volta il sito di iniezione per ridurre il rischio di sensazioni dolorose nel sito di somministrazione.

Attrezzatura necessaria per la somministrazione

Per somministrarsi autonomamente un'iniezione sottocutanea, avrà bisogno di:

• Una nuova siringa preriempita con il medicinale Nivestim.
• Un contenitore per dispositivi taglienti (resistente alle punture) per lo smaltimento sicuro delle siringhe usate.
• Salviette antisettiche (secondo le indicazioni del medico o dell'infermiere).

Come somministrarsi autonomamente un'iniezione sottocutanea di Nivestim?

1. Cerchi di effettuare le iniezioni autonomamente più o meno allo stesso orario ogni giorno.
2. Togliere dal frigorifero la confezione contenente la siringa preriempita con Nivestim.
3. Estrarre il blister con la siringa preriempita dalla confezione di cartone. Se nella confezione di cartone sono presenti più blister con siringhe preriempite, stacchi il blister contenente una singola siringa preriempita lungo la linea perforata e riponga gli altri blister con siringhe preriempite nella confezione di cartone, che dovrà essere rimessa in frigorifero.
4. Aprire il blister contenente la siringa preriempita rimuovendone il coperchio. Estrarre la siringa preriempita dal blister tenendola per il corpo (vedi Fig. 2).
   • Non toccare il tappo grigio dell'ago né lo stantuffo dello stantuffo.

Fig. 2

Controllare la siringa per assicurarsi che la protezione dell'ago copra il corpo della siringa preriempita (vedi Fig. 3). Non applicare la protezione dell'ago sul tappo dell'ago prima dell'iniezione. Ciò potrebbe attivare o bloccare la protezione dell'ago. Se la protezione dell'ago copre l'ago, significa che è stata attivata.

Verificare che la soluzione sia limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili. Non esaminare il medicinale attraverso la plastica del dispositivo di protezione.

Controllare la data sull'etichetta della siringa per assicurarsi che la data di scadenza del medicinale non sia trascorsa. Assicurarsi di avere a portata di mano un contenitore per dispositivi taglienti (resistente alle punture).

Lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente (circa 25 °C). Ci vorranno da 15 a 30 minuti.

• Non rimuova il tappo dell'ago della siringa finché la siringa preriempita non ha raggiunto la temperatura ambiente.
• Non agiti la siringa.

1	Capuccio protettivo dell'ago
2	Coperchio dell'ago
3	Medicinale
4	Stantuffo dello stantuffo

Fig. 3

• Non utilizzare la siringa preriempita con Nivestim se:
  • La confezione di cartone è aperta o danneggiata.
  • Il cappuccio protettivo dell’ago è assente, staccato o già attivato.
  • Il medicinale è torbido, ha cambiato colore o contiene particelle.
  • Una qualsiasi parte della siringa preriempita è fessurata o rotta oppure se una qualsiasi quantità di liquido è fuoriuscita dalla siringa.
  • La siringa preriempita è caduta. La siringa preriempita potrebbe essere rotta anche se non si vede alcun danno.
  • Il cappuccio dell’ago è assente o non è fissato in modo sicuro.
  • È trascorsa la data di scadenza indicata sull’etichetta.

In tutti i casi sopra elencati, gettare via la siringa preriempita e utilizzarne una nuova.

1. Trovare un comodo spazio di lavoro ben illuminato per effettuare l’iniezione e verificare la dose prescritta.
2. Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone.
3. Tenere la siringa preriempita per il corpo del cappuccio protettivo dell’ago, con l’ago rivolto verso l’alto.
   • Non tenere la siringa per l’asta dello stantuffo, lo stantuffo stesso o il cappuccio dell’ago.
   • In nessun caso non tirare indietro lo stantuffo.
   • Non rimuovere il cappuccio dell’ago della siringa preriempita finché non si è pronti a somministrare il medicinale.
4. Rimuovere il cappuccio dell’ago dalla siringa: tenendo la siringa per il corpo, staccare con attenzione e senza ruotare il cappuccio, allontanandolo dal proprio corpo (vedi fig. 4). Gettare via il cappuccio dell’ago. Non riposizionare il cappuccio sull’ago. Non premere sullo stantuffo, non toccare l’ago e non agitare la siringa.

Fig. 4

1. La siringa è ora pronta per l’uso. Potrebbe essere visibile una piccola bolla d’aria all’interno della siringa. Non è necessario rimuovere questa bolla d’aria prima dell’iniezione. L’iniezione della soluzione contenente una bolla d’aria non è dannosa.
2. Decidere dove somministrare Nivestim: scegliere un’area sulla parte anteriore dell’addome o sulla superficie anteriore della coscia. Ogni volta scegliere un’area diversa per l’iniezione. Non scegliere aree sensibili, arrossate, ematizzate o cicatrici. Pulire l’area cutanea con una salvietta antisettica.
3. Afferrare con le dita una porzione consistente di pelle, facendo attenzione a non toccare l’area pulita.
4. Con l’altra mano, tenere la siringa preriempita come si farebbe con una matita. Inserire rapidamente l’ago nella pelle con un movimento simile a un lancio di freccette, ad un angolo di circa 45°, come mostrato nella figura 5 qui sotto.

Fig. 5

1. Tirare leggermente indietro lo stantuffo per verificare la presenza di sangue nella siringa. Se si vede sangue all’interno della siringa, estrarre l’ago e reinserirlo in un’altra sede. Abbassare lentamente lo stantuffo fino a quando non sarà stata somministrata tutta la soluzione contenuta nella siringa.
2. Dopo la somministrazione della soluzione, estrarre l’ago dalla pelle.
3. Assicurarsi che il cappuccio protettivo copra l’ago seguendo le istruzioni riportate di seguito per il cappuccio protettivo attivo o passivo.
4. Non tentare di riposizionare il cappuccio dell’ago. Gettare la siringa in un contenitore per lo smaltimento di aghi e oggetti taglienti (resistente alle punture).
   • Conservare le siringhe usate in un luogo inaccessibile ai bambini.
   • Mai gettare le siringhe usate nei rifiuti domestici.

Ricordare

La maggior parte delle persone può imparare a effettuare iniezioni sottocutanee da sé, ma se si riscontrano notevoli difficoltà, non esitare a chiedere aiuto e consiglio al proprio medico o all’infermiere.

Utilizzo del cappuccio protettivo attivo per aghi a massima sicurezza per Nivestim, soluzione iniettabile o per infusione, 12 milioni UI (120 mcg)/0,2 ml

Alla siringa preriempita è applicato un cappuccio protettivo attivo per la massima sicurezza, per prevenire lesioni da puntura da ago. Quando si utilizza la siringa preriempita, tenere le mani al di fuori dell’area dell’ago.

1. Eseguire l’iniezione utilizzando la tecnica descritta in precedenza.
2. Al termine dell’iniezione, spingere in avanti il cappuccio protettivo dell’ago fino a quando l’ago non sarà completamente coperto (il dispositivo “scatta” in posizione) (vedi fig. 6).

Fig. 6

Utilizzo del cappuccio protettivo passivo per aghi a massima sicurezza per Nivestim, soluzione iniettabile o per infusione, 30 milioni UI (300 mcg)/0,5 ml e Nivestim, soluzione iniettabile o per infusione, 48 milioni UI (480 mcg)/0,5 ml

Alla siringa preriempita è applicato un cappuccio protettivo passivo per la massima sicurezza, per prevenire lesioni da puntura da ago. Quando si utilizza la siringa preriempita, tenere le mani al di fuori dell’area dell’ago.

1. Eseguire l’iniezione utilizzando la tecnica descritta in precedenza.
2. Premere sullo stantuffo tenendo il bordo con un dito finché non sarà stata somministrata tutta la dose (vedi fig. 7). Il cappuccio protettivo passivo dell’ago non si attiva finché non sarà stata somministrata tutta la dose.

Fig. 7

1. Estrarre l’ago dalla pelle, quindi rilasciare lo stantuffo in modo che la siringa possa muoversi verso l’alto finché l’intero ago non sarà coperto e bloccato (fig. 8).

Fig. 8

Bambini.

Uso del medicinale nei bambini con neutropenia cronica grave e malattie oncologiche

Nel programma di studi clinici sulla neutropenia cronica grave, il 65 % dei pazienti aveva meno di 18 anni. In questa fascia d’età, che comprendeva principalmente bambini con neutropenia congenita, l’efficacia del trattamento è risultata evidente. Il profilo di sicurezza del medicinale nei bambini con neutropenia cronica grave non si è differenziato.

I dati degli studi clinici sull’uso di filgrastim nei bambini indicano che il medicinale ha profili di sicurezza ed efficacia simili in bambini e adulti che ricevono chemioterapia citotossica.

La dose raccomandata per bambini e adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva è la stessa.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio di filgrastim non sono noti.

Uno o due giorni dopo l’interruzione del medicinale, il numero di neutrofili circolanti di solito si riduce del 50 % e ritorna ai livelli normali entro 1-7 giorni.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più gravi associati al trattamento con filgrastim rientrano: reazioni anafilattiche, gravi effetti indesiderati a carico dell'apparato respiratorio (inclusa pneumonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto - ARDS), sindrome da aumentata permeabilità capillare, splenomegalia grave/rottura del milza, trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica in pazienti con neutropenia cronica grave, reazione di rigetto "contro l'ospite" in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, nonché crisi falciformi in pazienti con anomalie falciformi.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: piressia, dolore muscolo-scheletrico (incluso dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, ai muscoli, al torace, al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici, il 10% dei pazienti oncologici ha manifestato dolore muscolo-scheletrico di lieve o moderata intensità e il 3% dolore grave.

Riepilogo degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici e tramite notifiche spontanee.

All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Tale classificazione evidenzia i diversi profili di eventi avversi nei gruppi di pazienti considerati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Infezioni e infestazioni

Comune: setticemia, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori e del tratto urinario.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia, anemiad.

Comune: splenomegaliaa, riduzione dei livelli di emoglobinad.

Non comune: leucocitosiaa.

Raro: rottura della milzaa, anemia falciforme con crisi, ematopoiesi extramedollare.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, ipersensibilità al medicinalea, reazione di rigetto "contro l'ospite"b.

Raro: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetitod, aumento della concentrazione ematica di lattato deidrogenasi.

Non comune: iperuricemia, aumento della concentrazione ematica di acido urico.

Raro: riduzione della glicemia, pseudogottaa (condrocalcinosi da pirofosfato), alterazioni del volume dei liquidi.

Disturbi psichici

Comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalalgiaa.

Comune: capogiri, ipoestesia, parestesia.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare

Comune: ipertensione arteriosa, ipotensione.

Non comune: malattia da occlusione venosa.

Raro: sindrome da aumentata permeabilità capillarea, aortite.

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici

Comune: emottisi, dispnea, tossea, dolore orofaringeoa,d, epistassi.

Non comune: sindrome da distress respiratorio acutoa, insufficienza respiratoriaa, edema polmonarea, emorragie polmonaria, malattie interstiziali polmonaria, infiltrati polmonaria, ipossia.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: diarreaa,d, vomitoa,d, nauseaa.

Comune: dolore oralee, costipazioned.

Disturbi epatobiliari

Comune: epatomegalia, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina.

Non comune: aumento della concentrazione ematica di aspartato aminotransferasi e gamma-glutammiltransferasi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopeciаa.

Comune: eruzioni cutaneea, eritema.

Non comune: eruzione maculopapulare.

Raro: vasculite cutaneaa, sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta).

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscolo-scheletricov.

Comune: crampi muscolari.

Non comune: osteoporosi.

Raro: riduzione della densità ossea, peggioramento dell'artrite reumatoide.

Disturbi renali e urinari

Comune: disuria, ematuria.

Non comune: proteinuria.

Raro: glomerulonefrite, alterazioni patologiche nei risultati dell'analisi delle urine.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comune: affaticamentoa, infiammazione delle mucosea, piressia.

Comune: dolore toracicoa, dolorea, asteniaa, malesserea, edema perifericod.

Non comune: reazione in sede di iniezione.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Comune: reazione da trasfusione d.

aVedere «Descrizione degli effetti indesiderati».

bSono stati segnalati casi di reazione di rigetto "contro l'ospite" con esito fatale in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere «Descrizione degli effetti indesiderati»).

vInclude dolore osseo, alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscolo-scheletrico, dolore al torace, al collo.

gI casi sono stati osservati nel periodo post-commercializzazione in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico.

dEffetti indesiderati osservati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con filgrastim rispetto al gruppo placebo, e correlati alle conseguenze della patologia oncologica sottostante o al trattamento con chemioterapia citotossica.

Descrizione degli effetti indesiderati

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, eruzioni cutanee, orticaria, edema angioneurotico, dispnea e ipotensione, che si sono manifestate all’inizio o durante il trattamento negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate dopo somministrazione endovenosa del medicinale. Talvolta i sintomi sono ricomparsi dopo la riassunzione del farmaco, suggerendo un rapporto causale. In caso di reazioni allergiche gravi, l’uso di filgrastim deve essere interrotto definitivamente.

Effetti indesiderati a carico dell’apparato respiratorio

Negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati eventi avversi a carico dei polmoni, inclusi malattie interstiziali polmonari, edema e infiltrati polmonari. In alcuni casi, tali complicanze hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), potenzialmente letali (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Splenomegalia e rottura della milza

Sono stati segnalati casi di splenomegalia e rottura della milza dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Sono stati segnalati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare in pazienti trattati con G-CSF. Tali casi si sono generalmente verificati in pazienti con neoplasia, sepsi, durante chemioterapia o aferesi (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Vasculite cutanea

Sono state segnalate manifestazioni di vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo di insorgenza della vasculite in questi pazienti non è noto. Durante un trattamento prolungato, la vasculite cutanea è stata osservata nel 2% dei pazienti con neutropenia congenita.

Leucocitosi

Leucocitosi (numero di leucociti (globuli bianchi) > 50 × 109/l) è stata osservata nel 41% dei donatori sani, mentre trombocitopenia transitoria (numero di piastrine < 100 × 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata nel 35% dei donatori (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sindrome di Sweet

Sono stati segnalati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati con filgrastim.

Pseudogotta

Sono state segnalate manifestazioni di pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) in pazienti con neoplasia.

Reazione di rigetto "contro l'ospite"

È stata segnalata l’insorgenza di reazione di rigetto "contro l'ospite" con esito fatale in pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Farmacodinamica»).

Pediatria

I dati degli studi clinici sull’uso di filgrastim in età pediatrica indicano che il medicinale presenta profili di sicurezza ed efficacia simili in bambini e adulti sottoposti a chemioterapia citotossica, suggerendo l’assenza di differenze legate all’età nella farmacocinetica di filgrastim. L’unico effetto indesiderato comune nei bambini è stato il dolore muscolo-scheletrico, che non differisce per manifestazioni rispetto a quello osservato negli adulti.

Attualmente, i dati disponibili sono insufficienti per una valutazione più approfondita dell’uso di filgrastim nei bambini.

Altre popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nella sicurezza ed efficacia di filgrastim nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti adulti più giovani (età ≥ 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica; la pratica clinica non ha evidenziato differenze nella risposta terapeutica tra questi due gruppi d’età. Attualmente, i dati disponibili sono insufficienti per valutare l’uso di filgrastim nei pazienti anziani per altre indicazioni approvate.

Bambini con neutropenia congenita

In pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim per un lungo periodo, sono stati osservati casi di riduzione della densità minerale ossea e di osteoporosi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo l’autorizzazione del medicinale, è di fondamentale importanza segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta conformemente ai requisiti normativi vigenti.

Periodo di validità. 30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a 2-8 °C, al riparo dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Un congelamento accidentale di durata non superiore a 24 ore non compromette la stabilità del medicinale Nivestim. In tal caso, le siringhe possono essere scongelate e successivamente conservate in frigorifero per un uso futuro. Se il congelamento ha superato le 24 ore o se le siringhe sono state congelate più di una volta, il medicinale Nivestim non deve essere utilizzato.

Per un uso ambulatoriale, il paziente può rimuovere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un periodo unico fino a 15 giorni, entro il periodo di validità del medicinale. Al termine di tale periodo, il medicinale non deve essere riportato in frigorifero e deve essere smaltito.

Incompatibilità.

Nivestim non deve essere diluito con soluzioni di cloruro di sodio.

Vetro e plastica possono assorbire il filgrastim diluito. Tale fenomeno non si verifica quando il medicinale viene diluito in soluzione glucosata al 5%.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, salvo quelli specificati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezioni.

Dosaggio da 12 milioni UI (120 mcg)/0,2 ml: 0,2 ml in siringa preriempita in vetro trasparento (classe I). Una siringa da 1 ml in blister, in confezione cartonata.

Dosaggio da 30 milioni UI (300 mcg)/0,5 ml e 48 milioni UI (480 mcg)/0,5 ml: 0,5 ml in siringa preriempita in vetro trasparento (classe I). Una o cinque siringhe preriempite da 1 ml in blister, in confezione cartonata.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hospira Zagreb d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Prudničke šose 60, 10291 Prigorje Brdovečko, Croazia.