Нивалин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИВАЛИН (NIVALIN®)

Состав:

действующее вещество: галантамин;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг галантамина гидробромида;

вспомогательные вещества:

для таблеток по 5 мг: лактозы моногидрат, крахмал пшеничный, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат;

для таблеток по 10 мг: лактозы моногидрат, крахмал пшеничный, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские таблетки круглой формы, с фаской с обеих сторон, с делительной риской, диаметром 6 мм, от белого до почти белого цвета.

Таблетку можно делить на две равные половины.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Галантамин.

Код АТХ N06D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Галантамин относится к третичным алкалоидам группы парасимпатомиметиков непрямого действия. Он является селективным, конкурентным и обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы. Вызывает повышение уровня ацетилхолина в центральной нервной системе. Помимо действия как обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы, он действует как аллостерический потенцирующий лиганд наиболее распространённых в центральной нервной системе никотиновых ацетилхолиновых рецепторов подтипа альфа 4/бета 2, непосредственно стимулируя никотиновые рецепторы. Также повышает чувствительность постсинаптических мембран рецепторов к ацетилхолину. Галантамин проникает через гематоэнцефалический барьер, облегчает проведение импульсов в ЦНС и ускоряет процессы возбуждения. Повышает активность холинергической системы, в результате чего улучшаются когнитивные функции.

Улучшает и облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах и восстанавливает нейромышечную проводимость в случае её блокады недеполяризующими нейромышечными блокаторами. Повышает тонус гладкой мускулатуры и усиливает секрецию пищеварительных и потовых желёз, вызывает миоз (сужение зрачка).

Фармакокинетика.

Резорбция: галантамин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального применения, при этом его биодоступность очень высока. Терапевтические плазменные концентрации достигаются в течение около 30 минут. Статистически значимые различия по средним значениям площади под фармакокинетической кривой (AUC) при пероральном и парентеральном введении дозы 10 мг не установлены. Биодоступность галантамина составляет 80–100 % и идентична для пероральных жидких и твёрдых лекарственных форм, а также при парентеральном и пероральном применении.

Максимальная плазменная концентрация при дозе 10 мг составляет 1,2 мг/мл и достигается через 1–2 часа после введения. Пища замедляет, но не влияет на степень резорбции галантамина. При пероральном применении галантамина вместе с пищей в дозе 10 мг значительно уменьшается скорость, но не степень его всасывания.

Распределение: галантамин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови — до 18 %. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в тканях мозга в концентрациях, в 2–3 раза превышающих концентрацию в плазме крови. Галантамин характеризуется линейной кинетикой в терапевтических дозах. Объём распределения составляет приблизительно 175 л.

Метаболизм: до 75 % принятой дозы галантамина метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450 (изоферментами CYP3A4 и CYP2D6). В исследованиях in vitro установлено, что изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-дезметилгалантамина, а CYP3A4 — в образовании N-оксид-галантамина. Биотрансформация галантамина медленная и слабая за счёт деметилирования до 5–6 %. У пациентов с низкой активностью ферментов («плохие метаболизаторы») отмечаются более высокие уровни (до 50 %) неизменённого галантамина по сравнению с нормальной ферментативной активностью («хорошие метаболизаторы»). Метаболиты галантамина — эпигалантамин, галантаминон и норгалантамин — обнаруживаются в плазме крови и моче, однако данные об их фармакологической активности отсутствуют.

Выведение: период полувыведения галантамина составляет около 5 часов. Центральный компартмент выводится быстрее по сравнению с периферическим. При пероральном применении галантамин выводится в неизменённом виде и в виде его метаболитов (галантаминон, эпигалантамин), в основном путём клубочковой фильтрации с мочой (до 74 ± 23 % за 72 часа).

Установлено, что почечный клиренс галантамина составляет приблизительно 100 мл/мин, что близко к клиренсу инулина и соответственно креатинина. Галантамин не конъюгируется в печени, и его выведение с желчью слабое — 0,2 ± 0,1 % в течение 24 часов.

Фармакокинетика галантамина имеет линейный характер в терапевтическом дозовом диапазоне. Кумуляции галантамина при многократном применении не наблюдается. Корреляция между плазменными концентрациями и терапевтическими, а также побочными реакциями галантамина не установлена.

У пациентов со средней степенью функциональной недостаточности печени клиренс галантамина уменьшается приблизительно на 25 %.

У пациентов с функциональной недостаточностью печени от средней до тяжёлой степени значения AUC увеличиваются до 37–67 %.

Данные исследований показывают, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно замедление выведения галантамина. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) концентрация галантамина в плазме крови примерно на 30–40 % выше.

Различий в фармакокинетических параметрах галантамина между мужчинами и женщинами, а также у представителей различных рас не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан при лечении:

• слабо или умеренно выраженной деменции альцгеймеровского типа;
• заболеваний периферической нервной системы (полирадикулоневрит, радикулоневрит, неврит, полиневрит, полинейропатии);
• состояний, связанных с повреждениями передних рогов спинного мозга (после полиомиелита, миелита, спинальной мышечной атрофии);
• церебрального паралича (состояние после инсульта мозга, детского церебрального паралича);
• нарушений нервно-мышечного синапса (миастения гравис, мышечная дистрофия).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу — галантамина гидробромиду или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 9 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Child-Pugh);
• бронхиальная астма;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• брадикардия;
• АV-блокада;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность / тяжелая сердечная недостаточность (III–IV степень по NYHA);
• ишемическая болезнь сердца / стенокардия;
• эпилепсия;
• гиперкинезия;
• механическая кишечная непроходимость / обструктивные заболевания или недавно перенесенные хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта;
• механические нарушения проходимости мочевыводящих путей / обструктивные заболевания или недавно перенесенные хирургические вмешательства на мочевыводящих путях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нивалин антагонизирует угнетающее действие морфина и его аналогов на дыхательный центр.

При одновременном применении галантамина с другими холиномиметиками (такими как амбеноний, донепезил, неостигмин, пиростигмин или пилокарпин, применяемый системно) возможно усиление их холиномиметического действия, в связи с чем их не следует применять одновременно.

Галантамин антагонизирует антихолинергическое действие М-холинолитиков (атропина и других подобных лекарственных средств), гексаметония и других ганглиоблокаторов, недеполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении галантамина с лекарственными средствами, которые замедляют сердечный ритм, такими как, например, дигоксин, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон, возможны фармакодинамические взаимодействия.

Прокаинамид, терапевтический эффект которого частично обусловлен его антихолинергической активностью, не следует применять одновременно с галантамином, поскольку он может ослабить его терапевтическое действие.

Аминогликозиды (гентамицин, амикацин) могут ослабить терапевтическое влияние галантамина на нервно-мышечную проводимость.

Возможно усиление действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов (суксаметоний) при одновременном применении с галантамином, особенно в случаях дефицита псевдохолинэстеразы.

Фармакокинетические взаимодействия.

В выведении галантамина участвует множество метаболических путей и почечная экскреция. Вероятность клинически значимых взаимодействий низкая. Тем не менее, появление существенных взаимодействий может быть клинически значимым в отдельных случаях.

При одновременном применении с пищей замедляется скорость всасывания галантамина, но отсутствует влияние на степень его резорбции. Рекомендуется применение лекарственного средства во время еды с целью уменьшения возможных нежелательных холинергических эффектов.

Галантамин метаболизируется печеночными изоферментами CYP3A4 и CYP2D6. Лекарственные средства, которые метаболизируются идентичными изоферментами, могут взаимодействовать с галантамином на фармакокинетическом уровне. При клинических исследованиях лекарственных взаимодействий установлено, что пароксетин (сильный ингибитор CYP2D6), кетоконазол и эритромицин (ингибиторы CYP3A4) повышают биодоступность галантамина при одновременном применении.

При одновременном применении галантамина с ингибиторами CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) или ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, зидовудин, ритонавир, эритромицин) возможно влияние на метаболизм галантамина и вызвать повышение его концентрации в плазме крови и, соответственно, его биодоступности. В этих случаях существует повышенный риск возникновения побочных реакций, в связи с чем рекомендуется снижение поддерживающей дозы галантамина.

Циметидин может увеличить биодоступность галантамина.

Галантамин не влияет на фармакокинетику варфарина.

Особенности применения.

Сердечные нарушения.

В результате фармакологического действия пара­симпатомиметики могут оказывать ваготоническое действие на сердечный ритм (брадикардия, АV-блокада). Поэтому необходимо с осторожностью назначать галантамин пациентам с синдромом слабости синусового узла или другими наджелудочковыми нарушениями сердечно-сосудистой проводимости; пациентам, одновременно принимающим препараты, которые значительно замедляют сердечный ритм, такие как дигоксин или бета-блокаторы; пациентам с некорригированным электролитным балансом (гипер- или гипокалиемия). Следовательно, требуется особая осторожность при применении галантамина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например: непосредственно в период после инфаркта миокарда, недавно выявленная фибрилляция предсердий, блокада сердца II или более высокой степени, нестабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность, особенно в группе III–IV по NYHA. У таких пациентов необходимо чаще контролировать частоту пульса.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc у пациентов, принимавших терапевтические дозы галантамина, и о случаях torsade de pointes в связи с передозировкой (см. раздел «Передозировка»). Поэтому галантамин следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc, а также у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца или электролитными нарушениями.

Согласно обобщённому анализу результатов плацебо-контролируемых исследований, у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших лечение галантамином, наблюдалась повышенная частота некоторых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (см. раздел «Побочные реакции»).

При лечении препаратом Нивалин существует риск появления синкопе, в связи с чем необходимо чаще контролировать артериальное давление, особенно при приёме препарата в более высоких дозах (40 мг суточная доза). С целью предотвращения подобных побочных реакций необходимо тщательно подбирать дозу препарата в начале лечения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

В результате своего холиномиметического действия галантамин может усиливать желудочную секрецию и вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. С осторожностью следует назначать лекарственное средство пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, при повышенном риске развития эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта. Более высокий риск существует у пациентов с анамнестическими данными о язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в периоде реабилитации после операции на желудке и у пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. При проведении лечения галантамином у этих пациентов следует наблюдать за появлением симптомов активного или скрытого желудочно-кишечного кровотечения.

Применение галантамина не рекомендуется для пациентов с обструкцией желудочно-кишечного тракта или восстанавливающихся после операции на желудочно-кишечном тракте.

Нарушения со стороны нервной системы.

Па­симпатомиметики имеют известное свойство вызывать судороги. Повышенная судорожная активность наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. В отдельных случаях па­симпатомиметики могут повысить холинергический тонус и вызвать ухудшение симптомов паркинсонизма.

Серьёзные реакции со стороны кожи.

У пациентов, получавших галантамин, сообщалось о серьёзных реакциях со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона и острый генерализованный экзантематозный пустулёз). Рекомендуется информировать пациентов о признаках серьёзных реакций со стороны кожи и при первом появлении кожной сыпи прекратить применение галантамина.

Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения.

Галантамин следует применять с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких или активными инфекциями лёгких (например, пневмония).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Не рекомендуется применение галантамина пациентам с затруднённым мочеиспусканием или после недавно перенесённой операции по резекции предстательной железы или мочевого пузыря.

Хирургические и медицинские процедуры.

Холиномиметики могут потенцировать эффект нервно-мышечных блокаторов сукцинилхолинового типа в ходе анестезии.

При лечении ингибиторами холинэстеразы, включая галантамин, в отдельных случаях может наблюдаться снижение массы тела. В таких случаях необходимо контролировать вес пациентов.

Галантамин следует применять с осторожностью и в более низких дозах у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности в зависимости от значения клиренса креатинина.

Лекарственное средство содержит в качестве вспомогательного вещества пшеничный крахмал. Он может содержать лишь следы глютена, поэтому считается безопасным для лиц с глютеновой энтеропатией (целиакией).

Пациентам с аллергией на пшеницу (отличающейся от целиакии) нельзя применять этот лекарственный препарат.

Препарат содержит в качестве вспомогательного вещества лактозу и может представлять угрозу для пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — пациентам не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет клинических данных о безопасности галантамина для беременных, поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства в период беременности.

Нет данных о проникновении галантамина в грудное молоко. Клинические исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому не рекомендуется применение препарата в этот период.

Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного действия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нивалин оказывает влияние от слабой до средней степени выраженности на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами, требующими быстрых психических и физических реакций. Может вызывать нарушения зрения, головокружение, сонливость, особенно в начале лечения, поэтому Нивалин следует назначать с осторожностью пациентам после тщательной оценки возможного риска. В таких случаях рекомендуется прекратить управление автотранспортным средством и работу с механизмами до устранения симптомов.

Способ применения и дозы.

Нивалин, таблетки, принимать внутрь во время еды. В ходе лечения необходимо обеспечить употребление достаточного количества жидкости.

Дозировка и продолжительность лечения галантамином зависят от характера и течения заболевания, а также индивидуальной чувствительности пациента к лечению.

Поражения периферической и центральной нервной системы; нарушения нервно-мышечного синапса.

Взрослые.

Обычная доза составляет 10–40 мг, разделённую на 2–4 приёма.

Дети.

Рекомендуемая суточная доза для детей составляет:

• от 6 до 8 лет – 5–10 мг в сутки;
• от 9 до 11 лет – 5–15 мг в сутки;
• от 12 до 15 лет – 5–25 мг в сутки.

Болезнь Альцгеймера.

Нивалин, таблетки, следует принимать два раза в день, предпочтительно во время утреннего и вечернего приёма пищи.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.

Поддерживающая доза. После 4-недельного курса лечения дозу можно увеличить до достижения поддерживающей дозы 20 мг в сутки, разделённой на 2 приёма (по 10 мг 2 раза в сутки). Увеличение дозы проводить с учётом клинической картины и индивидуальной реакции пациента.

Продолжительность лечения.

Продолжительность курса лечения варьирует в широких пределах — от нескольких недель до нескольких лет и зависит от характера и течения заболевания, а также индивидуальной переносимости пациента. При появлении побочных реакций необходимо снизить дозу или прекратить лечение на 2–3 дня, после чего продолжить лечение меньшими дозами. При длительном прекращении лечения повторное применение препарата Нивалин следует начинать с минимальной дозы, постепенно достигая оптимальной поддерживающей дозы.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (7–9 баллов по классификации Child-Pugh (Child-Pugh)) возможно увеличение плазменных концентраций галантамина, поэтому рекомендуется снижение суточной дозы до 15 мг.

Применение галантамина пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (> 9 баллов по классификации Child-Pugh (Child-Pugh)) противопоказано. Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгким нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Галантамин и его метаболиты выводятся через почки.

У пациентов с клиренсом креатинина более 9 мл/мин коррекция дозы препарата Нивалин не требуется. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности доза не должна превышать 15 мг в сутки.

У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин) применение препарата Нивалин противопоказано.

Сопутствующая терапия.

Если пациент принимает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, может возникнуть необходимость снижения дозы препарата Нивалин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Препарат не применяется для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Симптомы: передозировка галантамина схожа с симптомами передозировки других парасимпатомиметиков. Эти эффекты обычно затрагивают ЦНС, парасимпатическую нервную систему и нейромышечные соединения. Помимо мышечной слабости или фасцикуляций, возможно развитие некоторых или всех признаков холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея, слюнотечение, слезотечение, повышенное потоотделение, брадикардия, гипотензия, коллапс, бронхоспазм, а в тяжёлых случаях — судороги и кома. Выраженная мышечная слабость в сочетании с трахеальной гиперсекрецией и бронхоспазмом может привести к острому респираторному дистресс-синдрому.

Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях torsade de pointes, удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковых тахикардиях и кратковременных потерях сознания при непреднамеренной передозировке галантамином.

Лечение: симптоматическое. При передозировке препарата при приёме внутрь, если пациент находится в сознании, проводят промывание желудка. Контролировать сердечный ритм и артериальное давление пациента.

В качестве антидота можно использовать атропин в дозе 0,5–1 мг внутривенно, дозу можно повторить в зависимости от клинического состояния.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции галантамина связаны с его фармакодинамикой и могут проявляться в основном в виде никотиновых или реже мускариновых эффектов, характерных для фармакологического класса.

Частота побочных реакций упорядочена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить).

Со стороны сердца:

Часто: брадикардия.

Нечасто: желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы, АВ-блокада I степени, синусовая брадикардия, сердцебиение, стенокардия, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, трепетание или мерцание предсердий, удлинение интервала QT, ишемия или инфаркт миокарда.

Сосудистые нарушения:

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: артериальная гипотензия, приливы, динамические нарушения мозгового кровообращения, инсульт.

Со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, сонливость, синкопе, тремор, головная боль, летаргия.

Нечасто: парестезия, дисгевзия, гиперсомния, судороги, бессонница, возбуждение, апраксия, афазия, апатия, повышенное либидо, делирий.

Психические нарушения:

Часто: галлюцинации, депрессия.

Нечасто: зрительные и слуховые галлюцинации, параноидальные реакции, агрессия.

Со стороны органов зрения:

Нечасто: нечеткость зрения, спазм аккомодации.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: боль в животе, боль в верхней части живота, диарея, диспепсия, дискомфорт в желудке, кишечный дискомфорт.

Нечасто: ощущение тошноты, вздутие живота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, дивертикулит, энтерит, дуоденит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны дыхательной системы:

Частота неизвестна: тахипноэ, бронхоспазм, увеличение назальной и бронхиальной секреции, носовое кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы:

Частота неизвестна: недержание мочи, гематурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, мочекаменная болезнь, почечная колика.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита, анорексия.

Нечасто: дегидратация, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: гипергидроз.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто: мышечная слабость.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: повышенная чувствительность, зуд, сыпь, крапивница, ринит, в отдельных случаях могут наблюдаться острые реакции, включая анафилаксию с потерей сознания.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частота неизвестна: тромбоцитопения, пурпура, анемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астения, утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: снижение массы тела.

Нечасто: повышение уровня ферментов печени, гипокалиемия, гипогликемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур:

Часто: падения.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 5 мг: по 10 или 20 таблеток в блистере из пленки ПВХ/алюминиевой фольги. По 1 блистеру в картонной пачке.

Таблетки 10 мг: по 10 таблеток в блистере из пленки ПВХ/алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Софарма».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Илиенское шоссе, 16, София, 1220, Болгария.