Нитизинон дифарма

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства НИТИЗИНОН ДИФАРМА (NITISINONE DIPHARMA)

Состав:

действующее вещество: нитизинон;

1 капсула твёрдая содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы – крахмал прежелатинизированный, кислота стеариновая; оболочка капсулы – желатин, диоксид титана (Е 171);

надпись на капсуле – шеллак, пропиленгликоль, алюминиевый лак индиго кармина (Е 132).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 2 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «2» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри;

капсулы по 5 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «5» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри;

капсулы по 10 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 2, длина 18,0 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «10» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Нитизинон.

Код АТХ A16A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нитизинон — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, второго фермента метаболического пути тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа и алкаптонурией, нитизинон предотвращает накопление токсичных производных продуктов метаболизма 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы.

Биохимический дефект при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, являющейся конечным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. Эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные метаболиты — сукцинилакетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилакетон подавляет синтез порфиринов, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизинат-1,2-диоксигеназы — третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита — гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфиринов и активность порфобилиноген-синтазы в эритроцитах, уровень 5-аминолевулевиновой кислоты в моче, а также уменьшает выведение сукцинилакетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования показали, что у более чем 90 % пациентов уровень сукцинилакетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. При правильном подборе дозы нитизинона сукцинилакетон в моче или плазме крови не определяется.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и уменьшении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после 12 месяцев лечения нитизиноном по сравнению с не леченными контрольными пациентами.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии 1-го типа

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приёма в ходе исследования составляла два раза в сутки. Данные о вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном приведены в таблице 1.

Исследование NTBC (n=250)

Таблица 1

По результатам исследования как ретроспективный контроль получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными по лечению только с помощью специальной диеты. Кроме того, было установлено, что лечение на ранних стадиях заболевания приводило к дальнейшему снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные по вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше на начало лечения, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на начало лечения:

Таблица 3

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, которые проходили лечение исключительно посредством диетических ограничений, было выявлено, что ГЦК был диагностирован у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения однократного суточного режима приема препарата по сравнению с двукратным суточным приемом проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Не было выявлено клинически значимых различий по побочным реакциям или другим параметрам безопасности в конце лечения между группами однократного и двукратного приема препарата. В конце периода однократного приема препарата у всех пациентов сукцинилациетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют о том, что однократный прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные по пациентам с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в сутки при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном слепом контролируемом исследовании без лечения, параллельными группами, продолжительностью 48 месяцев с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с не леченными контрольными пациентами. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных отделов позвоночника по сравнению с не леченными контрольными пациентами. cAKUSSI — это сложная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и снижению клинических проявлений с поддержанием замедления прогрессирования заболевания.

Со стороны органов зрения сообщали о реакциях, таких как кератопатия и боль в глазах, а также об инфекциях, головной боли и увеличении массы тела, с более высокой частотой случаев у пациентов, получавших лечение нитизиноном, по сравнению с не леченными пациентами. Кератопатия привела к временной или постоянной отмене лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, однако была обратимой после отмены нитизинона.

Данные по пациентам в возрасте старше 70 лет отсутствуют.

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме крови составил 54 часа (диапазон показателей — от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в которую входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и ферментов, экспрессированных cDNA, изоферментов цитохрома P450, продемонстрировали ограниченный CYP3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC∞ CYP2C9-субстрата толбутамида, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал приблизительно 30 % снижение AUC∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспорт, опосредованный OATP1B1, OATP1B3.

Доклинические данные по безопасности

Нитизинон проявлял эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека (2 мг/кг в сутки).

Исследования пренатального и постнатального развития у мышей показали статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые в 125 и 25 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельства генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) отсутствуют. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия.

Клинические характеристики.

Показания.

Наследственная тирозинемия типа 1 (НТ-1)

Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов и детей с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 (НТ-1) при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Алкаптонурия (АКУ)

Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов с алкаптонурией (АКУ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.

Женщинам, получающим терапию нитизиноном, следует воздерживаться от грудного вскармливания. (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Доклинические данные по безопасности»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

С учетом данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарных условиях, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (увеличение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно СYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), в то время как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Специальные исследования взаимодействия Нитизинона Дифарма с пищей не проводились. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если Нитизинон Дифарма в начале лечения пациент принимал во время еды, рекомендуется соблюдать этот режим на протяжении всего курса лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Контроль уровней тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое обследование до начала лечения нитизиноном и в дальнейшем — не реже одного раза в год. Пациенты, у которых во время лечения нитизиноном появились нарушения зрения, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Наследственная тирозинемия типа 1: следует убедиться, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови превышает 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счёт уменьшения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Алкаптонурия: пациентам, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Рекомендуется соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина с целью поддержания уровня тирозина в плазме крови ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить и возобновить применение после исчезновения симптомов.

Контроль состояния печени

Наследственная тирозинемия типа 1: следует регулярно контролировать функцию печени путём проведения печеночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо провести обследование печени на наличие злокачественных новообразований.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 были зарегистрированы несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, получающих терапию нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Может потребоваться коррекция дозы этих одновременно применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно данных по применению нитизинона у беременных женщин. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Нитизинон Дифарма не следует применять в период беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном. Нитизинон проникает через плаценту человека.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства вследствие выделения нитизинона с молоком самки. Поэтому матерям, получающим терапию нитизиноном, следует воздержаться от кормления грудью, поскольку риск для ребёнка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные по безопасности»).

Фертильность

Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Нитизинон Дифарма оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут повлиять на зрение. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения этого побочного эффекта.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Наследственная тирозинемия типа 1:

Лечение нитизином должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания следует начинать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. При лечении нитизином необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении лекарственного средства. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально.

Рекомендуется принимать дозу ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1

В течение всего курса лечения необходимо контролировать содержание сукцинилакетона в моче, состояние функции печени и концентрацию альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче по-прежнему обнаруживается сукцинилакетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после оценки всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо также контролировать все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилакетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизином должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией.

Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день.

Особые популяции

Особенных рекомендаций по дозировке лекарственного средства Нитизинон Дифарма для пациентов пожилого возраста или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети

Наследственная тирозинемия типа 1: рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

Однако в связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Алкаптонурия.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Нитизинон Дифарма детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Непосредственно перед приемом капсулу можно открыть и ее содержимое перемешать с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом, чтобы получить суспензию.

Применение лекарственного средства Нитизинон Дифарма рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно соблюдать именно такой режим приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применять детям при наследственной тирозинемии типа 1 в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям, больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, его принимающих. Вследствие этого у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией часто возникают связанные с повышенным уровнем тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Не часто может развиваться экссудативный дерматит.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Перечень побочных реакций, приведённых ниже в таблице 4 по классам систем органов по классификации MedDRA и по категориям частоты их возникновения, основан на данных, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, а также в пострегистрационный период применения при наследственной тирозинемии типа 1.

По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (1/10000), частота неизвестна (доступные данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

1 Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии.

2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения. Пациенты с алкаптонурией должны соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизином приводит к повышению уровней тирозина.

Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератотические поражения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение в пище продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счёт снижения уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была редкой (< 0,5×10⁹/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизином проходили.

Дети

Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном основан на информации о применении препарата у детей, поскольку лечение нитизином следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период, свидетельствуют об отсутствии доказательств различий в профиле безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или различий по сравнению с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 капсул в полиэтиленовом (HDPE) флаконе, закрытом завинчивающейся крышкой с защитой от детей. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Доппель Фармачеутике С.р.л. / Doppel Farmaceutici S.r.l.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Вольтурно, 48, Роззано, 20089, Италия / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy.

Заявитель.

Альмеда Фармасьютикалс АГ / Almeda Pharmaceuticals AG.

Местонахождение заявителя.

Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария / Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.