Nitizynone Difarma

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NITISINONE DIPHARMA (NITISINONE DIPHARMA)

Composizione:

Principio attivo: nitisinone;

1 capsula dura contiene 2 mg, 5 mg o 10 mg di nitisinone;

Sostanze ausiliarie: contenuto della capsula – amido pregelatinizzato, acido stearico; involucro della capsula – gelatina, biossido di titanio (E 171);

iscrizione sulla capsula – lacca di shellac, propilenglicole, lacca di indigotina all'alluminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 2 mg: capsule bianche opache (dimensione dell'involucro 3, lunghezza 15,9 mm) con stampigliatura di colore blu scuro «logo della società» sul cappuccio e «2» sul corpo della capsula, contenenti all'interno polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 5 mg: capsule bianche opache (dimensione dell'involucro 3, lunghezza 15,9 mm) con stampigliatura di colore blu scuro «logo della società» sul cappuccio e «5» sul corpo della capsula, contenenti all'interno polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 10 mg: capsule bianche opache (dimensione dell'involucro 2, lunghezza 18,0 mm) con stampigliatura di colore blu scuro «logo della società» sul cappuccio e «10» sul corpo della capsula, contenenti all'interno polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Altri farmaci per il trattamento delle malattie dell'apparato gastrointestinale e dei disturbi del metabolismo. Nitisinone.

Codice ATC A16AX04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Nitizynone − inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, il secondo enzima del percorso metabolico della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina in pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e con alcaptonuria, la nitizynone previene l'accumulo di prodotti metabolici tossici derivati dalla 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi.

Il difetto biochimico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 è caratterizzato da carenza di fumarilacetatoacetato idrolasi, l'enzima finale nel catabolismo della tirosina. La nitizynone previene l'accumulo di intermedi metabolici tossici – maleilacetato e fumarilacetato. Questi intermedi metabolici vengono convertiti in metaboliti tossici – succinilacetone e succinilacetato. Il succinilacetone inibisce la sintesi delle porfirine, portando all'accumulo di 5-aminolevulinato.

Il difetto biochimico nell'alcaptonuria è la carenza di omogentisato 1,2-diossigenasi, il terzo enzima del percorso catabolico della tirosina. La nitizynone previene l'accumulo del metabolita dannoso acido omogentisico (HGA), che altrimenti porterebbe all'ocronosi delle articolazioni e della cartilagine, e quindi allo sviluppo delle manifestazioni cliniche della malattia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, il trattamento con nitizynone normalizza il metabolismo delle porfirine e l'attività della porfobilinogeno sintetasi nei globuli rossi e dei livelli urinari di 5-aminolevulinato, riduce l'escrezione urinaria di succinilacetone, aumenta la concentrazione plasmatica di tirosina e aumenta l'escrezione urinaria di acidi fenolici. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nei pazienti oltre il 90% i livelli di succinilacetone nelle urine si normalizzano entro la prima settimana di trattamento. Se la dose di nitizynone è adeguatamente regolata, il succinilacetone non è rilevabile nelle urine o nel plasma.

Nei pazienti con alcaptonuria, il trattamento con nitizynone riduce l'accumulo di HGA. I dati attuali degli studi clinici indicano una riduzione del 99,7% del contenuto di HGA nelle urine e una riduzione del 98,8% del livello di HGA nel siero rispetto ai pazienti di controllo non trattati, dopo 12 mesi di trattamento con nitizynone.

Efficacia clinica e sicurezza nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Lo studio clinico era in aperto e non controllato. La frequenza di assunzione durante lo studio era di due volte al giorno. I dati sulla probabilità di sopravvivenza dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitizynone sono riportati nella Tabella 1.

Studio NTBC (n=250)

Tabella 1

Sulla base dei risultati dello studio retrospettivo di controllo, sono stati ottenuti dati sulla probabilità di sopravvivenza, riportati nella tabella 2.

Tabella 2

È stato osservato che il trattamento con nitizynone riduce il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (CEC) rispetto ai dati retrospettivi relativi al trattamento con sola dieta speciale. Inoltre, è stato riscontrato che il trattamento nelle fasi iniziali della malattia determinava una successiva riduzione del rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati relativi alla probabilità di assenza di CEC dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitizynone nei pazienti di età pari o inferiore a 24 mesi all'inizio del trattamento, nonché nei pazienti di età superiore a 24 mesi all'inizio del trattamento:

Tabella 3

Durante uno studio internazionale condotto su pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 trattati esclusivamente con restrizioni dietetiche, è stato riscontrato che il carcinoma epatocellulare (HCC) era diagnosticato nel 18% dei pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

Uno studio sul profilo farmacocinetico, efficacia e sicurezza di una somministrazione unica giornaliera rispetto a una somministrazione due volte al giorno è stato condotto su una coorte di 19 pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti riguardo alle reazioni avverse o ad altri parametri di sicurezza alla fine del trattamento tra i gruppi con somministrazione singola o doppia. Alla fine del periodo di somministrazione singola, nessun paziente presentava succinilacetone. I risultati dello studio indicano che la somministrazione singola giornaliera è sicura ed efficace per i pazienti di tutte le fasce d'età. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti con peso corporeo < 20 kg sono limitati.

Efficacia clinica e sicurezza nell'alcaptanuria

L'efficacia e la sicurezza di 10 mg di Nitizynone Difarma una volta al giorno nel trattamento di pazienti adulti con alcaptanuria sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in cieco, controllato senza trattamento, con gruppi paralleli della durata di 48 mesi, che ha coinvolto 138 pazienti (69 dei quali hanno ricevuto Nitizynone Difarma). Il punto finale primario era l'effetto sul livello di HGA nelle urine; dopo 12 mesi, si è osservata una riduzione del 99,7% dopo il trattamento con Nitizynone Difarma rispetto ai pazienti del gruppo di controllo non trattati. È stato dimostrato che il trattamento con Nitizynone Difarma ha un effetto statisticamente significativo e positivo sulla valutazione clinica dell'indice di gravità dell'alcaptanuria (cAKUSSI), sulla pigmentazione oculare, sulla pigmentazione delle orecchie, sull'osteopenia del femore e sul numero di segmenti vertebrali dolorosi rispetto al gruppo di controllo non trattato. Il cAKUSSI è una valutazione complessa che include la valutazione della pigmentazione degli occhi e delle orecchie, dei calcoli renali e prostatici, dello stenosi aortica, dell'osteopenia, delle fratture ossee, delle rotture tendinee/legamentose/muscolari, della cifosi, della scoliosi, della sostituzione articolare e di altre manifestazioni dell'alcaptanuria. Pertanto, la riduzione del livello di HGA nei pazienti trattati con Nitizynone Difarma ha portato a una riduzione del processo ocronotico e a una diminuzione delle manifestazioni cliniche, con un effetto di rallentamento della progressione della malattia.

Sono state segnalate reazioni a carico dell'organo visivo, come cheratopatia e dolore oculare, infezioni, cefalea e aumento di peso corporeo, con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con Nitizynone Difarma rispetto ai pazienti non trattati. La cheratopatia ha portato all'interruzione temporanea o permanente del trattamento nel 14% dei pazienti trattati con Nitizynone Difarma, ma si è rivelata reversibile dopo la sospensione del farmaco.

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti di età superiore a 70 anni.

Farmacocinetica.

Gli studi sull'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di Nitizynone Difarma non sono stati condotti. In 10 volontari sani di sesso maschile, dopo la somministrazione di una dose singola di Nitizynone Difarma in forma di capsule (1 mg/kg di peso corporeo), l'emivita terminale di Nitizynone Difarma nel plasma sanguigno è stata di 54 ore (intervallo compreso tra 39 e 86 ore). È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione in un gruppo composto da 207 pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1. Sono stati misurati il clearance e l'emivita, che sono risultati rispettivamente pari a 0,0956 l/kg di peso corporeo al giorno e 52,1 ore.

Studi in vitro condotti con microsomi epatici umani e con enzimi espressi da cDNA del citocromo P450 hanno dimostrato un limitato metabolismo mediato dal CYP3A4.

Sulla base dei dati degli studi clinici, l'effetto di 80 mg di Nitizynone Difarma in regime stazionario ha causato un aumento di 2,3 volte dell'AUC∞ del substrato tolbutamide CYP2C9, indicando un'inibizione moderata del CYP2C9. Nitizynone Difarma ha causato una riduzione di circa il 30% dell'AUC∞ della clorzoxazone, indicando una debole induzione del CYP2E1. Nitizynone Difarma non inibisce il CYP2D6, poiché la sua assunzione non influenza l'AUC∞ del metoprololo. L'AUC∞ della furosemide è aumentata di 1,7 volte, indicando un'inibizione debole del trasporto mediato da OAT1/OAT3 (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base di studi in vitro, non si prevede che Nitizynone Difarma inibisca il metabolismo mediato da CYP1A2, 2C19 o 3A4, né che induca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. Non si prevede che Nitizynone Difarma inibisca il trasporto mediato da P-gp, BCRP o OCT2. Si prevede che la concentrazione plasmatica di Nitizynone Difarma raggiunta nelle condizioni cliniche non inibisca il trasporto mediato da OATP1B1 e OATP1B3.

Dati preclinici di sicurezza

Nitizynone Difarma ha mostrato tossicità embrio-fetale nei topi e nei conigli quando somministrato a dosi clinicamente rilevanti. Nei conigli, Nitizynone Difarma ha indotto un aumento dose-dipendente di malformazioni (ernia ombelicale e gastroschisi), a partire da dosi 2,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (2 mg/kg al giorno).

Uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei topi ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza e dello sviluppo della prole durante il periodo di svezzamento, a seguito di somministrazione di dosi rispettivamente 125 e 25 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, con una tendenza negativa sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/kg al giorno. Nei ratti, l'esposizione attraverso il latte materno ha causato una riduzione del peso corporeo medio della prole e lesioni corneali.

È stata osservata un'attività non mutagena ma debolmente clastogenica negli studi in vitro. Non sono state riscontrate evidenze di genotossicità in vivo (test micronucleo nei topi e analisi della riparazione del DNA nelle cellule epatiche). Durante uno studio di cancerogenicità di 26 settimane condotto su topi transgenici (TgrasH2), Nitizynone Difarma non ha mostrato alcun effetto cancerogeno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1 (TE-1)

Il medicinale Nitizynone Difarma è indicato per il trattamento di adulti e bambini con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (TE-1), a condizione che venga seguita una dieta con restrizione degli alimenti contenenti tirosina e fenilalanina.

Alcaptonuria (AKU)

Il medicinale Nitizynone Difarma è indicato per il trattamento di adulti con alcaptonuria (AKU).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Alle donne in trattamento con nitizynone si raccomanda di astenersi dall’allattamento al seno. (vedere sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il nitizynone è metabolizzato in vitro tramite l’isoenzima CYP3A4; pertanto, quando il nitizynone viene somministrato contemporaneamente a inibitori o induttori di questo isoenzima, potrebbe essere necessaria una correzione della dose.

Sulla base dei dati degli studi clinici sull’effetto di 80 mg di nitizynone in regime stazionario, il nitizynone è un inibitore moderato del CYP2C9 (incremento dell’AUC del tolbutamide di 2,3 volte); pertanto, il trattamento con nitizynone può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C9 (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Il nitizynone è un lieve induttore del CYP2E1 (riduzione dell’AUC del clorozoxazone del 30%) e un lieve inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3 (incremento dell’AUC della furosemide di 1,7 volte), mentre non inibisce il CYP2D6 (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione tra Nitizynone Difarma e il cibo. Tuttavia, durante gli studi sull’efficacia e sulla sicurezza, il nitizynone è stato assunto durante i pasti. Pertanto, se il paziente ha iniziato il trattamento con Nitizynone Difarma durante i pasti, si raccomanda di mantenere questo regime per tutta la durata del trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Particolari avvertenze.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di insorgenza di reazioni avverse.

Controllo dei livelli plasmatici di tirosina

Si raccomanda di effettuare un esame oculistico prima di iniziare il trattamento con Nitizynone e successivamente almeno una volta all'anno. I pazienti che sviluppano disturbi visivi durante il trattamento con Nitizynone devono essere immediatamente sottoposti a visita oculistica.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1: si deve verificare l'aderenza del paziente a una dieta speciale e misurare la concentrazione di tirosina nel plasma. Se la concentrazione di tirosina nel plasma supera i 500 µmol/l, è necessario limitare l'assunzione alimentare di tirosina e fenilalanina. Non si raccomanda di ridurre la concentrazione di tirosina nel plasma riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento con Nitizynone, poiché un alterato metabolismo potrebbe portare a un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente.

Alcaptonuria: nei pazienti che sviluppano cheratopatie, si deve controllare il livello di tirosina nel plasma. Si deve seguire una dieta con contenuto ridotto di tirosina e fenilalanina al fine di mantenere il livello di tirosina nel plasma inferiore a 500 µmol/l. Inoltre, la terapia con Nitizynone deve essere temporaneamente sospesa e ripresa solo dopo la scomparsa dei sintomi.

Controllo dello stato epatico

Tirosinemia ereditaria di tipo 1: si raccomanda di controllare regolarmente la funzionalità epatica mediante esami del fegato e tecniche di imaging epatico. Si raccomanda inoltre di monitorare la concentrazione plasmatica di alfa-fetoproteina. Un aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma può essere un segno di trattamento inadeguato. In caso di aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina o comparsa di noduli epatici, è necessario esaminare il fegato per escludere la presenza di neoplasie maligne.

Controllo di piastrine e leucociti

Ai pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e da alcaptonuria si raccomanda di effettuare regolarmente il conteggio di piastrine e leucociti, poiché durante uno studio clinico sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1 sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.

Uso concomitante con altri medicinali

Nitizynone è un inibitore moderato del CYP2C9. Pertanto, il trattamento con Nitizynone può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di medicinali somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP2C9. È necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono Nitizynone contemporaneamente a medicinali con una finestra terapeutica ristretta metabolizzati dal CYP2C9, come warfarin e fenitoina. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio di questi medicinali concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di Nitizynone in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto tossico di Nitizynone sulla funzione riproduttiva (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale Nitizynone Difarma non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato di salute della donna non richieda specificamente il trattamento con Nitizynone. Nitizynone attraversa la placenta umana.

Allattamento

Non è noto se Nitizynone passi nel latte materno. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sfavorevole di Nitizynone sullo sviluppo della prole a causa dell'escrezione di Nitizynone nel latte della femmina. Pertanto, alle madri che ricevono il trattamento con Nitizynone si raccomanda di evitare l’allattamento al seno, poiché il rischio per il bambino non può essere escluso (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto dannoso di Nitizynone sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale Nitizynone Difarma ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Le reazioni avverse a carico degli occhi (vedi sezione «Effetti indesiderati») possono influire sulla vista. In caso di peggioramento della vista, il paziente deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari fino alla scomparsa di tale effetto indesiderato.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Tirosinemia ereditaria di tipo 1:

Il trattamento con Nitizynone Difarma deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1.

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile per tutti i genotipi della malattia, al fine di aumentare la sopravvivenza generale e prevenire complicanze come insufficienza epatica, carcinoma epatocellulare e malattie renali. Il trattamento con Nitizynone Difarma deve essere accompagnato da una dieta priva di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina, con monitoraggio degli aminoacidi nel plasma (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Dosaggio iniziale nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose giornaliera raccomandata iniziale per adulti e bambini è di 1 mg/kg di peso corporeo, per via orale. La dose di Nitizynone Difarma deve essere adattata individualmente.

Si raccomanda di assumere la dose una volta al giorno. A causa della limitatezza dei dati sull’uso del medicinale in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg, si raccomanda di dividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Adeguamento del dosaggio nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Durante tutto il periodo di trattamento, è necessario monitorare i livelli urinari di succinilacetone, la funzionalità epatica e la concentrazione di alfa-fetoproteina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Se dopo un mese di trattamento con Nitizynone Difarma il succinilacetone è ancora presente nell’urina, la dose di Nitizynone Difarma deve essere aumentata a 1,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere prescritta dopo aver valutato tutti i parametri biochimici. Tale dose deve essere considerata la dose massima per tutti i pazienti. Se i risultati dei parametri biochimici sono soddisfacenti, la dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo.

Durante l’intero trattamento devono essere monitorati tutti i parametri biochimici possibili (livelli plasmatici di succinilacetone, livelli urinari di 5-aminolevulinato (ALA), attività eritrocitaria della porfobilinogeno sintetasi (sintetasi PBG)).

Alcaptonuria

Il trattamento con Nitizynone Difarma deve essere gestito da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da alcaptonuria.

La dose raccomandata per adulti affetti da alcaptonuria è di 10 mg una volta al giorno.

Popolazioni particolari

Non vi sono raccomandazioni specifiche di dosaggio per Nitizynone Difarma nei pazienti anziani o nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Bambini

Tirosinemia ereditaria di tipo 1: la dose raccomandata in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo è la stessa sia per bambini che per adulti.

Tuttavia, a causa della limitatezza dei dati sull’uso del medicinale in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg, si raccomanda di dividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Alcaptonuria.

La sicurezza e l’efficacia di Nitizynone Difarma nei bambini (età da 0 a 18 anni) affetti da alcaptonuria non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Immediatamente prima dell’assunzione, la capsula può essere aperta e il suo contenuto mescolato con una piccola quantità di acqua o di altro liquido compatibile con la dieta seguita dal paziente, per formare una sospensione.

Si raccomanda di iniziare l’assunzione di Nitizynone Difarma insieme al pasto e di continuare a seguire questo schema di assunzione per tutta la durata del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Da somministrare ai bambini affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 secondo il dosaggio indicato nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

La sicurezza e l’efficacia di Nitizynone Difarma nei bambini affetti da alcaptonuria non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

L’ingestione accidentale di Nitizynone Difarma da parte di soggetti che non seguono una dieta priva di tirosina e fenilalanina provoca un aumento della concentrazione di tirosina nell’organismo. Livelli elevati di tirosina sono associati a effetti tossici sugli occhi, sulla pelle e sul sistema nervoso. La restrizione dell’assunzione di tirosina e fenilalanina con la dieta dovrebbe ridurre l’effetto tossico associato a questo tipo di tirosinemia. Non esiste informazione riguardo a un trattamento specifico per il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa del suo meccanismo d'azione, nitizynone aumenta i livelli di tirosina in tutti i pazienti che lo assumono. Di conseguenza, sono comuni effetti indesiderati a carico degli occhi correlati all'aumento dei livelli di tirosina nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e con alcaptonuria, come congiuntivite, opacità della cornea, cheratite, fotofobia e dolore oculare. Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, gli effetti indesiderati comprendono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. Raramente può verificarsi dermatite esfoliativa.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

L'elenco degli effetti indesiderati riportato di seguito nella tabella 4, classificati secondo le categorie di organi e sistemi della classificazione MedDRA e secondo la frequenza di comparsa, si basa su dati ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, nonché durante il periodo post-commercializzazione nell'ambito dell'uso in tirosinemia ereditaria di tipo 1.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

1 Frequenza osservata nello studio clinico nell’alcaptonuria.

2 L’aumento dei livelli di tirosina è associato ad effetti indesiderati a carico dell’occhio. I pazienti con alcaptonuria devono seguire una dieta con contenuto ridotto di tirosina e fenilalanina.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Il trattamento con Nitizynone Difarma determina un aumento dei livelli di tirosina.

L’aumento dei livelli di tirosina è associato a reazioni avverse a carico dell’occhio, come opacizzazione della cornea e lesioni ipercheratotiche in pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria. La restrizione nell’assunzione di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina potrebbe attenuare l’effetto tossico della tirosinemia di questo tipo riducendo i livelli di tirosina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di utilizzo»).

Negli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1, la grave granulocitopenia si è verificata raramente (< 0,5×109/l) e non è stata associata allo sviluppo di infezioni. Le reazioni avverse a carico del sistema ematico e linfatico si sono risolte durante il trattamento prolungato con Nitizynone Difarma.

Bambini

Il profilo di sicurezza della tirosinemia ereditaria di tipo 1 si basa principalmente sull’informazione relativa all’uso del medicinale nei bambini, poiché il trattamento con Nitizynone Difarma deve essere iniziato il più presto possibile dopo la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1. I dati ottenuti dagli studi clinici e durante il periodo post-commercializzazione indicano l’assenza di evidenze di differenze nel profilo di sicurezza in diverse sottopopolazioni pediatriche o rispetto al profilo di sicurezza nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale tramite il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 60 capsule in un flacone di polietilene (HDPE), chiuso con tappo a vite con sistema di chiusura di sicurezza per bambini. Un flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Doppel Farmaceutici S.r.l. / Doppel Farmaceutici S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italia / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy.

Richiedente.

Almeda Pharmaceuticals AG / Almeda Pharmaceuticals AG.

Sede del richiedente.

Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Svizzera / Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.