Монсетин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МОНСЕТИН (MONSETIN)

Состав:

действующее вещество: атомоксетин;

1 капсула содержит атомоксетина в форме атомоксетина гидрохлорида 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг или 60 мг;

вспомогательное вещество: прежелатинизированный крахмаль, капсула;

состав оболочки капсулы:

10 мг: желатин, диоксид титана (Е 171);

18 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172);

25 мг, 40 мг, 60 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), FD&C синий № 2 (Е 132), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 10 мг – белые непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы, с надписями черного цвета «Р» на крышечке и «АТХ» над «10 mg» на корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;

капсулы по 18 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы, с надписями черного цвета «Р» на золотистой крышечке и «АТХ» над «18 mg» на белом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;

капсулы по 25 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы, с надписями черного цвета «Р» на синей крышечке и «АТХ» над «25 mg» на белом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;

капсулы по 40 мг – синие непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы, с надписями черного цвета «Р» на крышечке и «АТХ» над «40 mg» на корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;

капсулы по 60 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы, с надписями черного цвета «Р» на синей крышечке и «АТХ» над «60 mg» на золотистом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком.

Фармакотерапевтическая группа. Психостимулирующие и ноотропные средства. Симпатомиметики центрального действия. Атомоксетин. Код АТХ N06B A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Атомоксетин является высокоселективным и мощным ингибитором пресинаптического переносчика норадреналина, предполагаемый механизм действия которого заключается в непрямом влиянии на переносчики серотонина и дофамина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам, а также к другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров. Атомоксетин имеет два основных окислительных метаболита — 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-гидроксиатомоксетин обладает такой же эффективностью, как и атомоксетин, в качестве ингибитора переносчика норадреналина, однако, в отличие от атомоксетина, этот метаболит также проявляет определённую ингибиторную активность в отношении переносчика серотонина. Тем не менее, любое влияние на этот переносчик, как правило, минимально, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму и циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1 % от концентрации атомоксетина у пациентов, являющихся активными метаболизаторами, и 0,1 % от концентрации атомоксетина у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами). N-десметилатомоксетин обладает значительно более низкой фармакологической активностью по сравнению с атомоксетином. Он циркулирует в плазме крови в более низких концентрациях у активных метаболизаторов и в концентрациях, сопоставимых с концентрацией исходного препарата, у медленных метаболизаторов в стационарном состоянии.

Атомоксетин не является психостимулятором и не относится к производным амфетамина. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования аддиктогенного потенциала у взрослых с сравнением эффектов атомоксетина и плацебо, атомоксетин не ассоциировался с моделью реакции, указывающей на свойства стимулятора или эйфорианта.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение детям

Известно, что атомоксетин изучался в ходе исследований с участием детей и подростков с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Зафиксировано статистически значимое преимущество атомоксетина перед плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ, а также в поддержании ответа на лечение.

Через год лечения атомоксетином пациенты были менее склонны к рецидиву или частичному возвращению симптомов по сравнению с пациентами, прекратившими активное лечение и перешедшими на плацебо. У детей и подростков необходимо периодически оценивать эффективность продолжающейся терапии при длительном лечении.

Атомоксетин был эффективен как при применении один раз в сутки, так и при разделении дозы на два приёма — утром и после обеда/рано вечером.

Исследование с активным компаратором

Известно, что в исследовании, целью которого было подтверждение не меньшей эффективности атомоксетина по сравнению со стандартным метилфенидатом с пролонгированным высвобождением, компаратор ассоциировался с более высокой частотой ответа, чем атомоксетин.

Применение взрослым

Известно, что применение атомоксетина изучалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов, диагноз которых соответствовал диагностическим критериям DSM-IV по СДВГ. Было зафиксировано статистически значимое преимущество атомоксетина перед плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ. При анализе клинически значимого ответа в исследованиях постоянно отмечались статистически значимо более высокие показатели ответа, чем у пациентов, получавших плацебо.

Известно, что в исследованиях с участием пациентов с СДВГ и сопутствующим алкоголизмом или социальной тревожностью наблюдалось ослабление симптомов СДВГ. В ходе исследования с участием пациентов, злоупотреблявших алкоголем, между группами атомоксетина и плацебо не было отмечено различий по потреблению алкоголя. В ходе исследования с участием пациентов с социальной тревожностью применение атомоксетина не ухудшило течение последнего.

Известно, что в исследовании была продемонстрирована эффективность атомоксетина в поддержании ответа на лечение.

Исследование влияния на интервал QT/QTc

В ходе исследования влияния на интервал QT/QTc с участием здоровых добровольцев с медленным метаболизмом CYP2D6 у лиц, получавших однократную суточную дозу атомоксетина до 60 мг, было показано, что при наибольшей ожидаемой концентрации атомоксетина его влияние на интервал QTc статистически значимо не отличалось от такового в группе плацебо. Наблюдалось незначительное увеличение интервала QTc с повышением концентрации атомоксетина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели атомоксетина у детей схожи с таковыми у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина не оценивалась у детей в возрасте до 6 лет.

Абсорбция. Атомоксетин быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1–2 часа после приёма дозы. Абсолютная биодоступность атомоксетина после перорального применения составляла от 63 % до 94 %, в зависимости от различий между пациентами в умеренном пресистемном метаболизме. Атомоксетин можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Атомоксетин широко распределяется и активно (98 %) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Атомоксетин подвергается биотрансформации в основном через путь цитохромного фермента P450 2D6 (CYP2D6). Пациенты с медленным метаболизмом цитохромного фермента P450 2D6 (CYP2D6) составляют приблизительно 7 % популяции европеоидной расы и имеют более высокую концентрацию атомоксетина в плазме крови по сравнению с таковой у пациентов с нормальной активностью (активными метаболизаторами). У пациентов с медленным метаболизмом площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) атомоксетина примерно в 10 раз больше, Css,max — примерно в 5 раз больше, чем у пациентов с активным метаболизмом. Основным окислительным метаболитом является 4-гидроксиатомоксетин, который быстро подвергается глюкуронизации.

4-гидроксиатомоксетин обладает такой же активностью, как и атомоксетин, но циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин образуется преимущественно CYP2D6, у лиц с недостаточностью активности CYP2D6 он может образовываться несколькими другими цитохромными ферментами P450, но с более низкой скоростью. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует CYP2D6 в терапевтических дозах.

Выведение. Средний период полувыведения атомоксетина после перорального применения составляет 3,6 часа у пациентов с активным метаболизмом и 21 час — у пациентов с медленным метаболизмом. Атомоксетин выводится преимущественно в виде 4-гидроксиатомоксетин-O-глюкуронида, главным образом с мочой.

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика атомоксетина является линейной в исследованном диапазоне доз как у пациентов с активным метаболизмом, так и у пациентов с медленным метаболизмом.

Особые группы пациентов

Повреждение печени приводит к снижению клиренса атомоксетина, увеличению воздействия атомоксетина (AUC увеличивается в 2 раза при умеренном повреждении, в 4 раза — при тяжёлом повреждении) и удлинению периода полувыведения исходного препарата по сравнению с таковым у здоровых добровольцев с одинаковым генотипом активного метаболизатора CYP2D6. У пациентов с умеренным или тяжёлым повреждением печени (класс B и C по шкале Child-Pugh) начальные и целевые дозы требуют коррекции.

Средняя концентрация атомоксетина в плазме крови у пациентов с терминальной стадией почечной болезни (ТПБ) в целом была выше среднего показателя у здоровых добровольцев, что соответствует повышениям значений Cmax (разница 7 %) и AUC0–∞ (разница примерно 65 %). После поправки на массу тела различия между двумя группами минимизируются. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у пациентов с ТПБ указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей в возрасте от 6 лет и взрослых как часть комплексной программы лечения.

Лечение должен начинать специалист, имеющий опыт лечения СДВГ, например педиатр, детский/подростковый психиатр или психиатр. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с текущими критериями DSM (Критерии диагностики и статистического учета психических расстройств) или руководствами МКБ (Международной классификации болезней).

У взрослых следует подтвердить наличие симптомов СДВГ, возникших в детском возрасте. Целесообразно привлечь к процессу принятия решения незаинтересованное лицо; не следует начинать лечение атомоксетином, если наличие симптомов СДВГ в детстве не подтверждено. Диагноз не может быть поставлен исключительно на основании наличия одного или нескольких симптомов СДВГ. На основании клинической оценки у пациентов должны присутствовать симптомы СДВГ как минимум средней тяжести, подтверждаемые функциональным нарушением средней тяжести как минимум в двух сферах (например, в социальной, образовательной и/или профессиональной деятельности), влияющих на различные аспекты жизни человека.

Дополнительная информация о безопасности применения этого лекарственного средства

Комплексная программа лечения обычно включает психологические, образовательные и социальные мероприятия и направлена на стабилизацию состояния пациентов с поведенческим синдромом, характеризующимся симптомами, которые могут включать хроническую неустойчивость внимания, патологическую отвлекаемость, эмоциональную лабильность, импульсивность, умеренную или тяжелую гиперактивность, незначительные неврологические признаки и отклонения на ЭЭГ. В некоторых случаях возможно нарушение способности к обучению.

Фармакологическое лечение показано не всем пациентам с этим синдромом, поэтому решение о применении лекарственного средства должно основываться на очень тщательной оценке выраженности симптомов и степени нарушения с учетом возраста пациента и продолжительности симптомов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к атомоксетину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Атомоксетин нельзя применять в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО).

Атомоксетин не следует применять в течение как минимум 2 недель после прекращения терапии с применением ингибиторов МАО. Прием ингибиторов МАО нельзя начинать ранее чем через 2 недели после прекращения приема атомоксетина.

Атомоксетин нельзя применять пациентам с закрытоугольной глаукомой, поскольку в ходе клинических исследований действие атомоксетина ассоциировалось с повышенной частотой случаев мидриаза.

Атомоксетин нельзя применять пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания могут включать тяжелую артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, окклюзионное поражение артерий, стенокардию, гемодинамически значимый врожденный порок сердца, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, потенциально угрожающие жизни аритмии и каналопатии (расстройства, вызванные нарушением функции ионных каналов). Тяжелые цереброваскулярные расстройства могут включать аневризму сосудов головного мозга или инсульт.

Атомоксетин нельзя применять пациентам с феохромоцитомой, в том числе в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на атомоксетин

Ингибиторы МАО. Атомоксетин не следует применять с ингибиторами МАО.

Ингибиторы CYP2D6 (ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, пароксетин), хинидин, тербинафин). У пациентов, получавших вышеуказанные лекарственные средства, воздействие атомоксетина примерно в 6–8 раз выше, а Css, max примерно в 3–4 раза выше, поскольку атомоксетин метаболизируется преимущественно по пути CYP2D6. Для пациентов, принимающих лекарственные средства — ингибиторы CYP2D6, рекомендуется более медленное титрование и окончательное снижение дозировки атомоксетина. Если назначение или отмена ингибитора CYP2D6 происходит после титрования соответствующей дозы атомоксетина, клинический ответ и переносимость лекарственного средства у каждого пациента следует повторно оценить для определения необходимости коррекции дозы.

Рекомендуется с осторожностью комбинировать применение атомоксетина с мощными ингибиторами ферментов цитохрома P450, отличными от CYP2D6, у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, поскольку риск клинически значимого повышения воздействия атомоксетина in vivo не изучался.

Сальбутамол и другие β2-агонисты. Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим высокие дозы сальбутамола (или других β2-агонистов) в аэрозольной форме или путем системного введения, поскольку действие сальбутамола на сердечно-сосудистую систему может усиливаться.

В клинических исследованиях были получены противоречивые данные относительно их взаимодействия. Системное применение сальбутамола (600 мкг внутривенно в течение 2 часов) в комбинации с атомоксетином (60 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) вызывало повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления. Этот эффект чаще всего наблюдался после предварительного одновременного применения сальбутамола и атомоксетина, но параметры возвращались к исходным значениям к концу восьмого часа после применения. В то же время в ходе другого исследования с участием здоровых добровольцев монголоидной расы, являющихся активными метаболизаторами атомоксетина, влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений стандартной ингаляционной дозы сальбутамола (200 мкг) не усиливалось при краткосрочном одновременном применении атомоксетина (80 мг 1 раз в сутки). Аналогично частота сердечных сокращений после множественных ингаляций сальбутамола (800 мкг) не отличалась независимо от наличия или отсутствия применения атомоксетина.

Следует контролировать показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления и, при необходимости, корректировать дозы атомоксетина или сальбутамола (или других β2-агонистов) в случае значительного повышения ЧСС и артериального давления при совместном применении вышеуказанных лекарственных средств.

Существует вероятность повышенного риска удлинения интервала QT, если атомоксетин применяют с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (такими как нейролептики, антиаритмические средства классов IA и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий или цисаприд), лекарственными средствами, вызывающими электролитный дисбаланс (такими как тиазидные диуретики), и лекарственными средствами, ингибирующими CYP2D6.

Применение атомоксетина связано с потенциальным риском возникновения эпилептических приступов. Следует с осторожностью применять атомоксетин с лекарственными средствами, снижающими порог приступа (такими как трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина, нейролептики, фенотиазины или бутирофенон, мефлохин, хлорохин, бупропион или трамадол). Кроме того, необходимо с осторожностью прекращать сопутствующую терапию бензодиазепинами из-за потенциальной возможности развития эпилептических приступов, связанных с синдромом отмены.

Антигипертензивные лекарственные средства. Следует с осторожностью применять атомоксетин с антигипертензивными лекарственными средствами. Из-за возможного влияния на артериальное давление атомоксетин может снижать эффективность антигипертензивных лекарственных средств/лекарственных средств, применяемых для лечения артериальной гипертензии. Необходимо контролировать артериальное давление у пациентов и в случае значительных изменений его показателей корректировать дозы атомоксетина или антигипертензивных лекарственных средств.

Вазопрессорные лекарственные средства и лекарственные средства, повышающие артериальное давление. Из-за возможного влияния на артериальное давление атомоксетин следует с осторожностью применять одновременно с вазопрессорными лекарственными средствами и лекарственными средствами, которые могут повышать артериальное давление (например, сальбутамол). Следует контролировать артериальное давление у пациентов и в случае значительных изменений показателей артериального давления необходимо корректировать дозы атомоксетина или вазопрессорных лекарственных средств и лекарственных средств, которые могут повышать артериальное давление.

Лекарственные средства, влияющие на норадреналин. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении с атомоксетином лекарственных средств, влияющих на норадреналин, из-за возможного сложения или усиления фармакологического действия лекарственных средств. Примерами таких лекарственных средств являются антидепрессанты, такие как имипрамин, венлафаксин и миртазапин, или противозастойные средства — псевдоэфедрин или фенилэфрин.

Лекарственные средства, влияющие на уровень pH желудка. Лекарственные средства, повышающие уровень pH желудка (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол), не влияли на биодоступность атомоксетина.

Лекарственные средства, имеющие высокий уровень связывания с белками плазмы крови. Проводились in vitro исследования медикаментозного вытеснения для атомоксетина и других лекарственных средств, имеющих высокий уровень связывания с белками в терапевтических концентрациях. Варфарин, ацетилсалициловая кислота, фенитоин или диазепам не влияли на связывание атомоксетина с человеческим альбумином. Аналогично атомоксетин не влиял на связывание этих лекарственных средств с человеческим альбумином.

Ферменты цитохрома P450. Атомоксетин не вызывал клинически значимого ингибирования или индукции ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9.

Особенности применения.

Суицидальное поведение

У пациентов во время терапии атомоксетином наблюдалось суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли). В ходе двойных слепых клинических исследований суицидальное поведение отмечалось редко, однако чаще у детей, получавших терапию атомоксетином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у которых случаев не наблюдалось. В ходе двойных слепых клинических исследований с участием взрослых частота суицидального поведения как у пациентов, получавших плацебо, так и у тех, кто лечился атомоксетином, была одинаковой. Пациенты, получающие терапию по поводу СДВГ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения или ухудшения суицидального поведения.

Внезапная смерть и уже существующие нарушения сердечной деятельности

Сообщалось о случаях внезапной смерти у пациентов со структурными пороками сердца, которым проводилась терапия атомоксетином в обычных дозах. Несмотря на то, что некоторые серьезные структурные пороки по отдельности могут повысить риск внезапной смерти, атомоксетин следует применять пациентам с известными структурными пороками сердца с осторожностью и только после консультации с кардиологом.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Атомоксетин может влиять на ЧСС и артериальное давление (АД). У большинства пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдается умеренное повышение ЧСС (в среднем < 10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем < 5 мм рт. ст.).

Однако объединенные данные контролируемых и неконтролируемых клинических исследований СДВГ показывают, что примерно у 8–12 % детей и подростков и у 6–10 % взрослых наблюдаются более выраженные изменения ЧСС (20 уд/мин и выше) и АД (15–20 мм рт. ст. и выше). Анализ данных этих клинических исследований показал, что примерно у 15–26 % детей и подростков и у 27–32 % взрослых наблюдались такие изменения уровней ЧСС и АД при продолжении терапии атомоксетином или отмечалось увеличение прогрессирования заболевания. Длительные стойкие изменения АД могут влиять на такие клинические последствия, как гипертрофия миокарда. Полученные данные свидетельствуют о том, что пациентам, которым требуется применение атомоксетина, перед началом лечения необходимо тщательно собрать анамнез и провести физический осмотр на предмет наличия заболеваний сердца, и если после первичного осмотра предполагается наличие у пациента данного заболевания или зафиксировано его наличие в анамнезе, требуется дополнительное обследование у кардиолога.

Рекомендуется регулярный контроль ЧСС и АД с записью результатов до начала лечения, во время лечения и после каждой коррекции дозы, а в дальнейшем — не реже 1 раза в 6 месяцев для выявления возможных клинически значимых повышений вышеуказанных показателей. Для детей рекомендуется использовать процентильный метод оценки АД. Для взрослых следует придерживаться текущих руководств по контролю артериальной гипертензии.

Атомоксетин не следует назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями. Атомоксетин следует с осторожностью применять пациентам, состояние основного заболевания которых может ухудшиться за счет повышенных уровней АД и ЧСС, например, пациентам с артериальной гипертензией, тахикардией, сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями.

Пациентам, у которых во время приема атомоксетина развивались симптомы, свидетельствующие о заболевании сердца, такие как учащенное сердцебиение, боль в груди при физической нагрузке, безпричинная потеря сознания, одышка и другие, следует немедленно обратиться к кардиологу.

Атомоксетин следует с осторожностью применять пациентам с врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT или с удлинением интервала QT в семейном анамнезе.

В связи с наличием сообщений о случаях ортостатической гипотензии, атомоксетин следует с осторожностью применять при любом состоянии, при котором у пациента может развиться склонность к артериальной гипотензии, или при состоянии, ассоциированном с внезапным повышением уровня АД или ЧСС.

Цереброваскулярные нарушения

Следует проводить контроль неврологических признаков и симптомов у пациентов с дополнительными факторами риска развития цереброваскулярных нарушений (сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, сопутствующая терапия средствами для повышения артериального давления) при каждом визите к врачу после начала лечения атомоксетином.

Нарушения со стороны печени

Очень редко сообщалось о случаях поражения печени, проявляющихся повышением уровня печеночных ферментов, билирубина и развитием желтухи. Также очень редко наблюдались случаи тяжелого поражения печени, включая острую печеночную недостаточность. Применение атомоксетина необходимо прекратить у пациентов с желтухой или лабораторно подтвержденным поражением печени, и возобновлять его не следует.

Психотические симптомы и мания

Во время лечения при применении обычных доз возможно возникновение психотических симптомов и мании, например, галлюцинаций, бреда, мании и возбуждения, у пациентов, которые не имели их в анамнезе. В случае появления таких симптомов следует рассмотреть возможность причинно-следственной связи с атомоксетином и прекращения терапии. Не исключена возможность обострения существующих психотических расстройств и мании, связанное с лечением атомоксетином.

Агрессивное поведение, враждебность, эмоциональная лабильность

Враждебность (преимущественно агрессия, противодействие и гнев) чаще наблюдалась во время клинических исследований с участием детей, принимавших атомоксетин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эмоциональная лабильность чаще наблюдалась во время клинических исследований с участием детей, принимавших атомоксетин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения или ухудшения суицидального поведения, враждебности и эмоциональной лабильности.

Возможные аллергические реакции

У пациентов, принимавших атомоксетин, редко сообщалось о возникновении аллергических реакций, включая анафилактические реакции, зуд, ангионевротический отек, крапивницу.

Эпилептические припадки

Атомоксетин связан с потенциальным риском эпилептических припадков. Атомоксетин следует с осторожностью применять пациентам с припадками в анамнезе. Прекращение применения атомоксетина является целесообразным для любого пациента, у которого развивается припадок или увеличивается частота припадков, когда не определена другая причина.

Рост и развитие

Рост и развитие у детей и подростков следует контролировать во время лечения атомоксетином. За пациентами, которым требуется длительная терапия, необходимо наблюдать; может быть целесообразным снижение дозы или прекращение терапии для пациентов, которые не растут или недостаточно набирают в весе.

Клинические данные не указывают на вредное влияние атомоксетина на познавательные способности или половое созревание, хотя данные длительных исследований ограничены. Таким образом, за пациентами, которым требуется длительная терапия, необходимо тщательное наблюдение.

Развитие или ухудшение коморбидных состояний депрессии, тревожности или тика

В ходе контролируемых исследований с участием детей с СДВГ и коморбидным хроническим двигательным тиком или синдромом Туретта пациенты, принимавшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тика по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В ходе контролируемых исследований с участием взрослых с СДВГ и коморбидным тяжелым депрессивным расстройством пациенты, принимавшие атомоксетин, не испытывали депрессии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В ходе двух плацебо-контролируемых исследований (одно — с участием детей и подростков, другое — с участием взрослых пациентов) с участием пациентов с СДВГ и коморбидным тревожным расстройством пациенты, принимавшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тревожности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В постмаркетинговых отчетах редко сообщалось о тревожности и депрессии или депрессивном настроении, очень редко — о случаях тика у пациентов, принимавших атомоксетин. Необходимо контролировать пациентов с СДВГ на предмет возникновения или ухудшения симптомов тревожности, подавленного настроения и депрессии или тика.

Пациенты, получающие лечение от СДВГ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения или ухудшения симптомов тревожности, ухудшения настроения и депрессии или тика.

Применение детям в возрасте до 6 лет

Не следует применять атомоксетин пациентам в возрасте до 6 лет, поскольку эффективность и безопасность применения данного лекарственного средства для этой возрастной группы не установлены.

Другое терапевтическое применение

Атомоксетин не предназначен для лечения случаев тяжелой депрессии и/или тревожности, поскольку результаты клинических исследований, проводившихся с участием взрослых с этими состояниями, не выявили никакого эффекта препарата по сравнению с плацебо.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных в целом не указывают на прямое вредное влияние на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Для атомоксетина клинические данные о влиянии на беременность ограничены. Такие данные недостаточны для того, чтобы подтвердить или опровергнуть взаимосвязь между приемом атомоксетина и неблагоприятными последствиями во время беременности и/или лактации. Атомоксетин не следует применять во время беременности, если ожидаемая польза не оправдывает потенциального риска для плода.

Период кормления грудью. Атомоксетин и/или его метаболиты проникали в молоко у крыс. Проникает ли атомоксетин в грудное молоко человека, неизвестно. Из-за недостаточного количества данных следует избегать применения атомоксетина во время кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами ограничены. Атомоксетин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. У пациентов детского и взрослого возраста применение атомоксетина было связано с развитием большей утомляемости, сонливости и головокружения по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении автомобилем и другими механизмами, пока они не убедятся, что атомоксетин не влияет на их внимание и работоспособность.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения.

Препарат можно применять 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи. Пациентам, у которых применение атомоксетина 1 раз в сутки не обеспечивает удовлетворительного клинического эффекта (переносимость [тошнота или сонливость] или эффективность), можно рекомендовать применение препарата 2 раза в сутки — утром и после обеда или рано вечером, с равномерным распределением суточной дозы.

Дети

Дозировка для детей с массой тела до 70 кг. Начинать лечение следует с общей суточной дозы — приблизительно 0,5 мг/кг массы тела. Эту дозу следует принимать не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1,2 мг/кг/сут (в зависимости от массы пациента и имеющихся доз атомоксетина). Дополнительного эффекта от доз, превышающих 1,2 мг/кг/сут, не наблюдается. Безопасность отдельных доз свыше 1,8 мг/кг/сут и общих суточных доз свыше 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. В некоторых случаях целесообразно продолжить лечение во взрослом возрасте.

Дозировка для детей с массой тела более 70 кг. Начинать лечение следует с суточной дозы 40 мг. Эту дозу необходимо принимать не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая суточная доза составляет 80 мг. Дополнительного эффекта от доз, превышающих 80 мг, не наблюдается. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг. Безопасность отдельных доз свыше 120 мг и суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.

Дозировка для взрослых. Начинать лечение следует с суточной дозы 40 мг. Эту дозу необходимо поддерживать не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая суточная доза составляет от 80 мг до 100 мг. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг. Безопасность отдельных доз свыше 120 мг и суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.

Дополнительная информация по безопасности применения этого препарата

Оценка состояния пациентов до начала лечения. Перед назначением препарата следует изучить анамнез и провести первоначальную оценку сердечно-сосудистого состояния пациентов, включая контроль АД и ЧСС (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Постоянный контроль. Пациенты должны проходить регулярный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, АД и пульса, результаты которого должны фиксироваться после каждой коррекции дозы и в дальнейшем не реже одного раза в шесть месяцев. Для детей рекомендуется использовать процентильный метод оценки АД. Для взрослых следует соблюдать действующие руководства по контролю артериальной гипертензии (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение лечения

В рамках исследовательских программ выраженных симптомов абстиненции не описывалось. При возникновении значительных негативных эффектов от применения атомоксетина можно прекратить лечение немедленно или постепенным снижением дозы.

Лечение атомоксетином не должно быть бессрочным. Следует провести повторную оценку необходимости продолжения лечения более чем на 1 год, особенно если пациент достиг стабильного и удовлетворительного ответа.

Дополнительная информация по безопасности применения этого препарата

Комплексная терапевтическая программа обычно включает психологические, образовательные и социальные мероприятия и направлена на стабилизацию состояния пациентов с поведенческим синдромом, характеризующимся симптомами, к которым могут относиться хроническое длительное недостаточное внимание, склонность к отвлечению, эмоциональная нестабильность, импульсивность, умеренная или значительная гиперактивность, незначительные неврологические признаки и отклонения на электроэнцефалограмме. Нарушения способности к обучению не обязательны.

Фармакологическое лечение показано не всем пациентам с этим синдромом, поэтому решение о применении лекарственного средства должно основываться на тщательной оценке тяжести симптомов у пациента и патологии с учетом возраста ребенка и устойчивости симптоматики.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда-Пью) начальные и конечные дозы следует снизить до 50 % обычной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью) начальную и конечные дозы следует снизить до 25 % обычной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности испытывали более высокое системное воздействие атомоксетина, чем здоровые добровольцы (повышение приблизительно на 65 %), однако различий не наблюдалось, если воздействие корректировалось с учетом дозы в пересчете на единицу массы тела. Таким образом, атомоксетин можно назначать пациентам с СДВГ с терминальной стадией почечной недостаточности или с более низкой степенью почечной недостаточности с использованием обычного режима дозирования. Атомоксетин может усугублять артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Приблизительно 7 % представителей европеоидной расы имеют генотип, соответствующий нефункциональному ферменту CYP2D6 (так называемые медленные метаболизаторы CYP2D6). Пациенты с этим генотипом испытывают в несколько раз более высокое воздействие атомоксетина по сравнению с пациентами с функциональным ферментом. Таким образом, медленные метаболизаторы подвергаются большему риску нежелательных явлений (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Для пациентов с генотипом, соответствующим медленным метаболизаторам, рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное увеличение дозы.

Пациенты пожилого возраста. Применение атомоксетина у пациентов в возрасте от 65 лет систематически не оценивалось.

Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения атомоксетина детям в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому препарат не следует применять для лечения детей этой возрастной категории (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального приема. Препарат Монсетин можно применять независимо от приема пищи.

Капсулы атомоксетина следует глотать целиком, их нельзя вскрывать. Атомоксетин является веществом, раздражающим глаза. При попадании содержимого капсулы на слизистую оболочку глаза следует немедленно промыть пораженный глаз водой и обратиться к врачу. Руки и потенциально загрязненные поверхности следует промыть водой.

Передозировка.

Симптомы. В ходе постмаркетинговых исследований поступали сообщения о нелетальных острых и хронических передозировках только атомоксетином. Наиболее распространенными симптомами, сопровождавшими острую и хроническую передозировку, были желудочно-кишечные расстройства, сонливость, головокружение, тремор, нарушения поведения. Также сообщалось о гиперактивности и тревожности. Наблюдались признаки и симптомы, соответствующие легкой или умеренной активации симпатической нервной системы (например, тахикардия, повышение артериального давления, мидриаз, сухость во рту), и поступали сообщения о зуде и сыпи. Большинство случаев были от легких до умеренных. В некоторых случаях передозировки, связанной с атомоксетином, сообщалось об эпилептиформных приступах, очень редко — о удлинении интервала QT. Также были сообщения о летальных случаях в результате острой передозировки, связанной со смешанным приемом атомоксетина и по крайней мере одного лекарственного средства.

Опыт клинических исследований передозировки атомоксетина ограничен.

Лечение. Необходимо обеспечить вентиляцию легких. В течение 1 часа после передозировки можно применять активированный уголь для снижения всасывания. Рекомендуется контроль сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также проведение соответствующих симптоматических и поддерживающих мероприятий. За пациентами необходимо наблюдать не менее 6 часов. Атомоксетин обладает высокой аффинностью к белкам плазмы крови, поэтому лечение передозировки путем диализа, вероятно, будет неэффективным.

Побочные реакции.

Дети и подростки. По результатам плацебо-контролируемых исследований с участием детей наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, боль в животе¹ и снижение аппетита, которые чаще всего были связаны с применением атомоксетина и наблюдались примерно у 19 %, 18 % и 16 % пациентов соответственно, но редко приводили к необходимости прекращения применения препарата (частота прекращения терапии составляет 0,1 % при головной боли, 0,2 % — при боли в животе и 0,0 % — при снижении аппетита). Случаи боли в животе и снижения аппетита, как правило, носили временный характер.

На ранних стадиях терапии отмечалась задержка средних темпов увеличения массы тела и роста у пациентов, получавших атомоксетин, вследствие сниженного аппетита. В дальнейшем при длительной терапии после начальной задержки прироста массы тела или роста наблюдалось небольшое их повышение до средних показателей нормы при долгосрочном лечении.

Тошнота, рвота и сонливость² возможны примерно у 10 % и 11 % пациентов соответственно, в основном в течение первого месяца терапии. Однако эти эпизоды, как правило, были легкой или средней степени тяжести, носили временный характер и не становились причиной прекращения лечения в значительном числе случаев (уровень прекращения лечения составляет ≤ 0,5 %).

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием как детей, так и взрослых у пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдалось повышение ЧСС, а также повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) (см. раздел «Особенности применения»).

В связи с влиянием на норадренергический тонус у пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдались ортостатическая гипотензия (0,2 %) и обмороки (0,8 %). Атомоксетин следует применять с осторожностью при наличии у пациентов склонности к состояниям, которые могут привести к ортостатической гипотензии.

Таблица 1 побочных реакций была составлена на основе сообщений о побочных реакциях и лабораторных исследований, проведённых в ходе клинических испытаний, а также спонтанных постмаркетинговых сообщений от детей.

Табличный перечень побочных реакций

Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 1

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения метаболизма и пищеварения	Сниженный аппетит	Анорексия (потеря аппетита)
Психические нарушения		Раздражительность, колебания настроения, бессонница³, возбуждение, тревожность, депрессия и подавленное настроение, тик*	Суицидальные события, агрессия, враждебность, эмоциональная лабильность, психоз (включая галлюцинации)
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, сонливость²	Головокружение	Обморок, тремор, мигрень, парестезия, гипестезия, эпилептические припадки**
Нарушения зрения		Мидриаз	Помутнение зрения
Сердечные нарушения			Учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT**
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Одышка (см. раздел «Особенности применения»)
Сосудистые нарушения				Болезнь Рейно
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Боль в животе¹, рвота, тошнота	Запор, диспепсия
Гепатобилиарные нарушения			Повышенный уровень билирубина в крови*	Аномальный/повышенный уровень печеночных проб, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Дерматит, зуд, сыпь	Гипергидроз, аллергические реакции
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы				Затрудненное мочеиспускание, задержка мочи
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез				Препатизм, боль в половых органах у пациентов мужского пола
Общие нарушения и реакции в месте применения		Утомляемость, апатия, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»)	Астения
Исследования	Повышение артериального давления⁴, повышенный уровень ЧСС⁴	Снижение массы тела

1Также включает боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в эпигастральной области.

2Также включает седацию.

3Включает затруднения засыпания, нарушения сна ночью и пробуждение (раннее утреннее пробуждение).

4Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.

*См. раздел «Особенности применения».

**См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Медленные метаболизаторы (РМ) CYP2D6. Нижеуказанные нежелательные явления наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов с медленным метаболизмом (РМ) CYP2D6 и были статистически значимо чаще у пациентов-РМ по сравнению с пациентами с выраженным метаболизмом (ЕМ) CYP2D6: снижение аппетита (24,1 % РМ, 17 % ЕМ); бессонница в совокупности (включая бессонницу, умеренную бессонницу, раннюю утреннюю бессонницу — 14,9 % РМ, 9,7 % ЕМ); депрессия в совокупности (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, симптомы депрессии, подавленное настроение и дисфорию — 6,5 % РМ, 4,1 % ЕМ); снижение массы тела (7,3 % РМ, 4,4 % ЕМ); запор (6,8 % РМ, 4,3 % ЕМ); тремор (4,5 % РМ, 0,9 % ЕМ); седация (3,9 % РМ, 2,1 % ЕМ); эксфолиация (3,9 % РМ, 1,7 % ЕМ); энурез (3 % РМ, 1,2 % ЕМ); конъюнктивит (2,5 % РМ, 1,2 % ЕМ); потеря сознания (2,5 % РМ, 0,7 % ЕМ); раннее утреннее пробуждение (2,3 % РМ, 0,8 % ЕМ); мидриаз (2 % РМ, 0,6 % ЕМ). Нижеуказанное явление не соответствовало установленным критериям, однако о нем сообщалось: генерализованное тревожное расстройство (0,8 % РМ, 0,1 % ЕМ). Кроме того, в ходе исследований продолжительностью до 10 недель потеря массы тела была более выраженной у пациентов-РМ (в среднем 0,6 кг у ЕМ и 1,1 кг у РМ).

Взрослые

Резюме профиля безопасности

В ходе клинических исследований у взрослых с СДВГ наиболее высокую частоту побочных реакций при лечении атомоксетином имели следующие классы систем органов: желудочно-кишечная, нервная система и психика. Наиболее часто (≥ 5 %) сообщали о таких нежелательных явлениях, как снижение аппетита (14,9 %), бессонница (11,3 %), головная боль (16,3 %), сухость во рту (18,4 %) и тошнота (26,7 %). Большинство из этих побочных реакций были легкой и средней степени тяжести. Побочные реакции тяжелой степени, о которых сообщалось наиболее часто, — тошнота, бессонница, утомление и головная боль. Жалобы на задержку мочи или затрудненное мочеиспускание у взрослых следует рассматривать как потенциально связанные с применением атомоксетина.

Таблица 2 побочных реакций была составлена на основе сообщений о побочных реакциях и лабораторных исследований, проведенных в ходе клинических испытаний, а также спонтанных постмаркетинговых сообщений от взрослых.

Табличный перечень побочных реакций

Таблица 2

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения метаболизма и пищеварения	Пониженный аппетит
Психические нарушения	Бессонница2	Возбуждение, снижение либидо, нарушения сна, депрессия и подавленное настроение, тревожность	Связанные с суицидом события, агрессия, враждебность и эмоциональная лабильность, беспокойство, тик*	Психозы (включая галлюцинации)*
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость (включая седативную), тремор	Обморок, мигрень, гипоестезия*	Эпилептические приступы**
Нарушения со стороны органов зрения			Помутнение зрения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Одышка (см. раздел «Особенности применения»)
Сердечные нарушения		Учащенное сердцебиение, тахикардия	Удлинение интервала QT**
Сосудистые нарушения		Гиперемия, приливы	Охлаждение конечностей	Болезнь Рейно
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Сухость во рту, тошнота	Боль в животе1, запор, диспепсия, метеоризм, рвота
Печеночно-желчные нарушения				Аномальные/повышенные показатели печеночных проб, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина в крови*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Дерматит, гипергидроз, сыпь	Аллергические реакции4, зуд, крапивница
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			Мышечный тик
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы		Дизурия, полиурия, затрудненное мочеиспускание, задержка мочи	Позывы к мочеиспусканию
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез		Дисменорея, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, простатит, боль в половых органах у мужчин	Невозможность эякуляции, нерегулярный менструальный цикл, нарушения оргазма	Препотизм
Общие нарушения и реакции в месте применения		Астения, утомляемость, вялость, озноб, раздражительность, ощущение жажды	Ощущение холода, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»)
Исследования	Повышение артериального давления3, повышенный уровень ЧСС3	Снижение массы тела

1Также включает боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в желудке, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в эпигастрии.

2Включает нарушения засыпания, нарушения сна среди ночи и пробуждение (раннее утреннее пробуждение).

3Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.

4Включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.

*См. раздел «Особенности применения»

Медленные метаболизаторы (PM) CYP2D6. Нижеуказанные нежелательные явления возникали по крайней мере у 2 % пациентов, у которых наблюдался медленный метаболизм (PM) CYP2D6, и были статистически значимо чаще у пациентов с медленным метаболизмом (PM), по сравнению с пациентами с активным метаболизмом (EM) CYP2D6: нечеткость зрения (3,9 % PM, 1,3 % EM); сухость во рту (34,5 % PM, 17,4 % EM); запор (11,3 % PM, 6,7 % EM); озноб (4,9 % PM, 1,9 % EM); снижение аппетита (23,2 % PM, 14,7 % EM); тремор (5,4 % PM, 1,2 % EM); бессонница (19,2 % PM, 11,3 % EM); нарушения сна (6,9 % PM, 3,4 % EM); расстройства во сне (5,4 % PM, 2,7 % EM); раннее утреннее пробуждение (3 % PM, 0,9 % EM); задержка мочеиспускания (5,9 % PM, 1,2 % EM); эректильная дисфункция (20,9 % PM, 8,9 % EM); нарушения эякуляции (6,1 % PM, 2,2 % EM); гипергидроз (14,8 % PM, 6,8 % EM); похолодание конечностей (3 % PM, 0,5 % EM).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 15 °С до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 15 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.