Метотрексат "ебеве"

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" METHOTREXAT "EBEWE"

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотрексат «Эбеве» 2,5 мг: круглые плоские таблетки со скошенными краями светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для деления с одной стороны, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 10 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки светло-жёлтого цвета с риской для деления с одной стороны, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунносупрессанты, прочие иммунносупрессанты. Код АТХ L04A X03.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Действует в S-фазе клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая тем самым восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные новообразования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей происходит быстрее, чем нормальных, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Требуется дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток кожи значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата с целью контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 × 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается через 0,83 часа и в среднем составляет 170 нг/мл.

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах минимальное количество метотрексата проникает в цереброспинальную жидкость. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6–7 часов. У пациентов с третьим пространством распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раза больше.

Около 10 % принятой дозы метаболизируется в печени. Основным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат преимущественно выводится почками в неизменённом виде (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Наблюдается выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушением функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики.

Показания.

Противоревматическая терапия. Активная форма ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которым показано лечение модифицирующими течение болезни противоревматическими препаратами (МТБППР).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например фотолечения, ПУВА-терапии и применения ретиноидов.

Как цитостатическое средство. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы полости рта или желудочно-кишечного тракта.
• Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
• Печеночная недостаточность.
• Нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин).
• Наличие нарушений со стороны кроветворной системы (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности или лактации.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или одновременном применении других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), требуется особая осторожность. Применение дополнительных гематотоксических лекарственных средств повышает вероятность развития тяжелых гематотоксических побочных реакций на метотрексат. Одновременное применение метамизола и метотрексата может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов.

Сочетанное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов возрастает.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и широкого спектра действия, не всасывающиеся) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию за счет ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пирозолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пирозолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать усиление токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПВП, включая салициловую кислоту, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и, соответственно, усиливают его токсические эффекты. Однако в ходе клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, увеличения частоты побочных реакций не отмечалось. Указанные препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность требуется при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их совместном применении сообщалось о серьезных побочных явлениях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, а также отдельные летальные случаи.

Препараты, оказывающие неблагоприятное действие на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможна их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, инфекций опорно-двигательного аппарата и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию возрастает. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может снизить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат из процесса связывания с сывороточным альбумином, в результате чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что приводит к непредсказуемому угнетению функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматиту. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение кальция фолината.

Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, прохладительные напитки, содержащие кофеин, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантиновых аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых неврологических расстройств — от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов — наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, сопутствующее применение может потребовать коррекции дозы.

Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного подавления дигидрофолатредуктазы под действием этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфаниламидами и метотрексатом см. выше).

Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, например этретинат, и метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза.

У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией, сообщалось о развитии рака кожи.

Холестирамин может увеличить внепочечное выведение метотрексата, прерывая печеночно-кишечную циркуляцию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении консервированной эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продолжительности концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Подавление костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Метотрексат

Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может привести к потенциальному повышению токсичности.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением квалифицированных онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и знакомых с возможными рисками при применении метотрексата.

Метотрексат следует принимать один раз в неделю. В рецепте необходимо указать день приема. Пациента следует предупредить о важности соблюдения режима приема препарата — 1 раз в неделю.

Токсичность

Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно информировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.

Однако прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третий пространство»), таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется и может привести к возникновению неожиданной токсичности.

Если это возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может угнетать гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, жалобы, напоминающие грипп, сильная утомляемость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу.

При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск тяжелой миелосупрессии.

В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста отмечалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, включая костный мозг, резерв костного мозга снижается. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Поражения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии в период приема пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими нарушениями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена.

Случаи серьезных побочных неврологических эффектов — от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта — наблюдались преимущественно у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.

Особая осторожность необходима при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непредсказуемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности, лефлуномидом).

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, потенциально с летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Обычно они являются временными и бессимптомными и не являются предвестниками последующего заболевания печени.

Хроническая токсичность обычно проявляется после введения в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствовали о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие усиливается при злоупотреблении алкоголем, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрирует гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза.

Применение метотрексата может привести к реактивации гепатита B или обострению гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования для определения целесообразности терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации.

Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.

Функция почек

Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышения уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае возникновения язвенного стоматита или диареи, гематемеза, испражнений черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может развиться геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.

Нервная система

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.

Функция легких

При лечении пациентов с нарушением функции легких необходима особая осторожность.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсии легких показали различные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). В случае подозрения на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование для исключения инфекций, опухолей и т.д. Метотрексат-индуцированные заболевания легких могут возникать остро в любой момент во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю.

Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, и были сообщения о летальных исходах. Симптомы, как правило, включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу.

Пациентов следует информировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочную альвеолярную кровотечу для подтверждения диагноза.

Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония, могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Фотосенсибилизация

У некоторых пациентов, принимавших метотрексат, наблюдалась фотосенсибилизация, проявлявшаяся в виде реакции, подобной солнечному ожогу (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, если нет медицинских показаний. Пациенты должны использовать надлежащую защиту от солнца, чтобы предотвратить воздействие интенсивного солнечного света.

Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повторяться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти).

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата.

Иммунная система

Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинация, проводимая во время лечения метотрексатом, может быть неэффективной. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с такими инфекциями, как ветряная оспа и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

Добавки фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.

Прием фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это абсолютно необходимо) пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и врожденные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Тератогенность — риск репродуктивной токсичности

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и врожденные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Рекомендуется использовать надежные контрацептивные средства в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Рекомендованные исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C).

В зависимости от дозировки или применяемого протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность при лечении метотрексатом. Пациенты, страдающие от плеврального выпота, асцита, обструкции желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, дегидратации, снижения рН мочи, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или лишь медленного снижения уровней метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов может также наблюдаться замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.

Во время терапии (в течение первых 6 месяцев — не менее 1 раза в месяц, в дальнейшем — не менее 1 раза в 3 месяца) проводить следующие исследования:

Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно).

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение кроветворной системы. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков поражения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных проб или биопсии печени.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.

Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или путем определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности таких, как злоупотреблявшие алкоголем до начала лечения; у которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; которые имеют заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; которые больны сахарным диабетом, ожирением; которые ранее имели контакт с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у 13–20 % пациентов. Такое повышение обычно не требует изменения режима дозирования. Однако стойкое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжелую гепатотоксичность.

В случае длительного повышения уровней печеночных ферментов может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. В любом случае пациентам с длительным нарушением функции печени прием метотрексата следует прекратить. Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать развитие поражения печени, которое можно выявить морфологическими средствами, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа, а реже — цирроз печени. В случае длительного повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или дополнительных перерывов в курсах терапии.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых). Рекомендуется контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по щелочению мочи и увеличению диуреза.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует уменьшить. При уровнях креатинина сыворотки выше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов) следует часто проводить медицинский осмотр. Особенно это касается приема дополнительных лекарственных средств, которые негативно влияют на элиминацию метотрексата, вызывают поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные средства) или могут приводить к нарушению кроветворения.

В случае наличия таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств не рекомендуется.

Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы. Возможен развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщалось о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо информировать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. У пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз.

Острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто сопровождавшийся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, включая прием низких доз. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациенты должны быть полностью проинформированы о риске развития пневмонии и должны немедленно обращаться к врачу при стойком кашле или затруднении дыхания.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Эта кровотеча также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечу необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Биопсия печени

Польза от проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности при ревматологических и дерматологических показаниях не подтверждена.

При длительном лечении метотрексатом тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, биопсию печени следует проводить из-за риска гепатотоксичности. Это необходимо, поскольку фиброз или цирроз может присутствовать даже при нормальных результатах функциональных печеночных проб. Эти поражения часто можно выявить только при биопсии.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной меньшей значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Биопсия печени

Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пожилые пациенты; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушения сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роунека), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются повышенные показатели печеночных проб, которые отказываются от биопсии печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роунека).

При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить; при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендовано провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно, изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, являются относительно частыми. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием к началу терапии метотрексатом или ее прекращению, лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено у пациентов, получавших лечение по неонкологическим показаниям.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных случаев вследствие перфорации кишечника.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). Во время УФ-облучения при одновременном применении метотрексата могут обостряться проявления псориаза.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки вследствие распада лейкемических клеток).

Таблетки Метотрексат «Эбеве» содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.

Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предшествующего увеличения активности трансаминаз.

Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях отмечались даже после однократного или длительного приема метотрексата.

Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м² площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часа и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориатического артрита проводить контроль концентрации метотрексата необходимо в течение двух первых недель — один раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые две недели, затем — в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, не менее одного раза в месяц.

Применение у пожилых пациентов

При лечении пожилых пациентов необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пожилых пациентов полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снижать с учетом пожилого возраста. Для пожилых пациентов (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предотвращению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске врожденных пороков развития или выкидышей после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения врожденных пороков развития или выкидышей после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве профилактической меры сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется использовать надежные контрацептивные средства в период лечения и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. Была выявлена тератогенная активность метотрексата, сообщалось о гибели плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, принимавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, принимавших другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% новорожденных детей, матери которых принимали низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4% новорожденных детей, матери которых принимали другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью следует прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии.

Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может спровоцировать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в отдельных случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Метотрексат «Эбеве» должно проводиться под наблюдением онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Врач должен иметь опыт лечения метотрексатом и знать о рисках, связанных с такой терапией. Ревматологические и дерматологические заболевания

Важные предупреждения относительно дозирования метотрексата:

Для лечения ревматологических заболеваний или кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю. Неправильное дозирование может привести к тяжёлым нежелательным эффектам или даже летальному исходу.

Препарат принимать 1 раз в неделю.

Врачу, выписывающему рецепт, следует указать в рецепте день приёма препарата. Пациентов необходимо информировать, что метотрексат следует применять только один раз в неделю. Рекомендуется установить фиксированный день недели в качестве дня приёма метотрексата.

Метотрексат «Эбеве» следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; в качестве альтернативы запланированную недельную дозу можно разделить на три приёма и принять в течение 24 часов (с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг 1 раз в неделю перорально. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недель или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6–8 недель лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Пероральную дозу можно разделить на три приёма с 12-часовыми интервалами один раз в неделю. Еженедельный пероральный приём, как правило, состоит из 2–3 разделённых доз, которые принимаются с интервалом около 12 часов, а в остальные дни недели — перерыв в приёме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник, вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приёме метотрексата до следующей недели).

Недельную дозу также можно принимать однократно натощак. Пищу употреблять после приёма препарата.

Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. Введение доз, превышающих 20 мг/неделю, ассоциируется со значительным увеличением токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга. При неэффективности пероральной дозы следует перейти на парентеральное применение. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой способ введения рекомендуется пациентам с недостаточной абсорбцией пероральной формы метотрексата или пациентам с плохой переносимостью пероральной формы.

Показано дополнительное применение фолиевой кислоты 5 мг дважды в неделю, за исключением дня введения метотрексата.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4–8 недель терапии.

При отсутствии терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы приём метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающую дозу препарата следует снизить до минимально возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом в настоящее время не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения симптомы заболевания могут вновь появиться через 3–6 недель.

Как цитостатическое средство.

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м²; более высокие дозы необходимо вводить парентерально.

Лечение пациентов с нарушением функции почек

Метотрексат «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (мл/мин)	% от стандартной дозы
>80	Полная доза
80	75
60	63
50	56
<50	противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Метотрексат «Эбеве» следует назначать с большой осторожностью (только при крайней необходимости) пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы у пациентов пожилого возраста. Кроме того, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности.

Пациенты с наличием третьего пространства жидкости в организме (плевральный выпот, асцит):

У пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может увеличиваться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, что может потребовать снижения дозы или, в некоторых случаях, прекращения введения метотрексата.

Способ применения:

Для перорального применения.

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (водой, а не молочными продуктами).

Решение о общей продолжительности лечения принимает врач.

Дети.

Препарат применяют детям, больным острым лимфобластным лейкозом (в качестве поддерживающей терапии). Применение детям до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствует достаточная информация об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка.

Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о случаях передозировки метотрексата как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения.

Сообщалось о случаях передозировки вследствие случайного введения дневной дозы вместо недельной, иногда с летальным исходом. Наиболее частыми являются симптомы, связанные с угнетением кроветворной системы. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв во рту, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщалось о случаях передозировки, иногда с летальным исходом, при ошибочном ежедневном пероральном приеме метотрексата вместо одного раза в неделю. Симптомы, наблюдавшиеся в таких случаях, в большинстве касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

При случайной передозировке фолинат кальция следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз фолината кальция до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10–7 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6–12 мг, внутривенное или внутримышечное введение фолината кальция следует начинать как можно скорее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3–6 часов. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и щелочении мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата обеспечивает интенсивный прерывистый гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печеночных ферментов), см. раздел 4.5. Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых старше 50 лет.

Побочные реакции.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения лекарственным средством Метотрексат «Эбеве». Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим тщательный контроль со стороны врача.

Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, а при необходимости — в зависимости от тяжести и интенсивности — прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического действия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения — через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с сохранными механизмами выведения.

Наиболее часто сообщают о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомление и недомогание.

Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

Очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто: ≥1/1000, <1/100; единичные: ≥1/10000, <1/1000; редко: <1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: опоясывающий лишай; нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальный исход; единичные: сепсис (включая летальные исходы); редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т.ч. пневмония), генерализованное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii *; частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома*.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы*

Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения; часто: анемия, панцитопения, подавление костного мозга, агранулоцитоз; единичные: мегалобластная анемия; редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия; единичные: колебания настроения, иногда бессонница, преходящие нарушения восприятия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение; часто: сонливость, парестезии; нечасто: гемипарез, спутанность сознания; единичные: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия; редко: утомление мышц и боль в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва; частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Нарушения со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит; единичные: нарушения зрения (частично тяжелой степени), тяжелый тромбоз вены сетчатки; редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца

Редко: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит; единичные: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки).

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень часто: кашель; часто: легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом); нечасто: легочный фиброз, плевральный выпот; единичные: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; редко: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астматические реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата); нечасто: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; единичные: энтерит, гингивит, мелена; редко: гематемез; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы*

Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто: гепатотоксичность, жировые изменения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; единичные: острый гепатит; редко: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (см. также информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто: алопеция; часто: экзантема, эритема, зуд, язвы на коже; нечасто: тяжелые токсические проявления: герпетическая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии при псориазе, нарушение заживления ран, реакции фоточувствительности; единичные: акне, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редко: фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна: кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия и остеопороз; единичные: переломы вследствие напряжения; частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень часто: снижение клиренса креатинина; нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвами (с гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; единичные: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нечасто: врожденные пороки у плода; единичные: аборт; редко: гибель плода.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: вагинальные язвы и воспаление; единичные: преходящая олигоспермия; редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия; частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: истощение, недомогание; нечасто: лихорадка*; редко: озноб.

*Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

В единичных случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первые признаки опасных для жизни осложнений могут включать: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные гриппу, сильную утомляемость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных проб, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, затруднение дыхания, переходящее в одышку в покое, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 2,5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 2 или 5 блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 10 мг: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

или:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

или:

Отто-фон-Герике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.