Metotrexato "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTREXATO "EBEWE" METHOTREXAT "EBEWE"

Composición:

Principio activo: metotrexato;

1 tableta contiene 2,5 mg, o 5 mg, o 10 mg de metotrexato;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Métrexato «Ebewe» 2,5 mg: tabletas redondas planas con bordes biselados, de color amarillo claro, pudiéndose observar inclusiones de color amarillo a anaranjado o inclusiones blanquecinas;

Métrexato «Ebewe» 5 mg: tabletas redondas biconvexas de color amarillo claro con una ranura de división en un lado, pudiéndose observar inclusiones de color amarillo a anaranjado o inclusiones blanquecinas;

Métrexato «Ebewe» 10 mg: tabletas biconvexas en forma de cápsula de color amarillo claro con una ranura de división en un lado, pudiéndose observar inclusiones de color amarillo a anaranjado o inclusiones blanquecinas.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores, otros inmunosupresores. Código ATC: L04A X03.

Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC: L01B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El metotrexato es un derivado del ácido fólico y pertenece a los agentes citotóxicos de la clase de los antimetabolitos. Actúa durante la fase S del ciclo celular e inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofolato reductasa, impidiendo así la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es necesario para la síntesis del ADN y la replicación celular. Los tejidos con proliferación activa, como los tumores malignos, médula ósea, células fetales, mucosa oral e intestinal, y células de la vejiga urinaria, son generalmente más sensibles al metotrexato. Dado que la proliferación de los tejidos malignos es más rápida que la de los tejidos normales, el metotrexato puede interferir en su desarrollo sin causar daño irreversible a los tejidos sanos.

El mecanismo de acción del metotrexato en la artritis reumatoide no se conoce completamente, aunque posiblemente influya sobre las funciones inmunitarias. Se requiere investigación adicional sobre el efecto del metotrexato en el sistema inmunitario en relación con el inmunopatogénesis de la artritis reumatoide.

En el caso de la psoriasis, la velocidad de replicación de las células epiteliales en la piel es considerablemente mayor que la normal. Esta diferencia en la velocidad de proliferación justifica el uso del metotrexato para controlar el proceso psoriásico.

Farmacocinética.

Tras la administración oral de Metotrexato «Ebewe», este se absorbe rápidamente. Tras la administración de una dosis de 2 × 2,5 mg, la concentración máxima de metotrexato en el plasma sanguíneo se alcanza a las 0,83 horas y es de aproximadamente 170 ng/ml.

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas. Tras la distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden persistir durante semanas o meses. Tras la administración en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo. El período de semivida terminal del metotrexato varía entre 3 y 17 horas, con un promedio de 6-7 horas. En pacientes con un tercer compartimento de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semivida del metotrexato puede ser hasta cuatro veces más largo.

Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado. El principal metabolito del metotrexato es el 7-hidroximetotrexato.

El metotrexato se excreta principalmente sin cambios por vía renal (mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales).

Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una marcada recirculación enterohepática del metotrexato.

En pacientes con alteraciones de la función renal, la excreción del metotrexato es significativamente más lenta. No se conoce si las alteraciones de la función hepática afectan la excreción del metotrexato.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento antirreumático. Artritis reumatoide en forma activa en adultos que requieran tratamiento con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).

Tratamiento del psoriasis. Formas graves y extensas de psoriasis vulgar, especialmente del tipo en placas, en adultos cuando no es eficaz el tratamiento convencional, por ejemplo, fototerapia, terapia PUVA y uso de retinoides.

Como agente citostático. Tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
• Infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o VIH).
• Estomatitis, úlceras en la cavidad bucal o del tracto gastrointestinal.
• Enfermedades hepáticas relacionadas con el consumo crónico de alcohol y alteraciones significativas de la función hepática (nivel de bilirrubina > 85,5 µmol/l).
• Insuficiencia hepática.
• Alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 50 ml/min).
• Alteraciones existentes del sistema hematopoyético (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia severa).
• Inmunodeficiencia.
• Consumo de alcohol.
• Antecedentes de alteraciones sanguíneas.
• Embarazo o lactancia.
• Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Alcohol, medicamentos hepatotóxicos y hematotóxicos

El riesgo de efectos hepatotóxicos del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol o el uso concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato. Es necesaria especial precaución en pacientes que reciben metotrexato y otros medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida, metamizol). El uso de otros medicamentos hematotóxicos adicionales incrementa la probabilidad de reacciones adversas hematotóxicas graves con el metotrexato. La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede potenciar el efecto hematotóxico del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, se debe evitar la administración simultánea de estos medicamentos.

La terapia combinada con metotrexato y retinoides, como acitretina o etretinato, incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.

La terapia combinada con metotrexato y leflunomida aumenta la frecuencia de pancitopenia y efectos hepatotóxicos.

Antibióticos orales

Los antibióticos para uso oral (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la microflora intestinal o suprimir el metabolismo bacteriano.

Antibióticos

Algunos antibióticos como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden, en casos aislados, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y potenciar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto digestivo.

Probenecid, ácidos orgánicos débiles, pirazoles y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

El probenecid, los ácidos orgánicos débiles (por ejemplo, diuréticos de asa) y los pirazoles (fenilbutazona) pueden retrasar la excreción del metotrexato, aumentando así su concentración en suero y potenciando su toxicidad hematológica. El riesgo de efectos tóxicos también aumenta con la administración combinada de metotrexato en dosis bajas y AINE o salicilatos. Se debe tener precaución al administrar AINE y metotrexato dentro de las 24 horas posteriores a la dosis de metotrexato, cuando su nivel en plasma puede elevarse y aumentar la toxicidad.

Estudios en animales han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, reducen la secreción tubular del metotrexato y potencian sus efectos tóxicos. Sin embargo, en estudios clínicos donde se usaron AINE y ácido salicílico como terapia concomitante en pacientes con artritis reumatoide, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Estos medicamentos pueden continuar usándose como parte del tratamiento combinado para la artritis reumatoide junto con metotrexato, pero únicamente bajo estricta supervisión médica.

Debe tenerse precaución con la administración concomitante de AINE y metotrexato, ya que se han reportado eventos adversos graves como supresión severa y repentina de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, e incluso casos letales aislados.

Medicamentos que afectan negativamente la médula ósea

En terapia concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más severas.

Medicamentos que causan déficit de folatos

La toxicidad del metotrexato puede potenciarse durante el tratamiento concomitante con medicamentos que causan déficit de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol). Especial precaución también es necesaria en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico. Por otro lado, la administración concomitante de suplementos que contienen ácido fólico o vitaminas puede interferir con la acción del metotrexato.

Otros medicamentos antirreumáticos

La administración combinada con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) generalmente no potencia la toxicidad del metotrexato.

Sulfasalazina

Aunque la administración combinada con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato debido a la inhibición del síntesis de ácido fólico por parte de la sulfasalazina (lo que podría aumentar la frecuencia de efectos adversos), en varios estudios clínicos estos efectos solo se observaron en casos aislados.

Inhibidores de la bomba de protones

Puede ocurrir interacción al administrar metotrexato junto con inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol o pantoprazol). El omeprazol puede reducir el aclaramiento renal del metotrexato, y el pantoprazol puede inhibir la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, lo que en un caso se asoció con mialgia y temblor.

Debe considerarse la interacción farmacocinética entre metotrexato y flucloxacilina (disminuye el área bajo la curva farmacocinética del metotrexato), anticonvulsivantes (disminuye la concentración de metotrexato en sangre) y 5-fluorouracilo (aumenta la vida media del 5-fluorouracilo). Tras la administración conjunta de metotrexato con oxacilina y omeprazol, en casos aislados se observó un aumento significativo de la concentración de metotrexato en suero. Se han reportado interacciones entre leflunomida y metotrexato (con desarrollo de cirrosis hepática, infecciones musculoesqueléticas y disminución del recuento de plaquetas). Debe usarse metotrexato con precaución en combinación con inmunomoduladores durante cirugías ortopédicas, cuando la vulnerabilidad a infecciones aumenta. La administración concomitante de mercaptopurina y metotrexato puede aumentar la biodisponibilidad de mercaptopurina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de mercaptopurina.

La administración concomitante de metotrexato y teofilina puede reducir el aclaramiento de teofilina. Se debe asegurar la monitorización regular de los niveles de teofilina en plasma.

Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de la amidopirina, sulfamidas y ácido paraminobenzoico desplazan al metotrexato en su unión a la albúmina sérica, aumentando así su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Los agentes anestésicos basados en óxido de nitrógeno pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando una supresión impredecible y severa de la médula ósea, estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato de calcio.

La colestiramina puede aumentar la excreción extrarrenal del metotrexato al interrumpir la circulación enterohepática. Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos.

Cuando se administra simultáneamente con otros citostáticos, el aclaramiento del metotrexato puede disminuir.

Los complejos vitamínicos y los preparados orales de hierro que contienen ácido fólico pueden alterar la respuesta del organismo al tratamiento con metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína y teofilina

Se debe evitar el consumo excesivo de bebidas que contienen cafeína o teofilina (café, bebidas frías con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que esto puede reducir la eficacia del metotrexato debido a la interacción entre el metotrexato y los receptores de adenosina de metixantina.

Citarabina

Casos de trastornos neurológicos graves, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios similares a accidente cerebrovascular, se han observado principalmente en niños y adolescentes durante el tratamiento con metotrexato en combinación con citarabina.

Durante la administración concomitante con metotrexato, la L-asparaginasa bloquea su acción.

En casos aislados, los corticosteroides han provocado varicela zóster generalizada en pacientes con herpes zóster o neuralgia posherpética que recibían metotrexato.

La administración concomitante de mercaptopurina y metotrexato puede aumentar la concentración de mercaptopurina en plasma, probablemente debido a la inhibición de su metabolismo.

Por lo tanto, la administración concomitante puede requerir ajuste de dosis.

Pirimetamina o co-trimoxazol, cuando se usan en combinación con metotrexato, pueden provocar pancitopenia, probablemente debido a la inhibición adicional de la dihidrofolato reductasa por estos agentes y el metotrexato (ver interacciones con sulfonamidas más arriba).

Los pacientes que reciben retinoides, como etretinato, junto con metotrexato deben estar bajo estricta vigilancia para detectar precozmente signos de posible aumento de la toxicidad hepática.

Ciprofloxacino

Reduce la secreción tubular; debe tenerse precaución al usar este medicamento junto con metotrexato.

Amiodarona ha provocado úlceras cutáneas en pacientes que reciben metotrexato para el tratamiento del psoriasis.

En algunos pacientes con psoriasis que recibieron tratamiento con metotrexato en combinación con terapia PUVA, se han reportado casos de cáncer de piel.

Colestiramina puede aumentar la excreción no renal del metotrexato al interrumpir la circulación hepatointestinal.

Debe tenerse precaución al administrar concentrado de eritrocitos junto con metotrexato debido al aumento de su efecto tóxico como consecuencia de concentraciones plasmáticas elevadas y prolongadas de metotrexato.

Se ha reportado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de su concentración en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles de metotrexato y levetiracetam deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con ambos medicamentos.

Se ha observado supresión de la médula ósea y disminución de los niveles de folatos con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.

Metotrexato

Las penicilinas pueden reducir la excreción del metotrexato, lo que podría aumentar potencialmente su toxicidad.

Características de uso.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo la supervisión de médicos oncólogos, dermatólogos o reumatólogos cualificados, con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos y familiarizados con los posibles riesgos del uso de metotrexato.

El metotrexato debe tomarse una vez por semana. En la receta debe indicarse el día de la toma. Es necesario advertir al paciente sobre la importancia de cumplir estrictamente con la administración del medicamento una vez por semana.

Toxicidad

Durante la terapia con metotrexato es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar precozmente signos de posible acción tóxica y efectos adversos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso fatales, los pacientes deben informarse detalladamente sobre las posibles complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.

Sin embargo, la administración de dosis superiores a 20 mg/semana puede ir acompañada de un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre conduce a la regresión completa de los efectos adversos.

Una condición obligatoria para el tratamiento con metotrexato es la determinación de los niveles de metotrexato en suero sanguíneo.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis y derrame pleural, el período de semivida del metotrexato en plasma es más prolongado y puede provocar toxicidad inesperada.

Si es posible, la acumulación de líquido debe eliminarse mediante punción antes del inicio del tratamiento con metotrexato.

Sangre y sistema linfático

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa bucal, síntomas similares a la gripe, extrema fatiga, epistaxis y hemorragias cutáneas.

En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, la terapia con metotrexato debe continuar solo si el beneficio esperado supera el riesgo de mielosupresión grave.

En particular, con el uso prolongado en pacientes de edad avanzada, se ha observado anemia megaloblástica.

No debe usarse metotrexato en caso de aparición de úlceras gastrointestinales o colitis ulcerosa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Después del tratamiento con medicamentos que aumentan la toxicidad mielotóxica, así como después de radioterapia, incluida la irradiación de la médula ósea, la reserva de la médula ósea se reduce. Durante el tratamiento con metotrexato, esto puede provocar una mayor sensibilidad de la médula ósea y supresión de su función hematopoyética. En el tratamiento prolongado con metotrexato, es necesario realizar biopsia de médula ósea.

Cuando se administra simultáneamente con radioterapia, el metotrexato puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo

Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos.

Durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio, que puede manifestarse, entre otros, mediante anomalías del comportamiento, síntomas sensoriomotores focales (incluyendo ceguera temporal) y reflejos anormales. La causa exacta no se ha establecido.

Se han descrito casos graves de efectos neurológicos adversos, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios de accidente cerebrovascular, principalmente en niños y adolescentes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina.

Se requiere especial precaución al administrar simultáneamente antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato. Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con ello, incluyendo casos fatales, tales como supresión grave e impredecible de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, especialmente tras la administración de altas dosis de metotrexato.

Función hepática

Dado que el metotrexato ejerce efectos tóxicos sobre el hígado, durante el tratamiento no se deben prescribir otros medicamentos hepatotóxicos sin una necesidad clara. También debe evitarse o limitarse significativamente el consumo de alcohol. Especial atención debe prestarse al control de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia concomitante con otros medicamentos hepatotóxicos y hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).

El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica con posible resultado fatal (fibrosis, cirrosis), aunque generalmente solo tras un uso prolongado. Con frecuencia se ha observado un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas. Estos aumentos suelen ser transitorios y asintomáticos, y no son necesariamente indicativos de enfermedad hepática posterior.

La toxicidad crónica generalmente se manifiesta tras un período prolongado de administración (normalmente después de dos años o más) y tras una dosis acumulada total de al menos 1,5 g. Estudios en pacientes con psoriasis han demostrado una correlación entre la hepatotoxicidad y la dosis acumulada total, aumentando el riesgo por el abuso de alcohol, obesidad, diabetes y edad avanzada. Las biopsias hepáticas realizadas tras un tratamiento prolongado con metotrexato muestran frecuentemente cambios histológicos. También se han notificado casos de fibrosis y cirrosis.

El uso de metotrexato puede provocar reactivación de la hepatitis B o empeoramiento de la hepatitis C, en algunos casos con resultado fatal. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B incluso tras la interrupción del tratamiento con metotrexato. Por lo tanto, a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C deben realizarse exámenes clínicos y de laboratorio para determinar la conveniencia del tratamiento con metotrexato.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas (como el herpes zóster o la tuberculosis) debido a su posible reactivación.

Debe tenerse especial cuidado al tratar pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que durante el tratamiento con metotrexato, en algunos casos, puede desarrollarse cirrosis hepática sin aumento temporal de los niveles de transaminasas.

Función renal

Debido a la retención en la excreción del metotrexato, el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal debe realizarse con especial precaución y en dosis bajas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede empeorar con el aumento de ciertos parámetros de laboratorio (niveles de creatinina, urea y ácido úrico en suero), lo que puede provocar insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y sus metabolitos en los túbulos renales.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad debido al aumento de la concentración de la sustancia activa. En tales casos, debe administrarse terapia de soporte y debe suspenderse el tratamiento con metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones del tubo digestivo

En caso de aparición de estomatitis ulcerosa o diarrea, hematemesis, deposiciones negras o presencia de sangre en las heces, debe suspenderse la terapia, ya que podría desarrollarse enteritis hemorrágica y casos fatales por perforación intestinal.

Sistema nervioso

La leucoencefalopatía crónica también se ha observado en pacientes sometidos a tratamiento repetido con metotrexato en dosis altas con uso de folinato cálcico, sin radioterapia craneal previa. También se han notificado casos de leucoencefalopatía en pacientes que tomaron metotrexato por vía oral.

Función pulmonar

Durante el tratamiento de pacientes con alteración de la función pulmonar se requiere especial precaución.

Las complicaciones pulmonares, derrame pleural, alveolitis o neumonitis con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia y un infiltrado detectado en la radiografía de tórax o neumonía inespecífica, que aparecen durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una afectación potencialmente peligrosa y posiblemente fatal. Las biopsias pulmonares han mostrado diversos resultados (por ejemplo, edema intersticial, infiltrados mononucleares o granuloma necrotizante). En caso de sospecha de estas complicaciones, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse inmediatamente y realizarse un examen exhaustivo para descartar infecciones, tumores, etc. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato pueden aparecer agudamente en cualquier momento durante la terapia; no siempre son completamente reversibles y se han observado con dosis de 7,5 mg/semana.

Puede desarrollarse neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada con eosinofilia en sangre, y se han notificado casos fatales. Los síntomas generalmente incluyen disnea, tos (especialmente tos seca no productiva), dolor torácico y fiebre; deben vigilarse en los pacientes durante cada visita médica posterior.

Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar neumonitis y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente al médico si aparece tos persistente o disnea.

Además, durante el tratamiento con metotrexato se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este fenómeno también puede estar asociado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Deben considerarse estudios rápidos en caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

Las infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, pueden ocurrir durante el tratamiento con metotrexato y pueden ser fatales. Si un paciente presenta síntomas pulmonares, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Fotosensibilización

En algunos pacientes que usaron metotrexato se observó fotosensibilización, manifestada como una reacción similar a una quemadura solar (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe evitarse la exposición a la luz solar intensa o a rayos UV, salvo que exista una indicación médica. Los pacientes deben usar protección solar adecuada para prevenir la exposición a la luz solar intensa.

La dermatitis y las quemaduras solares inducidas por radiación pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (llamadas reacciones de memoria).

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar por la radiación UV durante la administración concomitante de metotrexato.

Sistema inmunitario

Los citostáticos pueden aumentar el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas. Los citostáticos pueden reducir la producción de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas. Las vacunaciones realizadas durante el tratamiento con metotrexato pueden ser ineficaces. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones progresivas. El metotrexato está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia evidentes o confirmados mediante pruebas de laboratorio. Además, debe usarse con precaución en pacientes con infecciones como varicela o herpes zóster.

Neoplasias

En pacientes con tumores de crecimiento rápido, el metotrexato, al igual que otros agentes citostáticos, puede provocar el síndrome de lisis tumoral. El tratamiento de soporte adecuado puede prevenir o reducir la aparición de estas complicaciones.

En pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas puede desarrollarse linfoma maligno; en tales casos, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse. En ausencia de regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse terapia con agentes citotóxicos.

Suplementos de ácido fólico

La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato.

La administración de ácido fólico o ácido folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de la actividad de enzimas hepáticas).

Antes de tomar medicamentos que contengan ácido fólico, se recomienda verificar los niveles de vitamina B12, ya que el uso de folatos puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en personas mayores de 50 años.

El metotrexato debe prescribirse con gran precaución (si es absolutamente necesario) a pacientes con alteraciones significativas de la función hepática (existentes o en anamnesis, especialmente si están relacionadas con el abuso de alcohol).

Fertilidad y función reproductiva

Fertilidad

Se ha informado que el metotrexato puede afectar negativamente la función reproductiva, provocando oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un período breve tras su interrupción. Además, el metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas. Por lo tanto, el médico debe advertir a los pacientes en edad fértil sobre todos los posibles riesgos asociados con la toma del medicamento.

Teratogenicidad – riesgo de toxicidad reproductiva

El metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas en humanos. Por lo tanto, el médico debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el posible impacto sobre la función reproductiva, abortos espontáneos y malformaciones congénitas. Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato, debe confirmarse la ausencia de embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos seis meses tras finalizar la terapia con metotrexato.

Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento de pacientes masculinos y al menos durante 6 meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves y potencialmente irreversibles en la espermatogénesis, los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

Estudios recomendados y medidas preventivas

El estado de los pacientes que toman metotrexato debe controlarse cuidadosamente para detectar de inmediato efectos tóxicos.

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al reanudar el tratamiento tras una interrupción, debe realizarse un análisis de sangre con determinación del perfil leucocitario y recuento de plaquetas, niveles de enzimas hepáticas (ALT, AST, FAL), bilirrubina, albúmina sérica y parámetros de función renal, así como una radiografía de tórax. Si hay indicaciones clínicas, deben realizarse estudios para descartar tuberculosis y hepatitis (A, B, C).

Dependiendo de la dosis o del protocolo terapéutico aplicado, deben realizarse controles regulares del nivel de metotrexato en suero, especialmente durante y tras la terapia con altas dosis de metotrexato. El ajuste de la dosis de metotrexato y la realización de terapia protectora permiten reducir significativamente la toxicidad y la mortalidad potencial asociada con el tratamiento con metotrexato. Los pacientes con derrame pleural, ascitis, obstrucción del tracto gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, disminución del pH urinario o alteración de la función renal tienen un riesgo aumentado de niveles elevados o lentamente decrecientes de metotrexato. El estado de estos pacientes debe controlarse cuidadosamente.

En algunos pacientes también puede observarse una eliminación lenta del metotrexato sin las causas mencionadas anteriormente. Durante las primeras 48 horas tras la administración del medicamento, es importante verificar la concentración de metotrexato, ya que un posible aumento puede provocar toxicidad irreversible.

Durante la terapia (durante los primeros 6 meses – al menos una vez al mes, posteriormente – al menos una vez cada 3 meses) deben realizarse los siguientes estudios:

Examen de la cavidad bucal y garganta para detectar cambios en las mucosas.

Análisis de sangre con determinación del perfil leucocitario y recuento de plaquetas (diariamente o semanalmente).

Incluso con dosis terapéuticas habituales, el metotrexato puede provocar repentinamente supresión del sistema hematopoyético. En caso de disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse inmediatamente y debe administrarse terapia de soporte sintomática. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico sobre cualquier signo o síntoma que indique el desarrollo de infección. Durante la terapia concomitante con medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida), debe vigilarse cuidadosamente el número de leucocitos y plaquetas en sangre.

Estudio de la función hepática. Debe prestarse especial atención a la detección de signos de daño hepático. No debe iniciarse ni debe continuarse el tratamiento con metotrexato si hay alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas o en la biopsia hepática.

Generalmente, los valores se normalizan dentro de dos semanas, tras lo cual el tratamiento puede reanudarse según decisión médica.

Pruebas funcionales hepáticas. Deben realizarse estudios adicionales para determinar si la hepatotoxicidad puede detectarse con suficiente precisión mediante pruebas hepáticas en una serie de análisis bioquímicos de sangre o mediante la determinación del nivel de propéptido del colágeno tipo III. Este análisis permitirá diferenciar a los pacientes sin factores de riesgo de aquellos con factores de riesgo, especialmente aquellos que han abusado del alcohol antes del tratamiento; con aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas; con antecedentes de enfermedad hepática o antecedentes familiares de enfermedades hepáticas hereditarias; con diabetes, obesidad; con exposición previa a medicamentos o sustancias químicas hepatotóxicas; con tratamiento prolongado con metotrexato o con una dosis acumulada total de 1,5 g o más.

Control de enzimas hepáticas en suero sanguíneo.

Se ha notificado un aumento transitorio de los niveles de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior normal) en el 13-20 % de los pacientes. Este aumento generalmente no requiere cambios en el régimen de dosificación. Sin embargo, un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas y/o una disminución del nivel de albúmina en suero sanguíneo pueden indicar hepatotoxicidad grave.

En caso de aumento prolongado de los niveles de enzimas hepáticas, puede ser necesario reducir la dosis de metotrexato o suspenderlo. En cualquier caso, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse en pacientes con alteración prolongada de la función hepática. Las pruebas para determinar la actividad enzimática no permiten predecir de forma fiable el desarrollo de lesión hepática detectable mediante métodos morfológicos; es decir, incluso con niveles normales de transaminasas, la fibrosis puede detectarse solo mediante análisis histológico, o más raramente, la cirrosis hepática. En caso de aumento prolongado de los niveles de enzimas hepáticas, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de introducir pausas adicionales en los ciclos de tratamiento.

Pruebas funcionales renales y análisis de orina. Dado que el metotrexato se elimina principalmente por orina, en pacientes con alteración de la función renal puede observarse un aumento de la concentración de metotrexato en sangre, lo que puede provocar reacciones adversas graves. Debe controlarse cuidadosamente el estado de los pacientes con posible alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Se recomienda controlar los niveles de creatinina, urea y electrolitos en los días 2 y 3 para detectar cualquier alteración posible en la excreción de metotrexato en una etapa temprana. Esto es especialmente importante en caso de terapia concomitante con medicamentos que reducen la excreción de metotrexato, que tienen efectos adversos sobre los riñones (por ejemplo, AINE) o sobre el sistema hematopoyético. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato. Se recomienda realizar procedimientos para alcalinizar la orina y aumentar el diuresis.

Si hay signos de alteración de la función renal (por ejemplo, efectos adversos graves tras un tratamiento previo con metotrexato o obstrucción de las vías urinarias), debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si los niveles de creatinina aumentan, la dosis debe reducirse. No debe administrarse metotrexato si los niveles de creatinina en suero superan 2 mg/dl. En pacientes con alteración grave de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada) debe realizarse un examen médico frecuente. Esto es especialmente importante en caso de administración concomitante de otros medicamentos que afectan negativamente la eliminación de metotrexato, causan daño renal (por ejemplo, AINE) o pueden provocar alteraciones en la hematopoyesis.

En presencia de factores de riesgo como alteración de la función renal, incluyendo alteración leve de la función renal, no se recomienda el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos.

Es importante verificar posibles aumentos de los niveles de la sustancia activa durante las primeras 48 horas tras la administración del medicamento, ya que de lo contrario podría producirse una acción tóxica irreversible del metotrexato.

Estudio del sistema respiratorio. Puede desarrollarse neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada con eosinofilia en sangre, y se han notificado casos fatales. Los síntomas típicos que deben verificarse en cada visita de control incluyen disnea, tos (especialmente tos seca no productiva) y fiebre. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar neumonitis y advertirse sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparece tos persistente o disnea. En pacientes con síntomas de afectación pulmonar, el uso de metotrexato debe suspenderse y debe realizarse un examen exhaustivo (incluyendo estudio fluoroscópico) para descartar infección. En caso de sospecha de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, debe iniciarse tratamiento con corticosteroides sin reanudar la terapia con metotrexato. Los síntomas pulmonares requieren diagnóstico rápido y suspensión del tratamiento con metotrexato. La neumonitis puede ocurrir con cualquier dosis.

La neumonitis intersticial aguda o crónica, que a menudo se asocia con eosinofilia y derrame pleural, puede ocurrir en cualquier etapa del tratamiento, incluso con dosis bajas. Este estado no siempre es completamente reversible. También se han notificado casos fatales. Los pacientes deben informarse completamente sobre el riesgo de desarrollar neumonía y deben consultar inmediatamente al médico si aparece tos persistente o dificultad respiratoria.

Además, se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar durante el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Esta hemorragia también puede estar asociada con vasculitis y otras patologías concomitantes. En caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar, debe realizarse un examen rápido para confirmar el diagnóstico.

Las infecciones oportunistas potencialmente fatales, especialmente la neumonía por Pneumocystis jirovecii, pueden ocurrir durante el tratamiento con metotrexato. Si un paciente presenta síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible reactivación. Durante el tratamiento con metotrexato no deben administrarse vacunas vivas.

Biopsia hepática

El beneficio de realizar biopsia hepática para controlar la hepatotoxicidad en indicaciones reumatológicas y dermatológicas no está confirmado.

Durante el tratamiento prolongado con metotrexato de formas graves de psoriasis, incluyendo artritis psoriásica, debe realizarse biopsia hepática debido al riesgo de hepatotoxicidad. Esto es necesario porque la fibrosis o cirrosis pueden estar presentes incluso si los resultados de las pruebas funcionales hepáticas están dentro de los límites normales. Estas lesiones a menudo solo pueden detectarse mediante biopsia.

Pacientes sin factores de riesgo. Según el conocimiento médico actual, no es necesario realizar biopsia hepática hasta alcanzar una dosis acumulada de 1,0-1,5 g.

Pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo incluyen principalmente: antecedentes de abuso de alcohol; aumento persistente de las enzimas hepáticas; hepatopatía en anamnesis, incluyendo hepatitis B o C crónica; hepatopatía hereditaria en anamnesis familiar; y en segundo lugar (con posible menor relevancia): diabetes mellitus; obesidad; tratamiento con medicamentos hepatotóxicos o quimioterápicos.

Biopsia hepática

Dado que un pequeño porcentaje de pacientes interrumpe el tratamiento por diversas razones durante los primeros 2-4 meses, la primera biopsia puede realizarse tras la primera fase. La biopsia debe realizarse cuando se prevé un tratamiento prolongado. Se recomiendan biopsias hepáticas repetidas tras alcanzar una dosis acumulada de 1,0-1,5 g.

No es necesaria la biopsia hepática en los siguientes casos: pacientes de edad avanzada; pacientes con enfermedades agudas; pacientes con contraindicaciones para biopsia hepática (como alteraciones cardiovasculares, alteraciones en los parámetros de coagulación); pacientes con esperanza de vida corta.

Si el resultado de la biopsia hepática muestra solo cambios leves (I, II, IIIa según la escala de Roenigk), el tratamiento con metotrexato puede continuar con un monitoreo cuidadoso del paciente. El tratamiento con metotrexato debe suspenderse en pacientes con pruebas hepáticas alteradas que no permitan realizar biopsia hepática o en pacientes cuya biopsia hepática confirme cambios moderados o graves (IIIb o IV según la escala de Roenigk).

El tratamiento con metotrexato debe suspenderse en caso de fibrosis moderada o cirrosis; en caso de fibrosis leve, se recomienda realizar una biopsia repetida a los 6 meses. Cambios menos graves antes del inicio del tratamiento, como alteración en el contenido de ácidos grasos o inflamación leve de la vena porta, son relativamente frecuentes. Aunque estos cambios leves generalmente no son contraindicación para iniciar o continuar el tratamiento con metotrexato, el medicamento debe usarse con precaución.

Se han notificado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía durante el uso de metotrexato en pacientes oncológicos, y su aparición no puede excluirse en pacientes tratados por indicaciones no oncológicas.

La diarrea y el estomatitis ulcerosa pueden ser signos de efecto tóxico y requieren suspensión del tratamiento debido al riesgo de enteritis hemorrágica y casos fatales por perforación intestinal.

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a la falta de datos suficientes sobre eficacia y seguridad en esta categoría de pacientes.

Durante el tratamiento con metotrexato puede reactivarse la dermatitis inducida por radiación y las quemaduras solares (remisión de efectos adversos). Durante la irradiación UV con administración concomitante de metotrexato, pueden empeorar las manifestaciones de psoriasis.

En caso de leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato puede provocar dolor en la región epigástrica izquierda (inflamación de la cápsula del bazo por descomposición de células leucémicas).

Los comprimidos de Metotrexato «Ebewe» contienen lactosa. No deben tomar este medicamento pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El metotrexato debe usarse con gran precaución en pacientes con mielosupresión, alteraciones de la función renal, úlcera péptica, colitis ulcerosa, estomatitis ulcerosa, diarrea, estado general deficiente, así como en niños pequeños y personas de edad avanzada.

En caso de derrame pleural o ascitis, debe realizarse drenaje antes del inicio del tratamiento con metotrexato. Si no es posible, no debe administrarse metotrexato.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato por el aumento del nivel del medicamento en el organismo. En tales casos, debe suspenderse el uso de metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Debe administrarse metotrexato con especial precaución en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente y alteración de la función pulmonar.

Se han notificado casos aislados de desarrollo de cirrosis hepática durante el tratamiento con metotrexato sin aumento previo de la actividad de transaminasas.

Reacciones cutáneas graves, a veces fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), se han observado en algunos casos incluso tras una administración única o prolongada de metotrexato.

La terapia protectora con folinato cálcico (tratamiento de urgencia) debe administrarse tras la terapia con metotrexato, comenzando con una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal. Dependiendo de la dosis de metotrexato y la duración de la infusión, deben administrarse diferentes dosis de folinato cálcico para proteger las células normales de la acción tóxica del metotrexato.

La terapia de urgencia adecuada con folinato cálcico debe iniciarse dentro de las 42-48 horas tras la administración de metotrexato. Por lo tanto, la concentración de metotrexato debe controlarse a las 24, 48 y 72 horas y continuar el control si es necesario para determinar la duración del período de terapia de urgencia con folinato cálcico.

En el tratamiento de psoriasis y artritis psoriásica, el control de la concentración de metotrexato debe realizarse durante las dos primeras semanas – una vez por semana, durante el mes siguiente – cada dos semanas, y posteriormente – dependiendo del recuento de leucocitos y la estabilidad del estado del paciente, al menos una vez al mes.

Uso en pacientes de edad avanzada

Durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada se requiere especial precaución. Debe vigilarse regularmente a los pacientes para detectar signos tempranos de toxicidad. La farmacología clínica del metotrexato en pacientes de edad avanzada no está completamente estudiada. La dosis de metotrexato debe ajustarse según el estado de la función renal y hepática. La dosis debe reducirse considerando la edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada (a partir de 55 años) se han desarrollado protocolos parcialmente modificados, por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaron metotrexato, principalmente en combinación con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunodeficiencia que presenten empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de efecto negativo del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción de la anticoncepción). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo.

Anticoncepción en hombres

No hay datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios en animales se ha detectado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas o abortos espontáneos tras la exposición a dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos espontáneos tras la exposición a dosis más altas en el padre.

Como medida preventiva, se recomienda a pacientes masculinos sexualmente activos o a sus parejas usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos durante 3 meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Los hombres no deben ser donantes de semen durante el tratamiento o durante 3 meses tras la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El uso de metotrexato por indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses tras finalizar el tratamiento, debe informarse sobre el riesgo de efecto negativo del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales se ha detectado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. Se ha observado acción teratogénica del metotrexato, con informes de muerte fetal, abortos espontáneos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones del cráneo facial, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno para el ser humano. Su exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5% de las embarazadas que usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5% en pacientes que usaron otros medicamentos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6% de los recién nacidos cuyas madres usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al aproximadamente 4% en recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.

Hay datos insuficientes sobre el uso de metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera un nivel más alto de abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

Tras la interrupción del uso de metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

Lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede provocar efectos tóxicos en lactantes amamantados, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia. Si el uso del medicamento durante la lactancia es necesario, debe suspenderse la lactancia antes del inicio del tratamiento.

Función reproductiva

Dado que el metotrexato es una sustancia genotóxica, se recomienda a todas las mujeres que planeen quedar embarazadas que acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes del inicio del tratamiento.

Los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

El metotrexato afecta negativamente la espermatogénesis y la ovogénesis y puede provocar alteración de la fertilidad. Se ha informado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea en personas durante y tras un período tras el tratamiento. En la mayoría de los casos, estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El metotrexato tiene un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con metotrexato pueden observarse efectos adversos en el sistema nervioso central como fatiga, confusión mental y somnolencia; la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria puede alterarse en casos aislados. Estos trastornos son más evidentes cuando se combina con alcohol.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Metotrexato «Ebewe» debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo, dermatólogo o reumatólogo, así como de un médico internista. El médico debe tener experiencia en el tratamiento con metotrexato y conocer los riesgos asociados con esta terapia. Enfermedades reumáticas y dermatológicas

Advertencias importantes sobre la dosificación del metotrexato:

Para el tratamiento de enfermedades reumáticas o dermatológicas, el metotrexato debe administrarse solo una vez por semana. Una dosificación incorrecta puede provocar efectos adversos graves o incluso casos fatales.

El medicamento debe tomarse 1 vez por semana.

El médico que prescriba la receta debe indicar en ella el día de la semana en que se debe tomar el medicamento. Los pacientes deben ser informados de que el metotrexato debe administrarse únicamente una vez por semana. Se recomienda establecer un día fijo de la semana como día de administración del metotrexato.

Metotrexato «Ebewe» debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.

Dosis en artritis reumatoide y psoriasis

Psoriasis. La dosis inicial recomendada en adultos es de 7,5 mg una vez por semana; alternativamente, la dosis semanal planificada puede dividirse en tres tomas y administrarse durante un período de 24 horas (con intervalos de 12 horas).

Artritis reumatoide. La dosis inicial en adultos es de 7,5 mg una vez por semana por vía oral. Generalmente, el efecto terapéutico se alcanza en un plazo de 6 semanas, con mejoría progresiva del estado del paciente durante las siguientes 12 semanas o más. Si tras 6-8 semanas de tratamiento no se observa efecto terapéutico ni signos de toxicidad, la dosis semanal del medicamento puede aumentarse gradualmente en 2,5 mg. La dosis oral puede dividirse en tres tomas con intervalos de 12 horas, una vez por semana. La administración oral semanal suele constar de 2-3 dosis fraccionadas, tomadas con intervalos aproximados de 12 horas, con pausa en la administración del medicamento durante el resto de la semana (por ejemplo, metotrexato se toma por la mañana del lunes, por la noche del lunes, por la mañana del martes, y luego se suspende hasta la semana siguiente).

La dosis semanal también puede administrarse una sola vez en ayunas. La comida debe consumirse después de tomar el medicamento.

La dosis óptima habitual se encuentra entre 7,5 y 15 mg y no debe exceder los 20 mg por semana. La administración de dosis superiores a 20 mg/semana se asocia con un aumento significativo del efecto tóxico, especialmente con supresión de la médula ósea. Si la dosis oral no es eficaz, se debe pasar a la administración parenteral. El metotrexato se administra por vía intramuscular o subcutánea. Esta vía de administración se recomienda en pacientes con absorción inadecuada de la forma oral de metotrexato o en aquellos con mala tolerancia a la forma oral.

Se recomienda la administración adicional de ácido fólico 5 mg dos veces por semana, excluyendo el día de administración del metotrexato.

Generalmente, el efecto terapéutico se observa tras 4-8 semanas de tratamiento.

Si tras 8 semanas de tratamiento con la dosis máxima no se logra efecto terapéutico, se debe interrumpir la administración de metotrexato. Una vez alcanzado el efecto terapéutico, la dosis de mantenimiento debe reducirse al nivel más bajo posible. La duración óptima del tratamiento con metotrexato aún no se ha establecido, pero los datos preliminares indican que el efecto inicial se mantiene al menos durante 2 años con dosis de mantenimiento. Tras la interrupción del tratamiento, los síntomas de la enfermedad pueden reaparecer entre 3 y 6 semanas después.

Como agente citostático.

El metotrexato puede administrarse por vía oral en dosis de hasta 30 mg/m²; las dosis superiores deben administrarse por vía parenteral.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal

Metotrexato «Ebewe» debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal. Las dosis deben ajustarse según el aclaramiento de creatinina.

Tratamiento de pacientes con alteraciones hepáticas

Metotrexato «Ebewe» debe administrarse con extrema precaución (solo si es absolutamente necesario) a pacientes con alteraciones hepáticas significativas (presentes o en la historia clínica, especialmente si están provocadas por el abuso de alcohol). No se debe utilizar metotrexato si el nivel de bilirrubina es superior a 85,5 µmol/l.

Tratamiento de pacientes de edad avanzada

Dado que con la edad empeoran la función hepática y renal, y también disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada. Además, se debe observar cuidadosamente al paciente con el fin de detectar precozmente signos de toxicidad.

Pacientes con presencia de tercer espacio de líquido en el organismo (derrame pleural, ascitis):

Dado que en pacientes con presencia de tercer espacio de líquido en el organismo el periodo de semieliminación del metotrexato puede prolongarse hasta 4 veces respecto a la duración normal, puede ser necesario reducir la dosis o, en algunos casos, interrumpir la administración de metotrexato.

Vía de administración:

Vía oral.

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y acompañadas de suficiente cantidad de líquido (agua, no productos lácteos).

El médico determinará la duración total del tratamiento.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños con leucemia linfoblástica aguda (como terapia de mantenimiento). No se recomienda su uso en niños menores de 3 años, ya que no existe información suficiente sobre la eficacia y seguridad del medicamento en este grupo de pacientes.

Sobredosis

La experiencia poscomercialización con metotrexato indica que se han registrado casos de sobredosis tanto tras la administración oral como tras la administración intravenosa o intramuscular.

Se han notificado casos de sobredosis tras la administración accidental de la dosis semanal de metotrexato durante un solo día, a veces con desenlaces fatales. Los síntomas más frecuentes son principalmente los relacionados con la supresión del sistema hematopoyético. Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis, aparición de úlceras en la cavidad oral, náuseas, vómitos, formación de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal. En algunos pacientes no se observaron síntomas de sobredosis.

Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica. También se han notificado casos de sobredosis, a veces con desenlaces fatales, tras la administración accidental de metotrexato por vía oral diariamente en lugar de una vez por semana. Los síntomas observados en estos casos afectaron principalmente al sistema hematológico o gastrointestinal.

Tratamiento en caso de sobredosis. El antídoto específico del metotrexato es el folinato de calcio. Este neutraliza los efectos tóxicos adversos del metotrexato.

En caso de sobredosis accidental, el folinato de calcio debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular en una dosis igual o superior a la dosis de metotrexato, no más tarde de 1 hora tras la administración del metotrexato. Posteriormente, deben administrarse varias dosis adicionales de folinato de calcio hasta que la concentración de metotrexato en suero sanguíneo sea inferior a 10–7 mol. En caso de disminución del nivel de leucocitos tras la administración de dosis bajas de metotrexato, por ejemplo 6-12 mg, debe iniciarse lo antes posible el tratamiento con folinato de calcio por vía intravenosa o intramuscular, seguido de varias dosis adicionales (mínimo 4 veces) en las mismas dosis con intervalos de 3-6 horas. En caso de sobredosis significativa, puede ser necesario hidratar al paciente y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato. La hemodiálisis intensiva intermitente con dializadores de alta permeabilidad («high-flux») permite un aclaramiento eficaz del metotrexato.

En pacientes con artritis reumatoide, formas poliarticulares de artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica o psoriasis, la administración de ácido fólico o folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa oral, caída del cabello y aumento de los niveles de enzimas hepáticas), véase la sección 4.5. Antes de administrar productos que contengan ácido fólico, se recomienda realizar un seguimiento del nivel de vitamina B12, ya que el ácido fólico puede enmascarar un déficit de vitamina B12, especialmente en adultos mayores de 50 años.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas depende de la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento con el medicamento Metotrexato «Ebewe». Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier fase del tratamiento, es necesario un control médico riguroso.

La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una etapa temprana. Sin embargo, en casos muy raros, algunas de las reacciones adversas graves mencionadas a continuación pueden provocar consecuencias letales repentinas.

Ante la aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis, si es necesario, según la gravedad e intensidad, o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosis»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe proseguirse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia ante la posibilidad de recurrencia de efectos tóxicos.

La mielosupresión y la mucositis suelen ser los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Su gravedad depende de la dosis, la vía y la duración del tratamiento con metotrexato. La mucositis aparece aproximadamente entre los 3 y 7 días posteriores a la administración del metotrexato; la leucopenia y la trombocitopenia aparecen entre los 5 y 13 días posteriores a la administración. La mielosupresión y la mucositis suelen remitir dentro de los 14 días en pacientes con mecanismos de eliminación intactos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: trombocitopenia, leucopenia, cefalea, mareo, tos, anorexia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras de la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración del metotrexato), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, disminución del aclaramiento de creatinina, fatiga y malestar general.

Las úlceras en la mucosa oral suelen ser las primeras manifestaciones clínicas de la toxicidad.

Al evaluar los efectos adversos, su frecuencia se clasifica de la siguiente manera:

Muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥1/100, <1/10; poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100; raras: ≥1/10000, <1/1000; muy raras: <1/10000; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: herpes zóster; poco frecuentes: infecciones oportunistas, que pueden tener consecuencias letales; raras: sepsis (incluyendo casos fatales); muy raras: hepatitis causada por el virus del herpes simple, criptococosis, histoplasmosis, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonía), diseminación del virus del herpes simple, nocardiosis, neumonía causada por Pneumocystis jirovecii *; frecuencia desconocida: neumonía, reactivación de la hepatitis B, empeoramiento de la hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuentes: linfoma maligno*.

Alteraciones del sistema hematopoyético y del sistema linfático*

Muy frecuentes: trombocitopenia, leucopenia; frecuentes: anemia, pancitopenia, supresión de la médula ósea, agranulocitosis; raras: anemia megaloblástica; muy raras: anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible) y trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles).

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones alérgicas hasta shock anafiláctico, inmunosupresión; muy raras: hipogammaglobulinemia.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: depresión; raras: alteraciones del estado de ánimo, a veces insomnio, trastornos transitorios de la percepción.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea, mareo; frecuentes: somnolencia, parestesias; poco frecuentes: hemiparesia, confusión; raras: parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, leucoencefalopatía; muy raras: fatiga muscular y dolor en las extremidades, alteraciones del gusto (sabor metálico), meningitis aséptica aguda (parálisis, vómitos), síndrome de afectación de nervios craneales; frecuencia desconocida: neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejia, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.

Alteraciones oculares

Frecuentes: conjuntivitis; raras: alteraciones visuales (en algunos casos graves), trombosis grave de la vena de la retina; muy raras: edema periorbitario, blefaritis, lagrimeo, fotofobia, ceguera transitoria, pérdida de la visión.

Alteraciones cardíacas

Muy raras: pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento del saco pericárdico.

Alteraciones vasculares

Poco frecuentes: vasculitis, vasculitis alérgica; raras: hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis de vasos cerebrales, flebitis trombótica, trombosis de venas profundas, trombosis de venas retinianas).

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos*

Muy frecuentes: tos; frecuentes: complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/neumonía, que pueden ser fatales (independientemente de la dosis o duración del tratamiento con metotrexato); poco frecuentes: fibrosis pulmonar, derrame pleural; raras: faringitis, paro respiratorio, embolia pulmonar; muy raras: enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica, reacciones asmáticas con tos, disnea y resultados anormales en la prueba de función pulmonar; frecuencia desconocida: dolor torácico, hipoxia, epistaxis, hemorragia alveolar pulmonar.

Alteraciones gastrointestinales*

Muy frecuentes: pérdida de apetito, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración del metotrexato), dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras de la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración del metotrexato); poco frecuentes: úlceras y hemorragias gastrointestinales, pancreatitis; raras: enteritis, gingivitis, melena; muy raras: hematemesis; frecuencia desconocida: peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación del colon, glossitis.

Alteraciones del sistema hepatobiliar*

Muy frecuentes: aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT, AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina; poco frecuentes: hepatotoxicidad, cambios grasos en el hígado, fibrosis hepática crónica y cirrosis hepática, disminución de albúmina sérica; raras: hepatitis aguda; muy raras: necrosis hepática aguda, enfermedad hepática aguda, insuficiencia hepática (véase también la información sobre biopsia hepática en la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo*

Muy frecuentes: alopecia; frecuentes: exantema, eritema, prurito, úlceras cutáneas; poco frecuentes: manifestaciones tóxicas graves: erupción cutánea herpética, síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)*, urticaria, hiperpigmentación cutánea, nódulos, erosiones dolorosas en el psoriasis, alteraciones en la cicatrización de heridas, reacciones de fotosensibilidad; raras: acné, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones eritematosas cutáneas, hiperpigmentación de las uñas, onicolisis; muy raras: foliculitis, telangiectasias, paroniquia aguda; frecuencia desconocida: reacciones cutáneas asociadas a eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), dermatitis, hidradenitis.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: artralgia, mialgia y osteoporosis; raras: fracturas por estrés; frecuencia desconocida: osteonecrosis, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).

Alteraciones renales y del tracto urinario*

Muy frecuentes: disminución del aclaramiento de creatinina; poco frecuentes: nefropatía, insuficiencia renal, cistitis ulcerosa (con hematuria), alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria; raras: hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia; muy raras: hematuria, proteinuria.

Embarazo, periodo postparto y estados perinatales

Poco frecuentes: malformaciones congénitas en el feto; raras: aborto; muy raras: muerte fetal.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: úlceras y inflamación vaginales; raras: oligospermia transitoria; muy raras: alteraciones en la ovogénesis/espermatogénesis*, infertilidad*, alteraciones del ciclo menstrual, pérdida de libido, impotencia, secreción vaginal, ginecomastia; frecuencia desconocida: disfunción eréctil.

Alteraciones generales y en el lugar de administración

Muy frecuentes: agotamiento, malestar general; poco frecuentes: fiebre*; muy raras: escalofríos.

*Para información sobre reacciones adversas graves, véase la sección «Precauciones de uso».

En casos aislados se han notificado supresión grave y progresiva de la médula ósea, agranulocitosis, anemia aplásica, linfadenopatía, trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia. Los primeros signos de complicaciones potencialmente mortales pueden incluir: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a los de la gripe, fatiga extrema, epistaxis y hemorragias cutáneas. Debe suspenderse inmediatamente el metotrexato ante una disminución significativa del recuento de eritrocitos.

Otras reacciones adversas: vértigo, convulsiones, leucopatía, cambios patológicos en las pruebas funcionales pulmonares, complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial, neumonitis y casos fatales (los síntomas pueden incluir malestar general, dificultad respiratoria que progresa a disnea en reposo, dolor torácico), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hematemesis, aumento de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina, hematuria, reacciones tóxicas graves en la piel, alteraciones en la cicatrización de heridas.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 2,5 mg: 10 tabletas por blíster; 5 o 10 blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 5 mg: 10 tabletas por blíster; 2 o 5 blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 10 mg: 10 tabletas por blíster; 1 o 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

o:

Salutas Pharma GmbH.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

o:

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Germany.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.