Метформин-тева

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Метформин-Тева (Metformin-Teva)

Состав:

действующее вещество: метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: повидон К30, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромеллоза (2910/5), диоксид титана (E 171), макрогол (400).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: белые или почти белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «93» на одной стороне и «48» на другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 850 мг: белые или почти белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «93» на одной стороне и «49» на другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг: белые или почти белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с рисками на обеих сторонах, тиснением «9» слева и «3» справа от риски на одной стороне, «72» слева и «14» справа от риски на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• уменьшает продукцию глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы.

Независимо от своего действия на гликемию, метформин положительно влияет на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении в терапевтических дозах в ходе контролируемых средних или длительных клинических исследований: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Cmax) составляет приблизительно 2,5 часа (Tmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60% у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30%. После перорального приёма абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и соблюдении режима дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме с пищей абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального приёма дозы 850 мг наблюдалось снижение Сmax в плазме крови на 40%, уменьшение AUC — на 25% и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через тот же промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объём распределения (Vd) составляет 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности ограничены, в связи с этим невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходима коррекция дозы в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. По результатам исследования однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида, фармакокинетический профиль у пациентов педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых. Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием. После повторного введения 500 мг метформина 2 раза в сутки в течение 7 дней у пациентов педиатрической популяции пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системная экспозиция (AUC0-t) снижались приблизительно на 33% и 40% соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела:

• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые состояния или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. У пациентов применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. При начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии требуется коррекция дозы метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров – OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;
• ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечную экскрецию метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечную экскрецию метформина.

Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическую одышку, боль в животе, мышечные судороги, астению и гипотермию, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лактоацидоз характеризуется диагностическими лабораторными показателями: снижение уровня рН крови (<7,35), повышение уровня сывороточной концентрации лактата (>5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ <30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии состояния, которое изменяет функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать индуцированную контрастом нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием метформина необходимо прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после его проведения и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина на время проведения хирургических вмешательств под общим, спинальным или эпидуральным наркозом. Терапию метформином не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований с участием 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина для этой группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие предостережения. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск снижения уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, способствующими дефициту витамина B12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) необходимо проводить мониторинг уровня витамина B12 в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска дефицита витамина B12 может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина B12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она хорошо переносится и отсутствуют противопоказания, а также проводить соответствующее лечение для коррекции дефицита витамина B12 в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Неконтролируемая гипергликемия в прегравидарный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых аномалий, потери беременности, гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной смертности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий гипергликемии для матери и её ребёнка.

Метформин проникает через плаценту в количестве, которое может быть таким же высоким, как концентрация у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 наблюдений воздействия) из когортного исследования на основе регистров и опубликованных результатов метаанализов и клинических исследований указывает на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или токсичности для плода/новорождённого в результате воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Имеются некоторые неподтверждённые данные о долгосрочном влиянии метформина на массу тела детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей до 4 лет, подвергшихся внутриутробному воздействию, хотя данные о долгосрочных последствиях ограничены.

При клинической необходимости применения метформина во время беременности и в прегравидарный период возможно его использование как дополнение к инсулину или как альтернатива инсулину.

Кормление грудью. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не наблюдались. Тем не менее, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, кормление грудью не рекомендуется в период терапии метформином. Решение о прекращении кормления грудью должно приниматься с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека при расчёте на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин)

Монотерапия или комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг (лекарственное средство Метформин-Тева, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг или 850 мг) 2–3 раза в сутки во время или после приёма пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

При лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки) возможно замещение каждых 2 таблеток препарата Метформин-Тева, 500 мг, на 1 таблетку препарата Метформин-Тева, 1000 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки, разделённая на 3 приёма. При переходе с другого противодиабетического средства необходимо прекратить приём этого лекарственного средства и назначить метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия с инсулином

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в процессе лечения — не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия с инсулином

Метформин применяют детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина 1 раз в сутки во время или после приёма пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует ослаблению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки в 2–3 приёма.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием, его следует лечить в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы, как правило, проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Побочные реакции по частоте возникновения классифицируют следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждом классе органов и систем побочные реакции указаны в порядке уменьшения их клинического значения.

Со стороны метаболизма: часто – снижение/дефицит витамина B12 (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: часто – нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и обычно проходят самостоятельно. Для предотвращения побочных реакций со стороны пищеварительной системы рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после приема пищи.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – нарушения показателей функции печени или гепатит, которые исчезают после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Дети. В опубликованных и постмаркетинговых данных, а также в контролируемых клинических исследованиях с участием ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавших метформин в течение 1 года, сообщения о побочных эффектах у детей были схожи по характеру и тяжести с проявлениями, отмечавшимися у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 15 таблеток в блистере; по 2 или 4, или 6, или 8 блистеров в картонной коробке; по 100 таблеток в флаконе.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Тева Чех Индастриз с.р.о.

АТ Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Ул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чешская Республика.

Дильница 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.