Metformina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Metformina Teva (Metformin-Teva)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina;

Ogni compressa rivestita con film contiene cloridrato di metformina 500 mg o 850 mg o 1000 mg;

Eccipienti:

Nucleo: povidone K30, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Rivestimento film: idrossipropilmetilcellulosa (2910/5), biossido di titanio (E 171), macrogolo (400).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse rivestite con film da 500 mg: compresse ovali bianche o quasi bianche rivestite con film, con impresso «93» su un lato e «48» sull'altro;

Compresse rivestite con film da 850 mg: compresse ovali bianche o quasi bianche rivestite con film, con impresso «93» su un lato e «49» sull'altro;

Compresse rivestite con film da 1000 mg: compresse ovali bianche o quasi bianche rivestite con film, con una linea di incisione su entrambi i lati, impresso «9» a sinistra e «3» a destra rispetto alla linea su un lato, «72» a sinistra e «14» a destra rispetto alla linea sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali che agiscono sul sistema gastrointestinale e sui processi metabolici. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Metformina Teva è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori membranari del glucosio.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina ha un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato con l'uso di dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in compresse da 500 mg o 800 mg è di circa il 50-60% nei volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%. L'assorbimento della metformina dopo somministrazione orale è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso delle dosi raccomandate e il rispetto degli schemi posologici, la concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 24-48 ore e risulta inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neanche con le dosi massime.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di una dose da 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% del Cmax nel plasma, una riduzione del 25% dell'AUC e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce in modo proporzionale al clearance della creatinina, determinando un aumento del tempo di emivita e conseguentemente un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia/ tollerabilità clinica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. In uno studio con singola dose da 500 mg di cloridrato di metformina, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato in adulti sani. I dati relativi all'uso di dosi ripetute sono limitati a un singolo studio. Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente del 33% e del 40% rispetto ai pazienti adulti con diabete trattati con dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, queste informazioni hanno un valore clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'attività fisica, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• come monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;
• come monoterapia o in associazione con insulina nel trattamento dei bambini a partire dai 10 anni e degli adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min);
• stati acuti associati al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati per esami radiologici. Il trattamento con metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o in caso di associazione con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per uso sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori – OCT1 e OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, aumentando successivamente la concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda di iniziare con cautela terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata ad ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

L'acidosi lattica è caratterizzata da specifici parametri di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione serica di lattato (>5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. La VFG deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG <30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, causando l'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere temporaneamente l'uso di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale. Il trattamento con metformina non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non ci sono dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Sulla base di studi clinici controllati che hanno coinvolto 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, l'efficacia e la sicurezza dell'uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta con un apporto regolare di carboidrati durante il giorno. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo dei carboidrati.

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero. Il rischio di riduzione della vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio che causano carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia) è necessario monitorare i livelli di vitamina B12 nel siero. Nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve essere continuato fintanto che viene tollerato e non ci sono controindicazioni, e deve essere associato un trattamento appropriato per correggere la carenza di vitamina B12 in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Un'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, aborto, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile ai valori normali durante tutta la gravidanza, per ridurre il rischio di effetti avversi dell'iper glicemia sulla madre e sul feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono raggiungere concentrazioni simili a quelle della madre.

Un'ampia quantità di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati di esposizione) da studi di coorte basati su registri, nonché risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici, indicano l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all'effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all'insulina.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti avversi. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti avversi per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di metformina in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Posologia e modo di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale è generalmente di 500 mg o 850 mg (Medicinale Metformina Teva, compresse rivestite con film da 500 mg o 850 mg) da assumere 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose riduce gli effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente.

Nel trattamento con dosi elevate (2000-3000 mg al giorno), è possibile sostituire ogni 2 compresse di Metformina Teva 500 mg con 1 compressa di Metformina Teva 1000 mg. La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni. Quando si passa da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con quest’ultimo e iniziare la metformina secondo quanto indicato sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, la metformina e l'insulina possono essere utilizzate in combinazione. Generalmente, la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani, è possibile una riduzione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante il trattamento almeno una volta all'anno. Nei pazienti a rischio di peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Fanciulli.

Monoterapia o terapia combinata con insulina

Metformina può essere utilizzata nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di metformina una volta al giorno, durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia dopo l’assunzione di 85 g del farmaco. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono portare all’insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in ambiente ospedaliero. La misura più efficace per l’eliminazione del lattato e della metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e mancanza di appetito. Questi sintomi di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Le reazioni avverse, classificate in base alla frequenza di insorgenza, sono suddivise nelle seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000). All'interno di ogni classe di organi/sistemi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Dal punto di vista del metabolismo: comune – riduzione/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»); molto raro – acidosi lattica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – alterazioni del gusto.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: molto comune – disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto raro – alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatite, che si risolvono dopo la sospensione della metformina.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: molto raro – reazioni cutanee, comprese eritema, prurito e orticaria.

Popolazione pediatrica. Nei dati pubblicati, post-marketing e negli studi clinici controllati effettuati su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni, trattata con metformina per un anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Tale pratica consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 15 compresse in un blister; 2 o 4 o 6 o 8 blister in una scatola di cartone; 100 compresse in un flacone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Teva Czech Industries s.r.o.

AT Pharma Pharmaceutical Plant Teva.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di attività.

Ostravska 305/29, Komarov, 747 70 Opava, Repubblica Ceca.

Divisione 1; H-4042 Debrecen, strada Palagyi 13, Ungheria.