Метафин® ic

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТАФИН® ИС

Состав:

действующее вещество: methadone;

1 таблетка содержит метадона гидрохлорида 5 мг, 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской; на одной поверхности таблетки нанесен товарный знак предприятия; на таблетках дозировкой 10 мг и 25 мг имеется риск для деления.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на нервную систему. Средства, применяемые при аддиктивных расстройствах. Средства, применяемые при опиоидной зависимости.

Код АТХ N07B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метадон — синтетический опиоидный анальгетик, действие которого во многом сходно с действием морфина. Метадон действует преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС) и органы, содержащие гладкую мускулатуру. Метадон оказывает анальгезирующее и седативное действие, а также проявляет детоксикационный или поддерживающий эффект при опиоидной зависимости. Метадон вызывает абстинентный синдром, качественно сходный с тем, который возникает при применении морфина, однако отличающийся более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов по сравнению с приёмом морфина. По сути, эффекты от применения метадона такие же, как и у других опиоидов.

Признаки анальгезии проявляются через 30–60 минут после приёма. Метадон является лекарственным средством очень длительного действия (36–48 часов).

Фармакокинетика.

При пероральном применении метадон хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет 80–95 %. В плазме крови обнаруживается уже через 30 минут после приёма. Максимальная концентрация достигается через 4 часа. Период полувыведения составляет 24–36 часов (индивидуальные колебания могут быть от 10 до 80 часов), что позволяет применять лекарственное средство 1 раз в сутки. Из-за значительной индивидуальной вариабельности показателей времени полувыведения равновесная концентрация метадона может достигаться через 2–9 дней. Биотрансформируется в печени с участием CYP3A4, выводится из организма в форме метаболитов с мочой и калом.

Клинические характеристики.

Показания.

Для детоксикации при лечении опиоидной зависимости (зависимости от героина и от других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающей терапии больных опиоидной наркоманией.

Болевой синдром от умеренного до сильного, который не купируется ненаркотическими анальгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метадону гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Подавление дыхания.

Обструктивные заболевания дыхательных путей.

Период обострения бронхиальной астмы.

Накопление в крови избытка углекислоты.

Диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами.

Диарея, вызванная отравлением.

Паралитическая кишечная непроходимость (включая медикаментозно-индуцированную гипотонию желудочно-кишечного тракта).

Повышенное внутричерепное давление, травмы головы.

Феохромоцитома.

Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и период в течение 2 недель после прекращения их применения.

Зависимость от неопиоидных препаратов.

Пациенты, зависимые от «легких» наркотических средств (кодеин, петидин и аналогичные агонисты опиоидных рецепторов).

Применение во время родов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукторы цитохрома Р450 3А4. Применение рифампицина у пациентов, достигших стабилизации при поддерживающей терапии метадоном, приводит к значительному снижению уровня метадона в сыворотке крови с появлением признаков синдрома отмены.

Применение фенитоина (250 мг 2 раза в сутки в первый день, а затем 300 мг 1 раз в сутки в течение 3–4 дней) у пациентов, получающих метадоновую терапию, приводит к снижению концентрации метадона и развитию синдрома отмены. Эти явления исчезают после отмены фенитоина. Параметры фармакокинетики метадона после отмены фенитоина практически полностью возвращаются к исходному уровню.

Назначение метадона вместе с другими индукторами CYP3A4 (зверобой, фенобарбитал, карбамазепин) может привести к появлению симптомов отмены.

Антиретровирусные лекарственные средства (невирапин, эфавиренц, нелфинавир, ритонавир, абакавир) могут снижать концентрацию метадона в плазме крови путем ускорения его метаболизма в печени. Сообщалось о синдроме отмены у пациентов, получавших комбинированную терапию метадоном и некоторыми антиретровирусными лекарственными средствами (в т.ч. невирапином, эфавирензом). Пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном и которым дополнительно назначена антиретровирусная терапия, необходимо тщательно контролировать на предмет появления симптомов синдрома отмены; при необходимости следует скорректировать дозу метадона. При применении ритонавира и ритонавира/лопинавира одновременно с метадоном отмечается снижение концентрации метадона в плазме крови. Синдром отмены при этом, однако, наблюдается не всегда. Тем не менее применение этих лекарственных средств в комбинации с метадоном требует осторожности.

Применение метадона приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для зидовудина, что может привести к токсическим эффектам. Применение метадона приводит к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» для диданозина и ставудина. Для диданозина этот эффект более выражен. При этом распределение метадона существенно не изменяется.

Ингибиторы протеаз. Применение метадона вместе с агенеразой (ампренавиром) приводит к снижению максимальной концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» для R-метадона соответственно на 25 % и 13 %. При одновременном применении метадона и агенеразы (ампренавира) необходим тщательный надзор за пациентами с целью недопущения снижения фактической дозы метадона, особенно если дополнительно применяется ритонавир. Применение метадона и агенеразы (ампренавира) приводит к снижению показателей AUC, максимальной концентрации и минимальной концентрации для агенеразы (ампренавира) на 30 %, 27 % и 25 % соответственно.

При одновременном применении вирапекта (нелфинавира) с метадоном отмечено изменение уровня метадона в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременном применении метадона с рескриптором (делавирдином) может потребоваться снижение дозы метадона.

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Совместное применение метадона с препаратами, которые ингибируют Р450 3А4 (анти-ВИЧ препаратами, макролидными антибиотиками, циметидином и азольными противогрибковыми препаратами), снижает клиренс метадона (поскольку метадон биотрансформируется в печени с участием цитохрома Р450 3А4). В результате отмечается усиление или пролонгирование его эффектов. При назначении азольных противогрибковых препаратов (в т.ч. кетоконазола), макролидных антибиотиков (в т.ч. эритромицина) может возникнуть необходимость в коррекции дозы метадона. Применение некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралина, флувоксамина) вместе с метадоном может привести к повышению содержания метадона в плазме крови и появлению токсических явлений.

Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению максимальной концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» для фармакологически активного энантиомера метадона (R-метадон) у пациентов, получающих поддерживающие дозы метадона (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови может привести к развитию токсических явлений, связанных с удлинением интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Грейпфрутовый сок. Существует несколько сообщений о повышении уровня метадона в плазме крови путем замедления его метаболизма.

Антибактериальные лекарственные средства

Рифампицин. При одновременном применении с рифампицином может наблюдаться снижение уровня метадона в плазме крови и усиление его выведения с мочой. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы метадона.

Ципрофлоксацин. При совместном применении метадона и ципрофлоксацина уровень метадона в плазме крови может повышаться за счет ингибирования CYP1A2 и CYP3A4, в то время как уровень ципрофлоксацина в плазме крови может снижаться. Одновременное применение может привести к седации, спутанности сознания и подавлению дыхания.

Эритромицин. Одновременное применение с эритромицином теоретически может вызвать повышение уровня метадона в плазме крови путем замедления его метаболизма.

Флуконазол и кетоконазол. Могут повышать уровень метадона в плазме крови за счет замедления его метаболизма.

Противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и примидон) индуцируют метаболизм метадона, что может быть связано с риском развития синдрома отмены. Следует рассмотреть необходимость коррекции дозы метадона.

Габапентиноиды. Совместное применение опиоидов и габапентиноидов (габапентин и прегабалин) повышает риск передозировки опиоидов, подавления дыхания и летального исхода.

Лекарственные средства, подкисляющие или щелочащие мочу, могут влиять на клиренс метадона, который повышается при кислом рН мочи и снижается при щелочном рН.

Антагонисты Н2-рецепторов гистамина, такие как циметидин, могут снижать степень связывания метадона с белками плазмы крови, вследствие чего усиливается действие опиата.

Ингибиторы МАО. Одновременное применение с ингибиторами МАО противопоказано из-за возможного пролонгирования и усиления угнетающего влияния метадона на дыхательную деятельность. Применение ингибиторов МАО необходимо прекратить не менее чем за 14 дней до начала заместительной терапии, иначе это может привести к развитию угрожающего жизни угнетения или возбуждения ЦНС, дыхания и кровообращения (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС. Из-за возможного развития подавления дыхания, артериальной гипотензии, глубокого седативного эффекта и даже комы метадон следует применять с осторожностью у пациентов, которым одновременно назначены трициклические антидепрессанты, другие наркотические анальгетики, анестетики, фенотиазины и некоторые другие сильные транквилизаторы, седативные препараты, снотворные лекарственные средства (включая бензодиазепины, хлоралгидрат и хлорметиазол), а также другие препараты, угнетающие деятельность ЦНС. Анксиолитики, барбитураты могут усиливать общее угнетающее действие метадона при совместном применении. Антипсихотические средства могут усиливать седативные эффекты и гипотензивное действие метадона.

Метадон может повысить уровень дезипрамина в 2 раза.

Сообщалось, что антидепрессанты, такие как флувоксамин и флуоксетин, могут повышать уровень метадона в сыворотке крови.

Другие серотонинергические лекарственные средства.

Метадон является слабым ингибитором обратного захвата серотонина. Существует повышенный риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении метадона с петидином, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами (с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, серотонинергическими противорвотными средствами, серотонинергическими антимигренозными препаратами и др.). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Алкоголь может усиливать седативное, гипотензивное действие метадона и его угнетающее влияние на дыхательную деятельность.

Антигистаминные лекарственные средства с седативными свойствами (в т.ч. циклизин). Возможны аддитивные психотропные эффекты; антихолинергические эффекты при применении высоких доз.

Агонисты опиоидов. Аддитивное угнетающее действие на ЦНС, дыхание и кровообращение.

Антагонисты опиоидов, смешанные агонисты/антагонисты, частичные агонисты. Пациенты с героиновой наркоманией или пациенты, получающие поддерживающую метадоновую терапию, могут испытать появление синдрома отмены при приеме антагонистов опиоидов или лекарственных средств, относящихся к смешанным агонистам/антагонистам. Интервал между применением бупренорфина и метадона должен составлять не менее 20 часов. Налоксон и налтрексон антагонизируют анальгезирующее действие метадона и его угнетающее влияние на ЦНС и дыхательную деятельность и могут спровоцировать стремительное развитие синдрома отмены (см. раздел «Передозировка»). Бупренорфин и пентазоцин также могут вызвать развитие синдрома отмены.

Канабидиол. Одновременное применение канабидиола может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови.

Антиаритмические средства. Метадон замедляет абсорбцию мексилетина.

Потенциально аритмогенные лекарственные средства. При одновременном применении метадона с лекарственными средствами, влияющими на сердечную проводимость, или с препаратами, которые могут влиять на электролитный баланс, существует риск сердечно-сосудистых событий (см. раздел «Особенности применения»). Особую осторожность следует проявлять при совместном применении метадона с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT. Такими лекарственными средствами могут быть антиаритмические средства классов I и III, некоторые нейролептики, трициклические антидепрессанты и блокаторы кальциевых каналов. Совместное применение с метадоном лекарственных средств, нарушающих электролитный баланс, может способствовать удлинению интервала QT (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким препаратам относятся диуретики, слабительные средства и редко — минералокортикоиды.

Антигипертензивные средства, в частности клонидин, празозин, резерпин и урапидил, могут усиливать эффект метадона.

α-адренергические блокаторы центрального действия. При одновременном применении метадона с α-адреноблокаторами центрального действия (лофексидином, клонидином) существует повышенный риск возникновения артериальной гипотензии, когнитивных эффектов и появления изменений на электрокардиограмме (ЭКГ), включая удлинение интервалов PR и QT.

Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка. Домперидон и метоклопрамид могут повысить скорость абсорбции метадона, но не степень его абсорбции, за счет реализации антагонистического действия в отношении опиоид-индуцированного замедления опорожнения желудка. И наоборот, метадон может антагонизировать действие домперидона/метоклопрамида на деятельность желудочно-кишечного тракта.

Другие лекарственные средства. Из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта метадон может влиять на другие лекарственные средства.

Тесты на беременность. Метадон может влиять на результаты анализа мочи на наличие маркеров беременности.

Особенности применения.

Метафин® ИС предназначен только для перорального применения. Препарат нельзя применять для инъекций.

Метадон может вызывать сонливость и угнетение сознания, хотя после применения повторяющихся доз может наблюдаться толерантность к этим эффектам.

Резкое прекращение лечения метадоном может привести к синдрому отмены, качественно схожему с тем, который возникает при применении морфина, однако отличающемуся более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов по сравнению с приёмом морфина.

Если после прекращения применения препарата необходимо возобновить его применение, начальная доза должна быть низкой, а её увеличение следует проводить постепенно, чтобы избежать серьёзных токсических явлений и угнетения дыхания.

При резком переходе с других опиоидов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение метадона следует осуществлять с осторожностью.

Неполная перекрёстная толерантность между метадоном и другими опиоидами. При толерантности к другим опиоидам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, чувствительных к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных агонистов.

Высокая степень опиоидной толерантности не снимает вопроса о возможности токсических явлений при применении метадона.

Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. С особой осторожностью следует применять метадон пациентам с алкогольной зависимостью. Метадон оказывает аддитивное действие при применении вместе с алкоголем и другими наркотиками, угнетающими ЦНС. Известны летальные случаи при применении метадона лицами, злоупотребляющими бензодиазепинами.

Тревожные состояния. Поскольку Метафин® ИС, применяемый лицам, имеющим к нему толерантность, в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию этим препаратом, в ответ на жизненные проблемы и стресс могут развиваться тревожные состояния с обычной симптоматикой. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентными симптомами и не должен пытаться лечить такие состояния путём увеличения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на купирование тревожных состояний.

Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления спинномозговой жидкости, вызванные применением метадона, могут проявляться значительно сильнее (см. раздел «Противопоказания»). Такая же опасность существует и при других внутричерепных патологиях или при ранее наблюдавшемся повышении внутричерепного давления. Побочные эффекты опиоидов могут маскировать истинное клиническое состояние пациентов с травмами головы.

Бронхиальная астма и другие нарушения дыхания. Из-за медленной кумуляции метадона в тканях организма угнетение дыхания может не проявляться в полной мере в течение 1–2 недель и может ухудшать течение бронхиальной астмы за счёт индукции высвобождения гистамина. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном угнетении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пожилых пациентов, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии (см. раздел «Противопоказания»), когда даже умеренные терапевтические дозы метадона могут значительно снизить лёгочную вентиляцию. Поэтому метадон следует назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией или снижением дыхательного резерва, как при бронхиальной астме (см. раздел «Противопоказания»), выраженной избыточной массе тела, микседеме, кифосколиозе, синдроме апноэ во сне (см. Нарушения дыхания, связанные со сном), при угнетении деятельности ЦНС (см. раздел «Противопоказания»). У таких пациентов даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендуется применять неопиоидные анальгетики, а при недостаточной эффективности — применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.

Нарушения дыхания, связанные со сном. Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ во сне и гипоксемию во сне. Риск развития центрального апноэ во сне является дозозависимым. Следует рассмотреть необходимость снижения общей дозы опиоидов у пациентов с центральной формой апноэ во сне.

Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность поддерживать артериальное давление вследствие снижения объёма крови, или при одновременном применении фенотиазинов или некоторых анестетиков.

Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать способность к работе с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.

Применение при остром боле. При физической травме, послеоперационных болях или в других случаях острого болевого синдрома у пациентов, получающих заместительную терапию метадоном, поддерживающие дозы метадона не обеспечивают эффективной анальгезии. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиоиды, показанные для купирования аналогичного болевого синдрома у других пациентов. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиоидам, могут потребоваться более высокие дозы этих препаратов.

Риск рецидива у наркозависимых, получающих поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение применения опиоидов может привести к развитию синдрома отмены. При этом существует риск возврата пациента к нелегальному приёму наркотиков, что следует учитывать при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.

Расстройства, связанные с употреблением опиоидов (злоупотребление и зависимость). Метадон является опиоидным анальгетиком с сильным аддиктивным потенциалом. Из-за длительного периода полувыведения метадон может кумулировать в тканях организма. Разовая доза, облегчающая симптомы, при повторном приёме ежедневно может привести к кумуляции с возможным летальным исходом. Как и при применении других опиоидов, при повторном приёме метадона может развиться толерантность, физическая и/или психологическая зависимость. Повторный приём препарата Метафин® ИС для купирования боли может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РСУО). Повышение дозы опиоидов и увеличение продолжительности их применения могут увеличить риск развития РСУО. Перед началом и во время лечения препаратом Метафин® ИС следует обсудить с пациентом цели лечения и схему прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также проинформировать пациента о рисках и признаках РСУО. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при появлении таких признаков. Злоупотребление или преднамеренное неправильное применение препарата Метафин® ИС может привести к передозировке и/или летальному исходу. Риск развития РСУО повышен у пациентов с наличием в анамнезе (у самого пациента или в семье — у родителей или братьев и сестёр) расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя), у пациентов, употребляющих табачные изделия, и у пациентов с другими психическими расстройствами в анамнезе (например, тяжёлой депрессией, тревожными состояниями и расстройствами личности). Пациенты должны находиться под надлежащим наблюдением для выявления признаков наркозависимого поведения (например, преждевременного обращения пациента к врачу за повторным рецептом). Это включает пересмотр сопутствующей терапии опиоидами и психоактивными лекарственными средствами (например, бензодиазепинами). Пациентов с признаками и симптомами РСУО следует направить на консультацию к наркологу.

Толерантность проявляется в том, что для поддержания определённого эффекта, например анальгетического, требуются возрастающие дозы опиоидов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения применения опиоидов или при применении их антагонистов. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными лекарственными средствами.

При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. Синдром отмены характеризуется следующими признаками: беспокойство, повышенное слезотечение, ринорея, повышенная потливость, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиться и другие симптомы: раздражительность, бессонница, боль в спине, боль в суставах, слабость, анорексия, тошнота, рвота, желудочные колики, диарея, повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания. Таким образом, при длительном применении метадона резкое прекращение его приёма не рекомендуется.

Особенности применения пациентам отдельных категорий. Метадон следует назначать в первую очередь тем пациентам, у которых польза от опиоидной анальгезии превышает известные риски, связанные с его применением (нарушения сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).

Метадон следует назначать с осторожностью и в низкой начальной дозе ослабленным пациентам, пожилым пациентам, пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени или почек, гипотиреозом, гиперплазией предстательной железы, стриктурой уретры, надпочечниковой недостаточностью. Существует повышенный риск развития эндокринопатии, включая гипоадренализм и гипогонадизм, особенно при длительном применении метадона. С осторожностью метадон следует применять пациентам с артериальной гипотензией, воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника (см. раздел «Противопоказания»), миастенией гравис, пациентам в шоковом состоянии. С особой осторожностью метадон следует применять пациентам с судорожным синдромом.

Пациентам с сопутствующими заболеваниями повторяющиеся дозы метадона следует применять с особой осторожностью. Также необходимо учитывать, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.

Применение пациентам пожилого возраста. Как правило, необходимо тщательно подбирать дозу метадона, начиная с относительно низких доз, учитывая, что у многих пожилых людей имеются те или иные нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы. Пациентам пожилого возраста применять повторяющиеся дозы метадона следует с особой осторожностью.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Данные о безопасности применения метадона пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют.

Применение пациентам с нарушениями функции печени. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени. Данных о применении метадона в этой группе пациентов недостаточно. Однако следует учитывать, что метадон метаболизируется в печени, поэтому при нарушениях функции печени существует риск кумуляции метадона в тканях.

Метадон следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлыми поражениями печени, поскольку метадон может ускорять развитие портосистемной энцефалопатии у этих пациентов.

Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать выраженный запор, который особенно опасен для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому во время терапии метадоном следует применять меры для профилактики запоров у этих пациентов.

Применение пациентам с недостаточностью надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызывать недостаточность надпочечников, имеющую обратимый характер, что требует контроля за состоянием пациента и проведения заместительной терапии глюкокортикоидами. Симптомами недостаточности надпочечников могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, повышенная утомляемость, слабость, головокружение или низкое артериальное давление.

Снижение уровней половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано со снижением уровней половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.

Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и удлиняет интервал QT. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT и torsades de pointes во время лечения метадоном, особенно при высоких дозах (> 100 мг/сут). При применении метадона отмечались случаи серьёзной аритмии (фибрилляции и трепетания желудочков). Чаще всего такие осложнения наблюдались при применении высоких доз метадона (> 200 мг/сут). В большинстве случаев такие осложнения возникали при повторном применении высоких суточных доз метадона для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии у лиц, зависимых от опиоидов.

Метадон следует с осторожностью применять пациентам, имеющим риск удлинения интервала QT, а именно пациентам с нарушениями сердечной проводимости в анамнезе, прогрессирующим заболеванием сердца, ишемической болезнью сердца, заболеваниями печени, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагнезиемия), при наличии внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе, при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, препаратов, способных вызвать нарушения электролитного баланса, ингибиторов цитохрома Р450 CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение метадона пациентам с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно только при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT следует провести электрокардиографическое обследование до начала лечения метадоном с последующим контролем показателей ЭКГ на этапе стабилизации дозы метадона. У пациентов без наличия факторов риска удлинения интервала QT следует провести ЭКГ-мониторинг до того, как увеличить дозу метадона выше 100 мг/сут, и через 1 неделю после повышения дозы.

В некоторых случаях удлинение интервала QT при применении метадона регистрировали и у пациентов, у которых в анамнезе не отмечались нарушения функции сердца, особенно при применении высоких доз метадона. При удлинении интервала QT во время применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также на препараты, которые могут ингибировать метаболизм метадона.

При назначении метадона для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала QT и нарушения сердечного ритма. Такой риск следует сопоставить с возможными преимуществами лечения болевого синдрома, а также рассмотреть наличие альтернативных средств терапии. Применение метадона с целью анальгезии при острых или хронических болях следует начинать только тогда, когда потенциальный благоприятный анальгетический или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении высоких доз метадона.

При применении метадона необходим индивидуальный подход к сопоставлению возможной пользы от лечения и потенциального риска с учётом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая контроль продолжительности интервала QT и возникновение аритмий.

Гипогликемия. Сообщалось о случаях гипогликемии, наблюдавшихся при передозировке метадоном или повышении его дозы. Следует регулярно контролировать уровень сахара в крови при повышении дозы метадона (см. разделы «Передозировка», «Побочные реакции»).

Метадон следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, угнетающие ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за содержания лактозы препарат нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.

Беременность

Данные, подтверждающие безопасность применения метадона женщинам в период беременности, отсутствуют. Перед назначением метадона женщинам в период беременности необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск из-за повышенного риска мертворождения и возможного развития нежелательных явлений у новорождённого, включая угнетение дыхания, низкую массу тела при рождении, неонатальный абстинентный синдром. Однако известно, что применение метадона не вызывает врождённых пороков развития у детей, матери которых применяли метадон в период беременности.

У беременных женщин значительно ниже концентрации метадона в плазме крови и повышен клиренс метадона по сравнению с состоянием после родов, поэтому применение метадона в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. При появлении симптомов синдрома отмены может потребоваться увеличение дозы или сокращение интервала между приёмами доз, либо разделение дозы на несколько приёмов.

При назначении метадона беременной женщине её необходимо проинформировать о возможных последствиях применения метадона как для неё самой, так и для ребёнка. Применение метадона беременным следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Сообщалось о развитии нарушений со стороны органов зрения, в частности снижения остроты зрения, косоглазия и нистагма, у новорождённых, подвергшихся внутриутробному воздействию метадона. Прямой причинно-следственной связи между применением метадона и появлением расстройств со стороны органов зрения не установлено, поскольку такие факторы, как приём других лекарственных средств во время беременности (в т.ч. бензодиазепинов), употребление алкоголя и применение препаратов для лечения неонатального абстинентного синдрома (в т.ч. фенобарбитала), могут оказывать влияние на развитие данных побочных реакций.

Новорождённые, матери которых применяли опиоиды в течение 4 недель до родов, потенциально могут быть зависимыми от опиоидов. В связи с этим необходимо внимательно наблюдать за такими детьми не менее 2 недель для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).

Роды и рождение

Как и при применении других опиоидов, приём метадона незадолго до родов может привести к угнетению дыхания новорождённого, особенно при применении высоких доз, поэтому Метафин® ИС не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. При применении метадона во время родов существует риск развития гастростаза и аспирационной пневмонии у матери и дистресс-синдрома у плода. Применение метадона во время родов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Наркотические лекарственные средства со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах пациенткам, длительно применявшим метадон, поскольку применение этих средств может спровоцировать острый синдром отмены.

Грудное вскармливание

Метадон в низких концентрациях проникает в грудное молоко. Решение о рекомендации грудного вскармливания следует принимать с учётом оценки клинического специалиста и с учётом того, получает ли женщина поддерживающие дозы метадона и продолжает ли употребление запрещённых веществ. Если грудное вскармливание рекомендовано, применяемая доза метадона должна быть как можно ниже. Врачу следует проинформировать женщину, кормящую грудью, о необходимости наблюдать за новорождённым на предмет седации и затруднённого дыхания и немедленно обращаться за медицинской помощью при развитии этих состояний. Метадон проникает в грудное молоко в концентрации, недостаточной для полного угнетения симптомов абстиненции у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, но метадон в этой концентрации может снизить тяжесть неонатального абстинентного синдрома. Если необходимо прекратить грудное вскармливание, отлучать новорождённого от груди следует постепенно, поскольку резкое отлучение может усилить симптомы абстиненции у ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метадон может оказывать выраженное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, поскольку может вызывать сонливость и снижать концентрацию внимания.

Способ применения и дозы.

Пациенты, принимающие метадон, должны находиться под тщательным наблюдением врача и получать надлежащую психологическую и социальную поддержку.

Детоксикация

Детоксикацию с применением метадона следует проводить с постепенным снижением дозы не более чем в течение 180 дней.

При применении метадона с целью купирования выраженных признаков синдрома отмены рекомендованные схемы приёма могут варьировать в зависимости от клинического состояния пациента. Для ослабления симптомов отмены достаточной будет разовая доза от 20 до 30 мг метадона. Начальная доза не должна превышать 30 мг. Если в тот же день необходимо провести коррекцию дозы, пациенту следует подождать 2–4 часа до следующего повышения, когда будет достигнут пиковый уровень. Если симптомы отмены не купируются или вновь появились, можно принять дополнительно от 5 до 10 мг метадона.

Общая суточная доза метадона в первый день лечения, как правило, не превышает 40 мг. Коррекцию дозы в первую неделю лечения следует проводить с учётом результатов контроля симптомов отмены на пике активности препарата (то есть через 2–4 часа после применения).

Для взрослых доза 40 мг в сутки (одним приёмом или разделённая на несколько приёмов), как правило, является адекватной стабилизирующей дозой. Стабилизация может длиться 2–3 дня, после чего дозу метадона следует постепенно снижать. На сколько снизить дозу метадона, решает врач индивидуально для каждого пациента. В зависимости от реакции пациента дозу следует снижать с интервалом в один или два дня. В любом случае доза всегда должна быть достаточной, чтобы симптомы отмены не превышали допустимого уровня. У госпитализированных пациентов снижение дозы на 20 % в сутки хорошо переносится и вызывает незначительный дискомфорт. Пациентам, которые лечатся амбулаторно, дозу можно снижать медленнее.

Если метадон применяется для лечения зависимости от героина более 180 дней, такое лечение является поддерживающей терапией, несмотря на то, что конечной целью лечения является полное излечение от наркотической зависимости.

Смена вида терапии

При переводе пациента с левометадона на метадона гидрохлорид расчёт дозы проводится с учётом соотношения 1 : 2 (левометадон : метадон гидрохлорид), то есть 5 мг левометадона по эффективности соответствуют 10 мг метадона гидрохлорида. В некоторых случаях такая замена может потребовать дополнительной коррекции дозы последнего.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия направлена на устранение угнетения дыхания или других эффектов острой интоксикации. Начальную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от степени толерантности пациента к опиатам.

При проведении поддерживающего лечения метадон следует титровать до дозы, при которой опиоидные симптомы не проявляются в течение 24 часов, снижается потребность в наркотике, блокируются или ослабляются эйфорические эффекты опиоидов при условии самовведения, а также когда пациент не чувствителен к седативному действию метадона.

Если взрослый пациент принимал значительные дозы героина вплоть до дня поступления в лечебное учреждение, начальная доза может составлять 20 мг и через 4 или 8 часов ещё 20 мг или 40 мг метадона однократно. Если же до начала лечения степень толерантности к опиатам небольшая, начальная доза может быть вдвое меньше. При возникновении каких-либо сомнений начальную дозу лучше снизить. Пациент должен находиться под наблюдением, и при появлении симптомов абстиненции ему можно применить ещё 10 мг лекарственного средства. В дальнейшем дозу следует подбирать индивидуально в пределах до 80 мг/сут с учётом переносимости и потребности. В большинстве случаев для взрослых достаточной является доза ниже 80 мг/сут.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг/сут.

Для беременных женщин с опиатной зависимостью поддерживающие дозы должны быть как можно ниже, они предотвращают развитие синдрома отмены (обычно ниже 80 мг/сут). На поздних сроках может потребоваться повышение дозы на 10–20 мг или дозу следует разделить на 2 приёма.

Отмена терапии после периода поддерживающего лечения

Отмену заместительной терапии следует проводить медленно, с постепенным снижением суточной дозы в течение нескольких недель или месяцев. Существуют существенные различия в схемах снижения дозы метадона для пациентов, которые выбрали отмену терапии метадоном под медицинским наблюдением. В целом подтверждено, что снижать дозу следует менее чем на 10 % от установленной поддерживающей дозы, и снижать дозу нужно через 10–14 дней. Пациента необходимо проинформировать о высоком риске проявлений наркозависимости после прекращения поддерживающего лечения метадоном.

Болевой синдром

Дозу лекарственного средства необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции пациента на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопаснее всего с малой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.

Как правило, для купирования сильной боли метадон не следует применять пациентам, которые ранее не принимали других опиоидных лекарственных средств.

Обычно взрослым следует назначать лекарственное средство перорально в дозе 2,5–10 мг каждые 4 часа в течение первых 3–5 дней. Дозу следует медленно титровать до достижения соответствующего эффекта, далее следует применять фиксированную дозу лекарственного средства каждые 8–12 часов в зависимости от состояния пациента и его ответа на лечение.

Пациентам пожилого возраста лекарственное средство следует применять 1 раз в сутки.

Для применения дозы 2,5 мг следует назначать метадона гидрохлорид в лекарственной форме с соответствующим дозированием.

Способ применения

Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды).

Следует сообщить пациенту, что пероральный приём лекарственного средства является единственным эффективным и безопасным способом его применения.

Цели лечения и его прекращение

Лечение болевого синдрома

Перед началом лечения препаратом Метафин® ИС следует согласовать с пациентом стратегию лечения, включая продолжительность и цели терапии, в соответствии с протоколом лечения боли. Во время терапии врач должен с высокой частотой контролировать состояние пациента для оценки необходимости продолжения лечения, корректировки дозы, при необходимости, и принятия решения о прекращении лечения. В случае прекращения лечения метадоном может быть целесообразным постепенное снижение дозы для предотвращения возникновения симптомов отмены (см. раздел «Особенности применения»). При отсутствии адекватного контроля боли следует учитывать возможность развития толерантности и прогрессирования основного заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение опиоидной зависимости

Продолжительность терапии зависит от успешности заместительной терапии и субъективного самочувствия пациента с учётом общих принципов заместительной терапии. Целью терапии является отказ пациента от применения наркотиков. Продолжительность терапии может варьировать от кратковременного курса (например, как замена наркотических веществ на период пребывания зависимого от наркотиков лица в стационаре) до долгосрочной терапии.

Дети.

Безопасность и эффективность применения метадона детям не изучались.

Передозировка.

Симптомы. При значительной передозировке метадона развивается угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объёма, дыхание Чейна–Стокса, цианоз), выраженная сонливость, прогрессирующая до ступора или комы, максимальное сужение зрачков, мышечная слабость, кожа становится холодной и липкой, иногда развивается брадикардия и артериальная гипотензия. При тяжёлой передозировке, особенно вызванной внутривенным введением метадона, может возникнуть апноэ, сосудистая недостаточность, остановка сердца и смерть. Сообщалось о случаях гипогликемии. При передозировке метадона наблюдали токсическую лейкоэнцефалопатию.

Лечение. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и провести вспомогательную или искусственную вентиляцию лёгких. Если врач убеждён, что угнетение дыхания действительно является следствием только передозировки метадона, применение стимуляторов дыхания не показано.

В случае передозировки лицам, не имеющим толерантности к метадону, можно применять эффективные антагонисты для противодействия потенциально летальному угнетению дыхательного центра. Следует учитывать, что метадон является опиоидом длительного действия (36–48 часов), тогда как антагонисты метадона действуют лишь в течение 1–3 часов. Таким образом, необходим тщательный контроль за пациентом. При необходимости введения антагонистов их следует повторять. При признаках интоксикации можно применять внутривенные инъекции налоксона или налмефена. Поскольку период полувыведения налоксона в организме меньше, чем у метадона, может потребоваться несколько инъекций налоксона, пока состояние пациента не стабилизируется. Можно применять также внутривенные инфузии налоксона. Введение налорфина (0,1 мг/кг, в/в) или леваллорфана (0,02 мг/кг, в/в) следует начинать как можно скорее и, при необходимости, повторять каждые 15 минут. Не следует применять антагонисты опиоидов при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. При наличии физической зависимости от опиоидов применение опиоидных антагонистов может вызвать развитие острого синдрома отмены. Выраженность синдрома зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. При выраженном угнетении дыхания у физически зависимых пациентов применение таких антагонистов необходимо проводить крайне осторожно, причём при титровании следует применять дозы антагониста меньшие, чем обычно (10–20 % от рекомендованной дозы).

Кислород, инфузионное введение растворов, вазопрессорные препараты и другие поддерживающие мероприятия можно применять по показаниям.

Внимание. Применение опиоидных антагонистов в обычных дозах лицам с физической зависимостью от опиоидов может спровоцировать острый синдром отмены. Следует избегать применения опиоидных антагонистов физически зависимым лицам, если это возможно, но если применение опиоидного антагониста необходимо для лечения острой респираторной депрессии, его следует вводить с особой осторожностью.

Побочные реакции.

Отмена героина.

На начальных этапах заместительной терапии часто наблюдаются симптомы синдрома отмены: повышенное слезотечение, ринорея, чихание, зевота, чрезмерное потоотделение, озноб, «гусиная кожа», смена озноба приливами, беспокойство, раздражительность, чувство тревоги, головокружение, тошнота, рвота, желудочные колики, кишечные спазмы, диарея, тахикардия, расширение зрачков, тремор, непроизвольные подергивания мышц, спонтанные судорожные навязчивые движения, физическая боль, потеря массы тела, анорексия, депрессия.

Частота и степень тяжести побочных явлений постепенно уменьшаются в течение нескольких недель.

Начальная доза.

Необходимо уделять особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.

Наиболее опасными побочными реакциями при применении метадона являются угнетение дыхания и артериальная гипотензия. При применении метадона возможны остановка сердца, апноэ, шок. Зарегистрированы летальные исходы.

Наиболее часто наблюдаются такие побочные реакции, как головокружение, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотделение. В таких случаях возможно уменьшение дозы метадона.

Применение пациентам с нарушениями функции печени.

При длительной поддерживающей метадоновой терапии отмечается постепенное ослабление побочных явлений в течение нескольких недель, однако при этом сохраняются такие побочные явления, как повышенное потоотделение и запор.

Другие побочные реакции, зарегистрированные при применении метадона.

Со стороны психики: галлюцинации, эйфория, дисфория, состояние депрессии, возбуждение, зависимость, дезориентация, спутанность сознания, снижение либидо; частота неизвестна — зависимость.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, повышенная утомляемость, седация, синкопе, судорожные припадки.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (диплопия), снижение остроты зрения, миоз, синдром сухого глаза, нистагм, косоглазие.

Со стороны органов слуха и лабиринта: головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, экстрасистолия, бигеминия, тахикардия, трепетание и мерцание/фибрилляция желудочков, инверсия зубца Т, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), флебит, нарушение кровообращения, синкопе, отеки, гиперемия кожи лица, сильное сердцебиение, пальпитация, шок, остановка сердца. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT и torsades de pointes при лечении метадоном, особенно при высоких дозах.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: кровотечение, эозинофилия. Сообщалось о обратимой тромбоцитопении у пациентов с опиоидной зависимостью, страдающих хроническим гепатитом.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, ухудшение течения бронхиальной астмы, сухость слизистой оболочки носа, угнетение дыхания (особенно при применении высоких доз), остановка дыхания; частота неизвестна — центральное апноэ во сне.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, запор, сухость во рту, глоссит, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: дискинезия желчевыводящих путей.

Нарушения метаболизма и пищевого поведения: задержка жидкости в организме, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, гипогликемия (частота неизвестна).

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина при длительном применении, гипоадренализм, гипогонадизм.

Со стороны мочеполовой системы: задержка и нарушения мочеиспускания, антидиуретический эффект, аменорея, дисменорея, снижение потенции, галакторея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: транзиторные высыпания, крапивница, другие кожные высыпания, редко — уртикарно-геморрагические высыпания; зуд, повышенное потоотделение, гиперемия кожи, приливы.

Общие нарушения: слабость, астения, отек (в т.ч. отек нижних конечностей), гипотермия, развитие толерантности.

Инструментальные исследования: уменьшение или увеличение массы тела.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 5 блистеров в пачке (для таблеток дозировкой 5 мг и 10 мг).

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 4 блистера в пачке (для таблеток дозировкой 25 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевской дороги, 40-А.