Мертенил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕРТЕНИЛ (MERTENIL®)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатина 5 мг, 10 мг или 20 мг, что эквивалентно 5,2 мг, 10,4 мг или 20,8 мг розувастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния гидроксид, кросповидон, магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 5,5 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C33».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 7 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C34».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром приблизительно 9 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C35».

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — мишень действия препаратов, снижающих уровень холестерина. Розувастатин увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет синтез ЛПНП в печени, что приводит к снижению общего количества частиц ЛПНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровни холестерина-ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I. Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, а также соотношение апоВ/апоА-I.

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %).
Исследования метаболизма с использованием человеческих гепатоцитов in vitro указывают, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме, является CYP2C9, тогда как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в меньшей степени. Основные метаболиты — N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, тогда как лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности в отношении ингибирования циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.

Выведение. Примерно 90 % принятой дозы розувастатина выводится из организма в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизменённом виде почками. Примерно 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы (T½) составляет 19 часов и не увеличивается при применении более высоких доз препарата. Средняя геометрическая величина клиренса плазмы составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный переносчик OATP-C. Этот переносчик играет важную роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность. Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе препарата. Изменений фармакокинетических параметров при приёме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых выявлено не было. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сопоставимой или ниже экспозиции у взрослых добровольцев (см. ниже раздел «Дети»).

Раса. Сравнительные исследования фармакокинетики показали увеличение в среднем в 2 раза значений AUC и Cmax у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов отмечалось превышение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Cmax. Анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата между европеоидами и темнокожими пациентами.

Нарушения функции почек. В исследовании пациентов с различными степенями почечной недостаточности при лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности концентрация розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови не изменялась. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) наблюдалось повышение концентрации розувастатина в 3 раза и концентрации N-десметил-метаболита — в 9 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушения функции печени. В исследовании пациентов с различными степенями печеночной недостаточности не было данных об увеличении системного действия розувастатина у лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Чайлда–Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отмечалось удлинение системной экспозиции как минимум в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда–Пью. Опыт применения розувастатина для лечения пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Экспозиция лекарственного средства у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет была сопоставимой или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приёма в течение периода более чем 2 года.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно эффективно.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

• Пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;
• пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, со стойким повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
• в период беременности и грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции;

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миелотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременный прием фибратов (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 1).

Циклоспорин

В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 1).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (> или = 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а Cmax розувастатина — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и развитию рабдомиолиза.

Взаимодействия с лекарственными средствами, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. При назначении препарата Мертенил с другими лекарственными средствами следует ознакомиться с их инструкциями для медицинского применения. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Мертенил более 20 мг.

Таблица 1. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований.

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой простое соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице 1 представлены наиболее значимые соотношения.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях рекомендуется соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специфических исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Если лечение системной фузидовой кислотой необходимо, лечение розувастатином следует приостановить на весь период терапии фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении препарата пациентам следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такую реакцию, необходимо немедленно прекратить прием препарата Мертенил и рассмотреть альтернативную терапию.

Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как ССД или синдром DRESS, в связи с применением препарата Мертенил, лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда его не применять.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших Мертенил в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определённой по тест-полоске), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезные нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз препарата Мертенил, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Не может быть исключена фармакодинамическая взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Нервно-мышечные эффекты

Сообщалось, что в отдельных случаях статины могут индуцировать de novo или усугублять уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов необходимо прекратить применение лекарственного средства Мертенил. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результат повторного анализа подтверждает, что исходное значение КК превышает ВГН более чем в 5 раз, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или его семьи наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

Таким пациентам необходимо сопоставить риск и возможную пользу от применения препарата; также рекомендован мониторинг состояния пациента. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КК (> 5 раз выше ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определять уровни КК. Необходимо прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается к норме, Мертенил или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под наблюдением врача. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Известны очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые принимают другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, противогрибковые средства группы азолов, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Мертенил не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов (в том числе несколько летальных случаев), получавших комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»). Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности при прикосновении.

Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения Мертенила и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Мертенил не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможном развитии почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Мертенил следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения, а затем. Мертенил следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, а затем начинать лечение препаратом Мертенил.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые принимали розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Лекарственное средство Мертенил содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов необходимо прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых осложнений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и развития вторичных половых признаков по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные средства контрацепции.

Беременность.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Кормление грудью.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований, изучающих влияние розувастатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако, с учетом фармакодинамических свойств препарата, маловероятно, что Мертенил будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения.

Способ применения

Мертенил принимают перорально, в любое время суток, независимо от приема пищи.

Дозы

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, ранее принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При подборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск возникновения побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»). В начале применения препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании по снижению риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Мертенил пациентам с тяжелым нарушением функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллов или более по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Мертенил противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазававиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При назначении препарата Мертенил с другими лекарственными средствами следует ознакомиться с их инструкциями для медицинского применения. По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата детям должно проводиться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V).

Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• У детей в возрасте от 6 до 9 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 10 мг в данной группе пациентов не изучались.
• У детей в возрасте от 10 до 17 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз выше 20 мг в данной группе пациентов не изучались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия

У детей в возрасте от 6 до 17 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет.

Безопасность и эффективность применения детям в возрасте до 6 лет не изучались. Поэтому не рекомендуется применение препарата Мертенил детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В приведенной ниже таблице представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большому опыту пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Побочные реакции по данным клинических исследований и опыту пострегистрационного применения

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (установленной с помощью тест-полосок). Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения «++» или более регистрировались менее чем у 1 % пациентов, принимавших препарат в дозах 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы розувастатина 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от нуля или следов до «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, однако имеются данные клинических исследований, свидетельствующие о низкой частоте её развития.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.