Mertensil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MERTENIL (MERTENIL®)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina 5 mg, 10 mg o 20 mg, equivalente a 5,2 mg, 10,4 mg o 20,8 mg di rosuvastatina calcica;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossido di magnesio, crospovidone, magnesio stearato; rivestimento filmogeno: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Mertensil, compresse rivestite con film, 5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 5,5 mm. Su un lato della compressa è presente la stampigliatura «C33».

Mertensil, compresse rivestite con film, 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 7 mm. Su un lato della compressa è presente la stampigliatura «C34».

Mertensil, compresse rivestite con film, 20 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 9 mm. Su un lato della compressa è presente la stampigliatura «C35».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti, monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Rosuvastatina. Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio dei farmaci che riducono i livelli di colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi delle LDL nel fegato, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di lipoproteine a bassa densità (LDL).

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi (TG), aumentando nel contempo i livelli di colesterolo-HDL. Riduce inoltre i livelli di ApoB, colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL, trigliceridi-LDL e aumenta il livello di ApoA-I. La rosuvastatina riduce il rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dosaggio	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	Non-HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro una settimana dall'inizio della terapia; dopo 2 settimane di trattamento l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto dopo 4 settimane e si mantiene successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma viene raggiunta circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. La rosuvastatina subisce un limitato metabolismo (circa il 10%). Gli studi sul metabolismo effettuati in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del sistema del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo è CYP2C9, mentre gli isoenzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 partecipano in misura minore. I metaboliti principali sono il metabolita N-desmetil e i metaboliti lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre i metaboliti lattone sono farmacologicamente inattivi. Oltre il 90% dell'attività farmacologica inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi circolante è attribuibile alla rosuvastatina.

Eliminazione. Circa il 90% della dose assunta di rosuvastatina viene eliminata dall'organismo in forma invariata attraverso l'intestino (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita), mentre la parte rimanente viene eliminata in forma invariata dai reni. Circa il 5% viene escreto invariato nelle urine. Il tempo di dimezzamento plasmatico (T½) è di 19 ore e non aumenta con dosi più elevate del farmaco. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose del farmaco. Non si osservano variazioni dei parametri farmacocinetici con somministrazioni multiple al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso. Non è stato evidenziato un impatto clinicamente significativo dell'età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore a quella osservata nei volontari adulti (vedere la sezione seguente «Bambini»).

Razza. Studi comparativi di farmacocinetica hanno mostrato un aumento di circa 2 volte del valore medio dell'AUC e della Cmax nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai soggetti di razza caucasica. Negli indiani è stato osservato un aumento di circa 1,3 volte del valore medio dell'AUC e della Cmax. L'analisi dei dati farmacocinetici dell'intero gruppo di pazienti studiati non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del farmaco tra caucasici e pazienti di colore.

Alterazione della funzionalità renale. In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, nei casi di insufficienza renale lieve e moderata non si sono osservate variazioni della concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è osservato un aumento di 3 volte della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e di 9 volte quella del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi era circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.

Alterazione della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, non sono stati rilevati aumenti dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai pazienti con punteggi più bassi. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene con il coinvolgimento delle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi nei geni SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini

L'esposizione al medicinale nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni è risultata simile o inferiore a quella osservata nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina si è dimostrata prevedibile in relazione alla dose e alla durata del trattamento per un periodo superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia.

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali terapie non sono sufficientemente efficaci.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

• Ai pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;
• ai pazienti con malattia epatica in fase attiva, compresa di origine sconosciuta, con aumenti persistenti dell'attività delle transaminasi epatiche, nonché con livelli di qualsiasi transaminasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• ai pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• ai pazienti con miopatia;
• ai pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• ai pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili.

La somministrazione del medicinale alla dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'assunzione di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• condizioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione contemporanea di fibrati (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 1).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 1). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 1). Ad esempio, in uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, in base all'aumento previsto dell'esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 1).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sulla base di dati da studi specifici, non si prevede un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = a 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose di 40 mg di rosuvastatina è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 1). Tuttavia, non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Preparati antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio e idrossido di magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l'AUC(0-t) della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello della creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Interazioni con medicinali che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 1)

Qualora sia necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Quando si prescrive Mertensil in associazione con altri medicinali, si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di tali medicinali. Se si prevede che l'esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l'esposizione prevista non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza l'uso di medicinali interagenti; ad esempio, quando somministrata con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), quando somministrata con la combinazione ritonavir/atazanavir, sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di Mertensil oltre i 20 mg.

Tabella 1. Effetto di farmaci concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici.

Aumento dell’AUC di rosuvastatina da 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina, da 75 mg due volte al giorno a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, poi 75 mg per 24 ore	20 mg una volta al giorno	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Eltopambag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg dose singola	↑ 1,4 volte**
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte**
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47%
Nessun effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0,3 mg, per 7 giorni	40 mg, per 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg tre volte al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrate 67 mg tre volte al giorno, per 7 giorni	10 mg, per 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg una volta al giorno, per 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg una volta al giorno, per 11 giorni	80 mg, dose singola	↔

*I dati riportati come variazione di un fattore x rappresentano semplici rapporti tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato con il simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, una diminuzione con ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 1 è riportato il rapporto più significativo.

Effetto della rosuvastatina sui medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento con rosuvastatina o l'aumento graduale della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare a un aumento del rapporto normotrombinico internazionale (INR). Dopo l'interruzione della rosuvastatina o la riduzione della dose, l'INR può diminuire. In tali casi è opportuno monitorare adeguatamente l'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere la possibilità di interazioni. Tuttavia, è noto che tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Secondo i dati di studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso di rosuvastatina sono state segnalate reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'assunzione di Mertensil deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se si verifica una reazione grave come SSJ o sindrome DRESS in seguito all'uso di Mertensil, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e il farmaco non deve mai più essere riutilizzato.

Effetto sui reni

Nei pazienti che assumevano Mertensil a dosi elevate, specialmente 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata associata a malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Eventi avversi renali gravi sono stati segnalati più frequentemente nel periodo post-marketing con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il farmaco alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere regolarmente controllata.

Effetto sui muscoli scheletrici

Disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati osservati nei pazienti trattati con qualsiasi dose di Mertensil, in particolare con dosi superiori a 20 mg. In seguito all'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, sono stati segnalati molto raramente casi di rabdomiolisi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è risultata maggiore alla dose di 40 mg.

Effetti neuro-muscolari

Sono stati segnalati casi isolati in cui le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso di Mertensil deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con il reimpiego dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare il risultato. Se il test di controllo conferma un valore iniziale di CK superiore a 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento

Mertensil, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra questi fattori rientrano:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• condizioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e si raccomanda un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livelli iniziali di CK significativamente elevati (> 5 volte il LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, Mertensil o un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi possono essere ripresi, ma a dosi minime e sotto stretta supervisione medica. Il monitoraggio regolare dei livelli di CK non è necessario nei pazienti privi dei sintomi sopra indicati. Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche di IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato nei pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di rosuvastatina con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici ottenibile con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. L'uso concomitante di rosuvastatina alla dose di 40 mg con fibrati è controindicato (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Mertensil non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni esiti letali) in pazienti trattati con la combinazione di acido fusidico e statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se dovessero manifestare sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa al tatto.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di Mertensil e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Mertensil non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici estesi, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi epilettiche non controllate).

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Mertensil deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire controlli biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Mertensil deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli delle transaminasi sieriche superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è risultata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, si deve prima trattare la malattia di base, quindi iniziare il trattamento con Mertensil.

Razza

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare attentamente sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV in terapia con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia o in seguito a un aumento della dose nei pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del farmaco con inibitori della proteasi non è raccomandato se non è stata effettuata un'adeguata regolazione della dose di rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale Mertensil contiene monoidrato di lattosio. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre un'iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine; pertanto, non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili.

Gravidanza.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della sua biosintesi sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del farmaco durante la gravidanza. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento.

La rosuvastatina passa nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sulla sua escrezione nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del farmaco, è improbabile che Mertensil influisca su tale capacità. Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere seguita anche durante la terapia.

Modalità di somministrazione

Mertensil viene assunto per via orale, in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Dosaggio

La dose del farmaco deve essere adattata individualmente, in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg, per via orale, una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli che hanno già utilizzato altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale si deve tenere conto del livello individuale di colesterolo nel paziente, del rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari e del potenziale rischio di reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con la dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare) nei quali non è stato possibile ottenere il risultato desiderato con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare da parte di uno specialista (vedi sezione «Avvertenze particolari»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg si raccomanda un’osservazione specialistica.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il farmaco è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Non è necessaria alcun’altra correzione posologica in base all’età.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesta alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale di grado moderato-severo (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Mertensil è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di 7 o meno secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti si raccomanda una valutazione della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con punteggio di 9 o superiore secondo la scala di Child-Pugh. Mertensil è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono determinare un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Quando si prescrive Mertensil con altri medicinali, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Se possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nei casi in cui non sia possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, è necessario valutare attentamente vantaggi e rischi della terapia concomitante e adattare con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso pediatrico.

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• Nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose raccomandata è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco a dosi superiori a 10 mg in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.
• Nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose raccomandata è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso di dosi superiori a 20 mg in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questo farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni.

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, l’uso di Mertensil non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Si deve monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Nella tabella seguente è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza di uso post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

Per frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10 000), frequenza non nota (non possibile stimare sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Effetti indesiderati basati su dati di studi clinici ed esperienza di uso post-commercializzazione

Classe sistemico-organica	Comune	Non comune	Occasionali	Rari	Frequenza non nota
Disturbi del sangue e del sistema linfatico			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema
Disturbi endocrini	Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici					Depressione
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia, perdita di memoria	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave
Disturbi della vista					Miastenia oculare
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino					Tosse, dispnea
Disturbi gastrointestinali	Stipsi, nausea, dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Disturbi epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ictericia, epatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione cutanea, orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, rottura muscolare, sindrome da lupus eritematoso	Artralgia	Disturbi tendinei, talvolta complicati da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Disturbi renali e del sistema urinario				Ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie				Ginecomastia
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	Astenia				Edema

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m2, aumento dei livelli di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse dipende dalla dose.

Effetto sui reni

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (determinata mediante strisce reattive). Sono state registrate variazioni del contenuto proteico nelle urine da assente o tracce a valore «++» o superiore nell’<1% dei pazienti che assumevano il medicinale alle dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti con la dose di rosuvastatina 40 mg. Un lieve aumento della frequenza dei casi di aumento delle proteine nelle urine da assente o tracce a «+» è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria diminuiva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, ad oggi non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina, ma esistono dati di studi clinici che indicano una bassa frequenza di sviluppo di tale condizione.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono state osservate alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, durante l’assunzione di qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (più di 5 volte il limite superiore della norma (LSN)), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Effetto sul fegato

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina è stata osservata un’aumentata dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l’uso di alcune statine sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

• disturbi della funzione sessuale;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (prevalentemente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è stata maggiore con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Bambini

Negli studi di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, rispetto agli adulti, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di creatinchinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni «Gedeon Richter», Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103, Budapest, via Demrédi, 19-21, Ungheria.