Ментавистин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕНТАВИСТИН (MENTAVISTIN)

Состав:

Действующее вещество: мемантин;

1 таблетка содержит мемантина гидрохлорида 10 мг или 20 мг, что эквивалентно 8,31 мг или 16,62 мг мемантина;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

Пленочная оболочка:

для дозировки 10 мг: лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000;
для дозировки 20 мг: лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг: Белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с широкой риской, чувствительной к давлению, с одной стороны и тиснением «M9MN» и «10» с другой стороны.

Таблетки по 20 мг: Розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с широкой разделительной риской, чувствительной к давлению, с одной стороны и тиснением «M9MN 20» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Психоаналептики. Другие средства для применения при деменции. Мемантин. Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, умеренной аффинности, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Клинические исследования

Основное исследование монотерапии у пациентов со средней и тяжелой стадией болезни Альцгеймера (по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) оценка 3–14) включало в общей сложности 252 амбулаторных пациента. Положительное влияние терапии мемантином проявлялось после 6 месяцев применения по сравнению с лечением плацебо (анализ наблюдавшихся случаев по опроснику клинициста на основе изменений по шкалам CIBIC-plus (p = 0,025); по шкале ADCS-ADLsev (p = 0,003) и показателям SIB (p = 0,002)). Основное монотерапевтическое исследование мемантина при лечении болезни Альцгеймера лёгкой и средней тяжести (общий балл MMSE по исходным показателям от 10 до 22) включало 403 пациента. Пациенты, получавшие лечение мемантином, продемонстрировали статистически значимо лучший эффект, чем пациенты, принимавшие плацебо, по первичным конечным показателям по шкале ADAS-cog (p = 0,003), по CIBIS-plus (p = 0,004) на 24-й неделе (по методу LOCF). В другом исследовании монотерапии при болезни Альцгеймера лёгкой и умеренной степени в общей сложности было рандомизировано 470 пациентов (общий балл MMSE по начальным показателям 11–23). В перспективно определённом первичном анализе статистическая значимость не была достигнута по конечной точке первичной эффективности на 24-й неделе.

Метаанализ пациентов со средней и тяжёлой формой болезни Альцгеймера (общий балл MMSE < 20) из шести фаз III плацебо-контролируемых 6-месячных исследований (включая исследование монотерапии и исследование пациентов, принимавших стабильную дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показал статистически более значимый эффект лечения мемантином по когнитивным, общим и функциональным показателям.

При выявлении у пациента сопутствующего ухудшения по всем трём сферам результаты демонстрировали статистически значимый эффект мемантина в предотвращении ухудшения; у пациентов группы плацебо ухудшение по всем трём сферам наблюдалось в два раза чаще, чем у пациентов, принимавших мемантин (21 % против 11 %, p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мемантина составляет приблизительно 100 %, время достижения пика концентрации в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приёма пищи на всасывание нет.

Распределение

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания лекарственного средства в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объём распределения составляет приблизительно 10 л/кг. Приблизительно 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

В организме человека приблизительно 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества, основные метаболиты не обладают свойствами NMDA-антагонистов. Участия цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

В исследовании при пероральном применении 14C-мемантина в среднем 84 % дозы было элиминировано в течение 20 дней, более 99 % дозы экскретировалось почками.

Элиминация

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с интервалом периода полувыведения (t1/2) от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м², и часть общего почечного клиренса достигается за счёт канальцевой секреции. Почечная фаза фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, которая, возможно, опосредована катионной транспортной системой. Скорость почечной элиминации мемантина при щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Щелочение мочи может происходить в результате глубоких изменений диеты, например, при переходе с рациона, богатого мясными продуктами, на вегетарианский, или в результате интенсивного приёма антацидных препаратов для желудка.

Линейность

По данным исследований на добровольцах, фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь

При дозе мемантина 20 мг в сутки его содержание в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантина, составляющей 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически связанными NMDA-антагонистами. То же самое может быть справедливо для кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном сообщении также указывалась возможная опасность комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное применение мемантина со спазмолитическими средствами — дантроленом или баклофеном — может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимавших варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином, донацизилом или галантамином выявлено не было. In vitro мемантин не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства пациентам с эпилепсией, лицам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии. Следует избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные реакции (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут быть более частыми или выраженными.

Некоторые факторы, приводящие к повышению pH мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относятся значительные изменения в диете, например, переход от рациона, богатого мясными продуктами, к вегетарианскому, а также интенсивный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, pH мочи может повышаться при тубулярном почечном ацидозе (ТПА) или тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Во время большинства клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, а также пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV стадия по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и неконтролируемой артериальной гипертензией, исключались из участия. Вследствие этого имеются лишь ограниченные данные, и за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный контроль.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данных о влиянии мемантина при его применении в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при уровнях воздействия мемантина, равных или несколько превышающих те, что используются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ментавістін не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных чёткой и явной необходимостью.

Неизвестно, выделяется ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность.

В доклинических исследованиях не наблюдалось никакого негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжёлых форм, как правило, приводит к ухудшению способности управлять автомобилем и нарушению способности работать с другими механизмами. Кроме того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и управлять другими механизмами, поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и терапии деменции при болезни Альцгеймера. Начинать терапию следует только при наличии опекуна, который будет контролировать прием лекарственного средства пациентом. Постановка диагноза осуществляется в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировка мемантина должны регулярно оцениваться, желательно в течение 3 месяцев после начала терапии. После этого на регулярной основе проводится повторная оценка клинической пользы применения мемантина и переносимости лечения пациентом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Решение о прекращении лечения мемантином рассматривают в случае отсутствия терапевтического эффекта или если пациент не переносит терапию лекарственным средством. Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приёма пищи.

Взрослые.

Титрование дозы

Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска возникновения негативных реакций поддерживающую дозу необходимо устанавливать путём постепенного увеличения дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7 день):

принимать 5 мг в сутки в течение недели;

2-я неделя (8–14 день):

принимать 10 мг в сутки в течение недели;

3-я неделя (15–21 день):

принимать 15 мг в сутки в течение недели.

Начиная с 4-й недели:

принимать 20 мг в сутки.

Поддерживающая доза

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки, как указано выше.

Нарушения функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) следует применять суточную дозу 10 мг. Если эта доза хорошо переносится пациентом в течение по крайней мере 7 дней лечения, она может быть увеличена до 20 мг в сутки в соответствии со стандартной схемой подбора дозы. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) назначать суточную дозу 10 мг.

Нарушения функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Данные о применении мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют, поэтому применение мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Дети.

Лекарственное средство не применяют детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены.

Симптомы.

Относительно значительные передозировки (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) либо были связаны с симптомами повышенной утомляемости, слабостью и/или диареей, либо протекали бессимптомно. При передозировке до 140 мг или неустановленной дозе наблюдались симптомы нарушения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или желудочно-кишечные расстройства (рвота и диарея).

В наиболее тяжёлом известном случае передозировки пациент после приёма внутрь общей дозы 2000 мг мемантина выжил, у него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позже — диплопия и возбуждение). Пациенту проводили симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент полностью выздоровел без каких-либо постоянных остаточных явлений.

Ещё в одном случае массивной передозировки (400 мг мемантина внутрь) пациент также выжил и выздоровел. У него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, оцепенение и состояние бессознательности.

Лечение.

Лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма, например промывание желудка, приём активированного угля, методы подкисления реакции мочи, форсированный диурез. При чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы симптоматические лечебные мероприятия следует проводить с осторожностью.

Побочные реакции.

Общие данные о профиле безопасности

В ходе клинических исследований мемантина с участием пациентов с лёгкой и тяжёлой деменцией (1784 пациента получали мемантин, а 1595 — плацебо) общая частота побочных реакций не отличалась от таковой при приёме плацебо, а побочные реакции обычно имели лёгкую или среднюю степень тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися с более высокой частотой в группе пациентов, принимавших мемантин, по сравнению с группой плацебо, были головокружение (6,3 % против 5,6 % соответственно), головная боль (5,2 % против 3,9 %), запор (4,6 % против 2,6 %), сонливость (3,4 % против 2,2 %) и гипертоническая болезнь (4,1 % против 2,8 %).

Ниже в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения, классифицированные по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

1Галлюцинации преимущественно наблюдали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

2Отдельные сообщения при медицинском применении.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными идеями и суицидом. Такие случаи известны при медицинском применении мемантина.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л./Synthon Hispania, S.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастельо, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания/

C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.