Mentavistin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MENTAVISTIN (MENTAVISTIN)

Composizione:

Principio attivo: memantina;

1 compressa contiene cloridrato di memantina 10 mg o 20 mg, equivalente a 8,31 mg o 16,62 mg di memantina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film di rivestimento:

per la dose da 10 mg: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000;
per la dose da 20 mg: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 10 mg: Compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con una linea di frattura sensibile alla pressione su un lato e impresso «M9MN» e «10» sull'altro lato.

Compresse da 20 mg: Compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione sensibile alla pressione su un lato e impresso «M9MN 20» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Psicoanalpetici. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Memantina. Codice ATC N06DX01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nella manifestazione dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutamatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA, di media affinità e dipendente dal potenziale. Memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare alla disfunzione neuronale.

Studi clinici

Uno studio principale di monoterapia in pazienti con stadio moderato e grave di malattia di Alzheimer (punteggio MMSE da 3 a 14 secondo la Mini-Mental State Examination) ha coinvolto complessivamente 252 pazienti ambulatoriali. Un effetto positivo della terapia con memantina è stato osservato dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo (analisi dei casi osservati per il questionario del clinico basato sulle variazioni dei punteggi CIBIC-plus (p = 0,025); sulla scala ADCS-ADLsev (p = 0,003) e sui punteggi SIB (p = 0,002)). Uno studio principale di monoterapia con memantina nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato (punteggio MMSE iniziale compreso tra 10 e 22) ha coinvolto 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un effetto statisticamente significativo migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo, per quanto riguarda gli endpoint primari della scala ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) alla settimana 24 (LOCF). In un altro studio di monoterapia sulla malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato, sono stati randomizzati complessivamente 470 pazienti (punteggio MMSE iniziale compreso tra 11 e 23). In un'analisi primaria predefinita, non è stata raggiunta la significatività statistica per l'endpoint primario di efficacia alla settimana 24.

Una meta-analisi di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE < 20) provenienti da sei studi di fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi di monoterapia e studi su pazienti che assumevano una dose stabile di inibitori della colinesterasi) ha mostrato un effetto statisticamente più significativo del trattamento con memantina nei domini cognitivo, generale e funzionale.

Quando si osserva un peggioramento concomitante del paziente in tutti e tre i domini, i risultati hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo della memantina nel prevenire tale peggioramento; nei pazienti del gruppo placebo il peggioramento in tutti e tre i domini si è verificato due volte più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con memantina (21 % contro 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100 %; il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45 % della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione

Nell'organismo umano, circa l'80 % della memantina circola come sostanza attiva; i principali metaboliti non possiedono proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato rilevato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, in media l'84 % della dose è stato eliminato entro 20 giorni, e oltre il 99 % della dose è stato escreto dai reni.

Eliminazione

La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) è di 170 ml/min/1,73 m2 e una parte del clearance renale totale è dovuta alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare, che potrebbe essere mediato da un sistema di trasporto per cationi. La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7–9 volte. L'alcalinizzazione urinaria può verificarsi a seguito di profondi cambiamenti dietetici, ad esempio passando da una dieta ricca di carne a una vegetariana, o a causa dell'assunzione intensiva di antiacidi gastrici.

Linearità

Secondo dati provenienti da studi su volontari sani, la farmacocinetica della memantina è lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica

Con una dose di memantina di 20 mg al giorno, la sua concentrazione nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore della ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol nell'area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per ketamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato è stato inoltre segnalato un possibile rischio nell'associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d'azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando vengono somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un'attenuazione degli effetti di barbiturici e neurolettici. L'associazione di memantina con agenti miorilassanti come dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale dell'amantadina, potrebbero interagire con la memantina, aumentando potenzialmente la sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata concomitantemente con idroclorotiazide (HCT) o qualsiasi associazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti significativi di interazione tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina. La memantina in vitro non è un inibitore del CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, della flavina monossigenasi, dell'epossido idrolasi o della solfotransferasi.

Caratteristiche nell'uso.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, a coloro che hanno avuto episodi convulsivi in anamnesi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'epilessia. Si deve evitare l'uso concomitante con altri antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), come amantadina, ketamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina, pertanto gli effetti indesiderati (principalmente correlati al sistema nervoso centrale) possono essere più frequenti o più intensi.

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono profondi cambiamenti nella dieta, ad esempio la sostituzione di una dieta ricca di carne con una dieta vegetariana, oppure un'intensa assunzione di farmaci antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in presenza di acidosi tubulare renale (ATR) o di gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Durante la maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi pazienti che avevano recentemente subito un infarto del miocardio, pazienti con scompenso cardiaco congestizio non compensato (stadio III–IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Di conseguenza, i dati disponibili in merito sono limitati e tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi o con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati sull'effetto del memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a livelli di esposizione al memantina uguali o leggermente superiori a quelli utilizzati nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale Mentavistin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui vi sia una chiara e inequivocabile necessità.

Non è noto se il memantina sia escreto nel latte materno, anche se ciò è possibile data la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall'allattamento al seno.

Fertilità.

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto negativo del memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, di norma comporta un peggioramento della capacità di guidare un'automobile e alterazioni nell'abilità di utilizzare altri macchinari. Inoltre, il memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari, pertanto i pazienti ambulatoriali devono esercitare particolare cautela nell'eseguire le suddette attività.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer. La terapia deve essere iniziata solo in presenza di un caregiver che garantisca il controllo dell'assunzione del medicinale da parte del paziente. La diagnosi viene stabilita in conformità con le raccomandazioni vigenti. La tollerabilità e il dosaggio della memantina devono essere valutati regolarmente, preferibilmente entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, deve essere effettuata una valutazione periodica dell'efficacia clinica della memantina e della tollerabilità del trattamento da parte del paziente, in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può proseguire fintantoché l'effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. La sospensione del trattamento con memantina deve essere considerata in caso di mancato effetto terapeutico o di intolleranza al medicinale. Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Titolazione del dosaggio

La dose massima giornaliera è di 20 mg. Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere raggiunta mediante un aumento graduale della dose di 5 mg a settimana durante le prime 3 settimane, come segue:

1ª settimana (giorni 1-7):

assumere 5 mg al giorno per una settimana;

2ª settimana (giorni 8-14):

assumere 10 mg al giorno per una settimana;

3ª settimana (giorni 15-21):

assumere 15 mg al giorno per una settimana.

A partire dalla 4ª settimana:

assumere 20 mg al giorno.

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno, come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Ai pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) deve essere somministrata una dose giornaliera di 10 mg. Se questa dose è ben tollerata per almeno 7 giorni di trattamento, può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard di titolazione della dose. Ai pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-29 ml/min) deve essere prescritta una dose giornaliera di 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica

Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Non sono disponibili dati sull'uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, non è raccomandato l'uso di memantina in questi pazienti.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (età inferiore a 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I dati relativi al sovradosaggio sono limitati.

Sintomi.

Sovradosaggi relativamente elevati (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) hanno determinato sintomi di affaticamento e debolezza e/o diarrea, oppure si sono manifestati in forma asintomatica. In caso di sovradosaggio fino a 140 mg o con dose non precisata, sono stati osservati sintomi di alterazione del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso di sovradosaggio più grave noto, un paziente ha assunto per via orale una dose totale di 2000 mg di memantina, è sopravvissuto ed ha manifestato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Al paziente è stato praticato trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente si è completamente ripreso senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di grave sovradosaggio (400 mg di memantina per via orale), il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. Sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, catalessi e stato di incoscienza.

Trattamento.

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, metodi di acidificazione dell'urina, diuresi forzata. In caso di eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere effettuate con cautela.

Effetti indesiderati.

Dati generali sul profilo di sicurezza

Negli studi clinici con memantina condotti su pazienti con demenza lieve e grave (1784 pazienti hanno assunto memantina e 1595 placebo), la frequenza complessiva degli effetti indesiderati non differiva da quella osservata con placebo e gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti che assumevano memantina rispetto al gruppo placebo sono stati capogiri (6,3% contro 5,6%, rispettivamente), cefalea (5,2% contro 3,9%), stitichezza (4,6% contro 2,6%), sonnolenza (3,4% contro 2,2%) e ipertensione (4,1% contro 2,8%).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito in tabella, osservati durante gli studi clinici e nell'uso post-marketing, sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

1Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer in forma grave.

2Segnalazioni isolate nell'uso clinico.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati riportati nell'uso clinico della memantina.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non vi sono particolari condizioni di conservazione per questo medicinale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sínton Hispania, S.L./Synthon Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna /
C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.