Мематон® ис

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕМАТОН® ИС

Состав:

действующее вещество: memantine;

1 таблетка содержит мемантина гидрохлорида 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной поверхности таблетки дозировкой 10 мг нанесена риска для деления.

Фармакотерапевтическая группа.

Психоаналептики. Средства, применяемые при деменции. Мемантин. Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В проявлениях симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов.

Мемантин является потенциалзависимым, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов со средним аффинитетом. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенного уровня глутамата, который может привести к дисфункции нейронов.

Клинические исследования

В основном исследовании с участием 252 амбулаторных пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести [исходные значения по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) 3–14 баллов] у пациентов, получавших мемантин в качестве монотерапии, отмечали благоприятный эффект препарата через 6 месяцев лечения по сравнению с пациентами группы плацебо [анализ наблюдавшихся случаев по следующим шкалам: Впечатления клинициста об изменениях на основе интервью (CIBIC-plus): p = 0,025; Исследование болезни Альцгеймера — повседневная деятельность (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Оценка когнитивной функции при тяжелой деменции (SIB): p = 0,002].

По результатам основного исследования применения мемантина в качестве монотерапии с участием 403 пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести (исходные значения по MMSE 10–22 балла) у пациентов, получавших мемантин, по сравнению с участниками группы плацебо отмечали статистически значимый более выраженный эффект по первичным конечным точкам: шкала оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog) (p = 0,003) и CIBIC-plus (p = 0,004) на 24-й неделе исследования [по методу переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF)]. По данным проспективного первичного анализа результатов другого исследования применения мемантина в качестве монотерапии с участием 470 пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести (исходные значения по MMSE 10–23 балла) статистически значимой разницы по первичной конечной точке эффективности в группах пациентов, получавших мемантин или плацебо, на 24-й неделе исследования достигнуто не было.

По результатам метаанализа объединенных данных пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести (исходные значения по MMSE < 20 баллов), участвовавших в 6 плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III продолжительностью 6 месяцев (включая исследования пациентов, получавших мемантин в качестве монотерапии, и исследования пациентов, принимавших поддерживающую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы), отмечали статистически значимое благоприятное влияние лечения мемантином на когнитивную, функциональную и общую сферы. У пациентов с одновременным ухудшением по всем трем сферам результаты показали статистически значимый положительный эффект мемантина в отношении предотвращения дальнейшего ухудшения состояния; у пациентов группы плацебо ухудшение по всем трем сферам наблюдалось в два раза чаще, чем у пациентов, получавших мемантин (21 % против 11 %, p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мемантина составляет приблизительно 100 %. Время достижения пика концентрации в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на абсорбцию не выявлено.

Распределение

Ежедневная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными межсубъектными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг отношение концентрации мемантина в цереброспинальной жидкости к концентрации в сыворотке крови в среднем составляет 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в неизмененном виде. Основные метаболиты — N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантана — не обладают NMDA-антагонистической активностью. Участие системы цитохрома Р450 в метаболизме мемантина in vitro не выявлено.

Элиминация

В исследовании при пероральном введении 14C-мемантина в среднем 84 % введенной дозы было элиминировано в течение 20 дней, причем более 99 % — почками.

Элиминация мемантина имеет моноэкспоненциальный характер с периодом полувыведения (Т1/2) от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции. Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, которая, возможно, опосредована катион-транспортной системой. Скорость почечной элиминации мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7–9 (см. раздел «Особенности применения»). Защелачивание мочи может происходить в результате резких изменений в рационе питания, например, в результате замены рациона, богатого мясными блюдами, на вегетарианский, или при интенсивном приеме щелочных желудочных буферов.

Линейность

По данным исследований с участием добровольцев, фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки величина его концентрации в цереброспинальной жидкости соответствует величине константы ингибирования (ki), составляющей 0,5 мкмоль, в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мемантину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Механизм действия мемантина и его фармакологические эффекты обусловливают следующие взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически родственными антагонистами NMDA-рецепторов. Также повышен риск развития психоза при одновременном применении мемантина с кетамином и декстрометорфаном (см. раздел «Особенности применения»). В одном опубликованном сообщении сообщалось о риске развития психоза также при комбинированном применении мемантина и фенитоина.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые транспортируются той же катионной транспортной системой почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, вызывая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении таких антагонистов NMDA-рецепторов, как мемантин, с леводопой, дофаминергическими агонистами и антихолинергическими средствами возможен синергический эффект. Возможна ослабленность эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное применение мемантина с дантроленом, баклофеном и спазмолитическими средствами может изменять их эффекты и требовать коррекции дозы.

При совместном применении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией, содержащей ГХТ, возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

В пострегистрационный период применения мемантина сообщалось о единичных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, одновременно получавших варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.

По результатам фармакокинетических исследований с участием молодых здоровых добровольцев при однократном одновременном приеме мемантина и глибенкламида/метформина или донепезила взаимодействия лекарственных средств выявлено не было.

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не наблюдалось значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

В исследованиях in vitro мемантин не ингибировал изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащую монооксигеназу, эпоксидгидролазу, а также сульфатирование.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении мемантина пациентам с эпилепсией, судорогами в анамнезе или с факторами риска развития эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения мемантина с такими антагонистами NMDA-рецепторов, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно со стороны центральной нервной системы) могут быть более частыми или более выраженными (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наличие некоторых факторов, способствующих повышению pH мочи (см. раздел «Фармакологические свойства»), может требовать тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относятся резкие изменения в рационе питания, например замена рациона, богатого мясными блюдами, на вегетарианский, или интенсивный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, pH мочи может повышаться при почечном тубулярном ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных бактериями рода Proteus.

Из большинства клинических исследований исключали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) хронической сердечной недостаточности), а также пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Вследствие этого данные о применении мемантина у пациентов с такими состояниями ограничены, поэтому за этой группой пациентов необходимо обеспечить тщательное наблюдение.

Применение в период беременности или лактации.

Период беременности

Клинические данные о применении мемантина в период беременности отсутствуют. Результаты исследований на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при применении мемантина в дозах, равных или несколько превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли мемантин с грудным молоком, однако это вероятно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, не следует кормить грудью.

Фертильность

Негативного влияния мемантина на мужскую и женскую фертильность не выявлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести обычно приводит к ухудшению способности управлять автотранспортом и нарушению способности работать с другими механизмами. Кроме того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и управлять другими механизмами, поэтому амбулаторных пациентов следует предупредить о необходимости соблюдения особой осторожности при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера. Заболевание должно быть диагностировано в соответствии с действующими рекомендациями.

Лечение можно начинать только при наличии опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом. Переносимость пациентом лечения и применяемую дозу мемантинa следует регулярно переоценивать, желательно в течение первых 3 месяцев после начала терапии. В дальнейшем клиническую эффективность мемантинa и переносимость лечения следует регулярно переоценивать в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Длительность лечения определяет врач индивидуально. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантинa пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином в случае исчезновения терапевтического эффекта или ухудшения переносимости лечения пациентом.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время, независимо от приёма пищи.

Взрослые

Титрация дозы

Максимальная суточная доза — 20 мг. С целью снижения риска возникновения нежелательных эффектов поддерживающую дозу следует достигать путём постепенного увеличения дозы на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель по следующей схеме:

1-я неделя (сутки 1–7):

принимать по 5 мг (½ таблетки дозировки 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;

2-я неделя (сутки 8–14):

принимать по 10 мг (1 таблетка дозировки 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;

3-я неделя (сутки 15–21):

принимать по 15 мг (1½ таблетки дозировки 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;

начиная с 4-й недели:

принимать по 20 мг (2 таблетки дозировки 10 мг или 1 таблетка дозировки 20 мг) 1 раз в сутки.

Поддерживающая доза

Рекомендуемая поддерживающая доза — 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

По результатам клинических исследований рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки (2 таблетки дозировки 10 мг или 1 таблетка дозировки 20 мг 1 раз в сутки), как указано выше.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) рекомендуемая суточная доза — 10 мг. Дозу можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме титрации, если у пациента хорошая переносимость мемантинa в течение не менее 7 дней лечения. Для пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточная доза препарата не должна превышать 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Данные о применении мемантинa пациентам с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют. Назначение мемантинa этой группе пациентов не рекомендуется.

Дети.

Препарат не применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения мемантинa в этой группе пациентов.

Передозировка.

Ограниченные данные о передозировке мемантином были получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного периода.

Симптомы

Передозировка при приёме относительно больших доз мемантинa (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) была связана с такими симптомами, как повышенная утомляемость, слабость и/или диарея, или клинические признаки передозировки не проявлялись. При передозировке, вызванной приёмом дозы ниже 140 мг или приёмом неустановленной дозы, у пациентов наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В самом тяжёлом известном случае передозировки пациент после приёма внутрь общей дозы 2000 мг мемантинa выжил, при этом у него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позже — двоение в глазах и возбуждение). Пациент получил симптоматическое лечение и плазмаферез и выздоровел без каких-либо постоянных осложнений.

В другом случае тяжёлой передозировки в результате приёма внутрь 400 мг мемантинa пациент также выжил и выздоровел. У пациента наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, повышенная судорожная готовность, сонливость, ступор, потеря сознания.

Лечение

При передозировке следует проводить симптоматическое лечение. Специфический антидот при интоксикации или передозировке неизвестен. Следует проводить стандартные клинические процедуры для выведения действующего вещества из организма, например промывание желудка, приём активированного угля (для предотвращения потенциальной кишечно-печеночной рециркуляции), методы подкисления мочи, форсированный диурез.

При появлении симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы симптоматическую терапию следует проводить с осторожностью.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований мемантина с участием пациентов с деменцией от легкой до тяжелой степени тяжести (1784 пациента получали мемантин и 1595 — плацебо) общая частота случаев побочных реакций у пациентов, принимавших мемантин, не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо; побочные реакции обычно имели легкую или среднюю степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися с большей частотой в группе пациентов, принимавших мемантин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были головокружение (6,3 % против 5,6 % соответственно), головная боль (5,2 % против 3,9 %), запор (4,6 % против 2,6 %), сонливость (3,4 % против 2,2 %) и артериальная гипертензия (4,1 % против 2,8 %).

Побочные реакции, приведенные ниже, наблюдались во время клинических исследований и в пострегистрационный период.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, нарушение равновесия; нечасто — нарушение походки; очень редко — судорожные припадки.

Психические нарушения: часто — сонливость; нечасто — спутанность сознания, галлюцинации*; частота неизвестна — психотические реакции**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; нечасто — сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор; нечасто — рвота; частота неизвестна — панкреатит**.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение биохимических показателей функции печени; частота неизвестна — гепатит.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — грибковые заболевания.

Общие нарушения: часто — головная боль; нечасто — повышенная утомляемость.

* Галлюцинации наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

** Отдельные случаи, зарегистрированные в пострегистрационный период.

У пациентов с болезнью Альцгеймера могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Такие случаи были зарегистрированы в пострегистрационный период у пациентов, получавших мемантин.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Прошение к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности с целью контроля соотношения польза/риск применения лекарственного средства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевского шоссе, 40-А.