Mematon® IS

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mematon® IS

Skład:

substancja czynna: memantyna;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg chlorowodorku memantyny;

substancje pomocnicze: sodowa sól kroskarbokselulozy, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane, białego koloru; na jednej stronie tabletki o dawce 10 mg znajduje się rygor do podziału.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki psychoanlektyczne. Leki stosowane w demencji. Memantyna. Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępie demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przewodnictwa neuronów glutaminergicznych, szczególnie z udziałem receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA).

Memantyna jest potencjałozależnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptorów NMDA o średnim powinowactwie. Memantyna moduluje skutki patologicznie podwyższonego poziomu glutaminianu, który może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Badania kliniczne

W głównym badaniu z udziałem 252 pacjentów ambulatoryjnych z chorobą Alzheimera o umiarkowanym do ciężkiego stopnia nasilenia [początkowe wartości w skróconej skali oceny stanu psychicznego (MMSE) 3–14 punktów] u pacjentów przyjmujących memantynę jako monoterapię zaobserwowano korzystny efekt leku po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z pacjentami z grupy placebo [analiza przypadków obserwowanych według następujących skal: Ogólna Ocena Kliniczna przez Lekarza na podstawie wywiadu (CIBIC-plus): p = 0,025; Skala Aktywności Codziennych w Badaniu Choroby Alzheimera – ciężka demencja (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Ocena funkcji poznawczych w ciężkiej demencji (SIB): p = 0,002].

W wynikach głównego badania zastosowania memantyny jako monoterapii z udziałem 403 pacjentów z chorobą Alzheimera o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia (początkowe wartości MMSE 10–22 punkty) u pacjentów przyjmujących memantynę w porównaniu z uczestnikami grupy placebo zaobserwowano statystycznie istotnie wyraźniejszy efekt w punktach końcowych pierwotnych: skala oceny choroby Alzheimera (ADAS-cog) (p = 0,003) i CIBIC-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach badania [według metody przeniesienia ostatnich danych obserwacji naprzód (LOCF)]. Według wyników prospektywnego pierwotnego analizy innego badania zastosowania memantyny jako monoterapii z udziałem 470 pacjentów z chorobą Alzheimera o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia (początkowe wartości MMSE 10–23 punkty) nie osiągnięto statystycznie istotnej różnicy w pierwotnym punkcie końcowym skuteczności w grupach pacjentów przyjmujących memantynę lub placebo po 24 tygodniach badania.

W wynikach metaanalizy połączonych danych pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym do ciężkiego stopnia nasilenia (początkowe wartości MMSE < 20 punktów), którzy uczestniczyli w 6 badaniach klinicznych z kontrolą placebo faz III trwających 6 miesięcy (w tym badania pacjentów przyjmujących memantynę jako monoterapię oraz badania pacjentów przyjmujących dawkę utrzymawczą inhibitorów acetylocholinesterazy), zaobserwowano statystycznie istotny korzystny wpływ leczenia memantyną na sferę poznawczą, funkcjonalną i ogólną. U pacjentów z jednoczesnym pogorszeniem we wszystkich trzech sferach wyniki wykazały statystycznie istotny pozytywny efekt memantyny w zapobieganiu dalszemu pogorszeniu stanu; u pacjentów z grupy placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwa razy częściej niż u pacjentów przyjmujących memantynę (21 % kontra 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Absolutna biodostępność memantyny wynosi około 100 %. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) – od 3 do 8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjęcia pokarmu na absorpcję.

Rozkład

Dawka dobową 20 mg powoduje stabilne stężenie memantyny w osoczu w granicach od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z istotnymi różnicami międzypacjentowymi. Przy dawkach dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia memantyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w surowicy krwi średnio wynosi 0,52. Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Oколо 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm

W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w postaci niezmienionej substancji. Głównymi metabolitami są: N-3,5-dimetylogludantana, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny oraz 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantana – nie wykazują one aktywności antagonistycznej NMDA. Nie wykazano udziału systemu cytochromu P450 w metabolizmie memantyny w warunkach in vitro.

Eliminacja

W badaniu po doustnym podaniu 14C-memantyny średnio 84 % podanej dawki zostało wyeliminowane w ciągu 20 dni, przy czym ponad 99 % – przez nerki.

Eliminacja memantyny ma charakter jednowykładniczy z okresem połowicznego wydalania (T1/2) od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m², przy czym część całkowitego klirensu nerkowego osiągana jest dzięki sekrecji kanalikowej. W nerkach zachodzi również reabsorpcja kanalikowa, która może być pośredniczona przez układ transportu kationów. Szybkość wydalania nerkowego memantyny może być obniżona przy zasadowieniu moczu do pH 7–9 (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zasadowienie moczu może wystąpić w wyniku gwałtownych zmian w diecie, np. wskutek zmiany diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską lub wskutek intensywnego przyjmowania zasadowych buforów żołądkowych.

Liniowość

Zgodnie z danymi z badań z udziałem ochotników farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

Przy zastosowaniu memantyny w dawce 20 mg na dobę wartość jej stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości stałej inhibicji (ki) wynoszącej 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Choroba Alzheimera od umiarkowanego do ciężkiego stopnia zaawansowania.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na memantynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Mechanizm działania memantyny oraz jej efekty farmakologiczne warunkują następujące interakcje.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko rozwoju psychotoksykologicznego zespołu psychicznego. Oba związki są chemicznie spokrewnionymi antagonistami receptorów NMDA. Ryzyko rozwoju psychotycznego stanu jest również zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z ketaminą i dextrometorfanem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W jednym opublikowanym raporcie wspomniano również o ryzyku rozwoju psychotycznego stanu przy jednoczesnym stosowaniu memantyny i fenytoiny.

Inne leki, takie jak cyklotydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinyna i nikotyna, które są przenoszone przez ten sam nerkowy system transportu kationów co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać z memantyną, zwiększając ryzyko podwyższenia jej stężenia w osoczu krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów receptorów NMDA, takich jak memantyna, z lewodopą, agonistami dopaminergowymi i lekami antycholinergicznymi możliwe jest nasilenie efektów. Możliwe jest również osłabienie działania barbituranów i leków neuroleptycznych. Jednoczesne stosowanie memantyny z dantrolenem, baklofenem i lekami przeciwwspacieczkowymi może modyfikować ich działanie i może wymagać korekty dawek.

Jednoczesne stosowanie memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub dowolną kombinacją zawierającą HCT może prowadzić do obniżenia stężenia HCT w surowicy krwi.

W okresie po rejestracji leku memantyna zgłaszano pojedyncze przypadki podwyższenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, konieczna jest staranna kontrola czasu protrombinowego lub INR u pacjentów jednoczesnie przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe.

W wynikach badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na młodych zdrowych ochotnikach nie stwierdzono interakcji leków przy jednorazowym jednoczesnym przyjmowaniu memantyny z gliburydem/metforminą lub donepezylem.

W badaniu klinicznym na młodych zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.

W badaniach in vitro memantyna nie hamowała izoenzymów CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowych monooksygenaz, epoksydohydrolazy ani sulfatacji.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu memantyny pacjentom z epilepsją, napadami padaczkowymi w wywiadzie lub czynnikami ryzyka rozwoju epilepsji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny z antagonistami receptora NMDA, takimi jak amantadyna, ketamina lub dextrometorfan. Te substancje oddziałują na ten sam układ receptorowy, co memantyna, wskutek czego działania niepożądane (głównie ze strony ośrodkowego układu nerwowego) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone (patrz dział „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Obecność niektórych czynników, które mogą prowadzić do podwyższenia pH moczu (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”), może wymagać dokładnego obserwowania pacjenta. Do takich czynników należą nagłe zmiany w diecie, np. zmiana diety bogatej w mięso na dietę wegetariańską lub intensywne przyjmowanie alkalizujących buforów żołądkowych. Ponadto pH moczu może wzrastać w przypadku kwasicy kanalikowej nerek lub ciężkich zakażeń dróg moczowych wywołanych przez bakterie z rodzaju Proteus.

Większość badań klinicznych wykluczała pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, pacjentów z dekompensowaną przewlekłą niewydolnością serca (klasa czynnościowa III–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) oraz pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z takimi stanami, dlatego grupa ta powinna być poddawana dokładnemu nadzorowi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na możliwość opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy stosowaniu memantyny w dawkach równych lub nieco przekraczających dawki stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej konieczności.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy memantyna wydostaje się do mleka matki, jednakże jest to prawdopodobne ze względu na lipofilowość substancji. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.

Fekundacja

Nie wykazano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera w stopniu umiarkowanym i ciężkim zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz utrudnienia w obsłudze innych mechanizmów. Ponadto memantyna może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów, dlatego pacjentów ambulatoryjnych należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu demencji spowodowanej chorobą Alzheimera. Chorobę należy rozpoznawać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Leczenie można rozpoczynać tylko w obecności opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Przewidywaną tolerancję leczenia oraz dawkę memantyny należy regularnie oceniać, najlepiej w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Następnie skuteczność kliniczną memantyny i tolerancję leczenia należy regularnie oceniać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi. Czas trwania leczenia określa lekarz indywidualnie. Leczenie wspierające można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny pozostaje korzystny, a tolerancja memantyny przez pacjenta – dobra. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia memantyną w przypadku zaniku efektu terapeutycznego lub pogorszenia się tolerancji leczenia przez pacjenta.

Lek należy przyjmować doustnie 1 raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze, niezależnie od spożycia posiłków.

Dorosli

Tytrowanie dawki

Maksymalna dawka dzienna – 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niepożądanych działań dawkę utrzymującą należy osiągnąć poprzez stopniowe zwiększanie dawki o 5 mg tygodniowo w ciągu pierwszych 3 tygodni według następującego schematu:

1. tydzień (doba 1–7):

przyjmować po 5 mg (½ tabletki o dawce 10 mg) 1 raz dziennie przez 7 dni;

2. tydzień (doba 8–14):

przyjmować po 10 mg (1 tabletka o dawce 10 mg) 1 raz dziennie przez 7 dni;

3. tydzień (doba 15–21):

przyjmować po 15 mg (1½ tabletki o dawce 10 mg) 1 raz dziennie przez 7 dni;

od 4. tygodnia:

przyjmować po 20 mg (2 tabletki o dawce 10 mg lub 1 tabletka o dawce 20 mg) 1 raz dziennie.

Dawka utrzymująca

Zalecana dawka utrzymująca – 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie wyników badań klinicznych zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg dziennie (2 tabletki o dawce 10 mg lub 1 tabletka o dawce 20 mg 1 raz dziennie), jak wspomniano powyżej.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) korekta dawki leku nie jest wymagana. Dla pacjentów ze średnim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) zalecana dawka dzienna to 10 mg. Dawkę można zwiększyć do 20 mg dziennie według standardowego schematu tytrowania, jeśli pacjent dobrze toleruje memantynę przez co najmniej 7 dni leczenia. Dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawka dzienna leku nie powinna przekraczać 10 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Dla pacjentów z łagodnym lub średnim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B według skali Childa-Pugha) korekta dawki leku nie jest wymagana. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Stosowanie memantyny tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Dzieci.

Leku nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania memantyny w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Ograniczone dane dotyczące przedawkowania memantyną uzyskano w trakcie badań klinicznych i okresu pozarejestracyjnego.

Objawy

Przedawkowanie po przyjęciu stosunkowo dużych dawek memantyny (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni odpowiednio) wiązano z takimi objawami jak nasilone zmęczenie, osłabienie i/lub biegunka, lub objawy przedawkowania nie występowały. W przypadku przedawkowania spowodowanego przyjęciem dawki poniżej 140 mg lub nieustalonej dawki, u pacjentów obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, niepokój, agresja, halucynacje, zaburzenia chodu) i/lub zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania pacjent po przyjęciu doustnie całkowitej dawki 2000 mg memantyny przeżył, przy czym obserwowano u niego zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (coma przez 10 dni, później – podwójne widzenie i niepokój). Pacjent otrzymał leczenie objawowe oraz plazmaferezę i wyzdrowiał bez trwałych powikłań.

W innym przypadku ciężkiego przedawkowania w wyniku przyjęcia doustnie 400 mg memantyny pacjent również przeżył i wyzdrowiał. U pacjenta obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, zwiększona pobudliwość drgawkowa, senność, stupor, utrata przytomności.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe. Nie znano specyficznego antydota w zatruciu lub przedawkowaniu. Należy stosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu, np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego (w celu zapobiegania potencjalnej recyrkulacji jelitowo-wątrobowej), metody zakwaszania moczu, wymuszone moczowanie.

W przypadku pojawienia się objawów ogólnego nadmiernego pobudzenia układu nerwowego środkowego leczenie objawowe należy prowadzić ostrożnie.

Działania niepożądane.

W trakcie badań klinicznych memantyny z udziałem pacjentów z demencją od łagodnego do ciężkiego stopnia zaawansowania (1784 pacjentów przyjmowało memantynę, a 1595 – placebo) ogólna częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących memantynę nie różniła się od tej obserwowanej u pacjentów przyjmujących placebo; działania niepożądane miały zazwyczaj łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie pacjentów przyjmujących memantynę niż u pacjentów przyjmujących placebo były zawroty głowy (6,3 % vs. 5,6 % odpowiednio), ból głowy (5,2 % vs. 3,9 %), zaparcia (4,6 % vs. 2,6 %), senność (3,4 % vs. 2,2 %) oraz nadciśnienie tętnicze (4,1 % vs. 2,8 %).

Działania niepożądane wymienione poniżej obserwowano podczas badań klinicznych oraz w okresie pogrzejalnym.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Według częstości działania niepożądane podzielono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Z układy nerwowego: często – zawroty głowy, zaburzenia równowagi; rzadko – zaburzenia chodu; niezwykle rzadko – napady padaczkowe.

Zaburzenia psychiczne: często – senność; rzadko – dezorientacja, halucynacje*; częstość nieznana – reakcje psychotyczne**.

Z układu sercowo-naczyniowego: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – niewydolność serca, zakrzepica żylna/zatorowość zakrzepowa.

Z układu oddechowego: często – duszność.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – wymioty; częstość nieznana – zapalenie trzustki**.

Z układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie biochemicznych wskaźników czynności wątroby; częstość nieznana – zapalenie wątroby.

Z układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zakażenia i pasożyty: rzadko – grzybice.

Ogólne zaburzenia: często – ból głowy; rzadko – zwiększone zmęczenie.

* Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

** Pojedyncze przypadki zarejestrowane w okresie pogrzejalnym.

U pacjentów z chorobą Alzheimera mogą występować depresja, myśli samobójcze oraz próby samobójstwa. Takie przypadki odnotowano w okresie pogrzejalnym u pacjentów przyjmujących memantynę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Lekarzom i innym pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania w celu monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w puszce.

Kategoria farmaceutyczna.

Na receptę.

Producent.

Spółka z dodatkową odpowiedzialnością „INTERCHIM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 65025, miasto Odessa, 21. km drogi Stara Kirowska, 40-A.