Медрол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕДРОЛ (MEDROL)

Состав:

действующее вещество: метилпреднизолон;

1 таблетка содержит метилпреднизолона 4 мг или 16 мг, или 32 мг;

вспомогательные вещества: таблетки, содержащие 4 мг метилпреднизолона, – лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; сахароза; кальция стеарат;

таблетки, содержащие 16 мг метилпреднизолона, – лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; сахароза; кальция стеарат; масло минеральное;

таблетки, содержащие 32 мг метилпреднизолона, – лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; сахароза; кальция стеарат; масло минеральное.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 4 мг – белые таблетки полуовальной эллиптической формы с тиснением «MEDROL 4» на одной стороне и крестообразной насечкой на другой;

таблетки по 16 мг – белые выпуклые таблетки эллиптической формы с тиснением «MEDROL 16» на одной стороне и крестообразной насечкой на другой;

таблетки по 32 мг – белые выпуклые таблетки эллиптической формы с крестообразной насечкой на одной стороне и маркировкой «UPJOHN 176» на другой.

Крестообразная насечка на таблетках не является функциональной и не предназначена для деления таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикоиды. Код АТХ H02A B04.

Фармакологические свойства.

Метилпреднизолон — это мощный противовоспалительный стероид. Он обладает более выраженной противовоспалительной активностью и меньшей склонностью к задержке натрия и воды по сравнению с преднизолоном. Относительная активность метилпреднизолона и гидрокортизона составляет не менее четырех к одному.

Фармакодинамика.

Метилпреднизолон относится к группе синтетических глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды проникают через клеточные мембраны и образуют комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в ядро клетки, связываются с ДНК (хроматином), стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез белков различных ферментов, чем и объясняется эффект при системном применении глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды оказывают существенное влияние не только на воспалительный процесс и иммунный ответ, но также влияют на углеводный, белковый и жировой обмен, сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему.

Влияние на воспалительный процесс и иммунный ответ.

Большинство показаний к применению глюкокортикоидов обусловлено их противовоспалительными, иммуносупрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются следующие терапевтические эффекты:

• уменьшение количества иммуноактивных клеток в очаге воспаления;
• уменьшение вазодилатации;
• стабилизация лизосомальных мембран;
• ингибирование фагоцитоза;
• уменьшение продукции простагландинов и родственных соединений.

Доза 4,4 мг ацетата метилпреднизолона (4 мг метилпреднизолона) оказывает такую же глюкокортикостероидную (противовоспалительную) активность, как и 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон оказывает лишь минимальное минералокортикоидное действие (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона).

Влияние на углеводный и белковый обмен.

Глюкокортикоиды оказывают катаболическое действие в отношении белков. Освобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Всасывание глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у пациентов, склонных к сахарному диабету.

Влияние на жировой обмен.

Глюкокортикоиды оказывают липолитическое действие, которое проявляется в первую очередь в тканях конечностей. Глюкокортикоиды также проявляют липогенетическое действие, наиболее выраженное в области грудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жировых отложений. Максимальная фармакологическая активность кортикостероидов проявляется тогда, когда пиковая концентрация в плазме уже пройдена, поэтому считается, что большинство терапевтических эффектов препаратов обусловлено в первую очередь модификацией активности ферментов, а не прямым действием препарата.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика метилпреднизолона является линейной независимо от способа применения.

Всасывание.

Метилпреднизолон быстро всасывается, и максимальная концентрация метилпреднизолона в плазме у здоровых добровольцев достигается примерно через 1,5–2,3 часа (в зависимости от дозы) после перорального приема препарата. Абсолютная биодоступность метилпреднизолона у здоровых добровольцев после перорального применения в целом высока (82–89 %).

Распределение.

Метилпреднизолон широко распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется в грудное молоко. Объем распределения метилпреднизолона составляет приблизительно 1,4 л/кг. Связывание метилпреднизолона с белками плазмы у человека составляет приблизительно 77 %.

Метаболизм.

В организме человека метилпреднизолон метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются 20-α-гидроксиметилпреднизолон и 20-β-гидроксиметилпреднизолон. Его метаболизм в печени происходит преимущественно с участием фермента CYP3A4 (для списка лекарственных взаимодействий, основанных на метаболизме, опосредованном ферментами CYP3A, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метилпреднизолон, подобно многим субстратам CYP3A4, может также быть субстратом для транспортного белка Р-гликопротеина семейства АТФ-связывающих кассет (ABC), что влияет на его распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Выведение.

Средний период полувыведения метилпреднизолона составляет от 1,8 до 5,2 часов. Общий клиренс — около 5–6 мл/мин/кг.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Метилпреднизолон выводится при гемодиализе.

Клинические характеристики.

Показания.

Эндокринные заболевания.

Первичная и вторичная недостаточность коры надпочечников (при этом препаратами первого выбора являются гидрокортизон или кортизон; при необходимости синтетические аналоги можно применять в сочетании с минералокортикоидами; одновременное применение минералокортикоидов особенно важно при лечении детей раннего возраста).

Врождённая гиперплазия надпочечников.

Негнойный тиреоидит.

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях.

Неэндокринные заболевания.

1. Ревматические заболевания.

В качестве дополнительной терапии для кратковременного применения (для выведения больного из острого состояния или при обострении процесса) при следующих заболеваниях:

• псориатический артрит;
• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами);
• анкилозирующий спондилит;
• острый и подострый бурсит;
• острый неспецифический тендосиновит;
• острый подагрический артрит;
• посттравматический остеоартрит;
• синовит при остеоартрите;
• эпикондилит.
  1. Коллагенозы.

В период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии при следующих заболеваниях:

• системная красная волчанка;
• системный дерматомиозит (полимиозит);
• острый ревмокардит;
• ревматическая полимиалгия при гигантоклеточном артериите.
  1. Кожные заболевания.
• Пузырчатка;
• буллёзный герпетиформный дерматит;
• тяжёлая многоформная эритема (синдром Стивенса – Джонсона);
• экссудативный дерматит;
• микоз фунгоидес;
• тяжёлый псориаз;
• тяжёлый себорейный дерматит.
  1. Аллергические состояния.

Для лечения нижеперечисленных тяжёлых и инвалидизирующих аллергических состояний при неэффективности стандартной терапии:

• сезонный или круглогодичный аллергический ринит;
• сывороточная болезнь;
• бронхиальная астма;
• реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам;
• контактный дерматит;
• атопический дерматит.
  1. Заболевания глаз.

Тяжёлые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз и вспомогательного аппарата, такие как:

• аллергические краевые язвы роговицы;
• поражение глаз, вызванное Herpes zoster;
• воспаление переднего отдела глаза;
• диффузный задний увеит и хориоидит;
• симпатическая офтальмия;
• аллергический конъюнктивит;
• кератит;
• хориоретинит;
• неврит зрительного нерва;
• ирит и иридоциклит.
  1. Заболевания органов дыхания.
• Симптоматический саркоидоз;
• синдром Лефлера, не поддающийся лечению другими методами;
• бериллиоз;
• фульминантный или диссеминированный лёгочный туберкулёз (применяется в комбинации с соответствующей противотуберкулёзной химиотерапией);
• аспирационный пневмонит.
  1. Гематологические заболевания.
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• приобретённая (аутоиммунная) гемолитическая анемия;
• эритробластопения (эритроцитарная анемия);
• врождённая (эритроидная) гипопластическая анемия.
  1. Онкологические заболевания.

В качестве паллиативной терапии при следующих заболеваниях:

• лейкозы и лимфомы у взрослых;
• острый лейкоз у детей.
  1. Отёчный синдром.

Для индукции диуреза или устранения протеинурии при нефротическом синдроме без уремии, идиопатического типа или обусловленного системной красной волчанкой.

1. Заболевания желудочно-кишечного тракта.

Для выведения больного из критического состояния при следующих заболеваниях:

• язвенный колит;
• болезнь Крона.
  1. Заболевания нервной системы.
• Рассеянный склероз в фазе обострения;
• отёк мозга, вызванный опухолью мозга.
  1. Заболевания других органов и систем.
• Туберкулёзный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе развития блока, в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной химиотерапией;
• трихинеллёз с поражением нервной системы или миокарда.
  1. Трансплантация органов.

Противопоказания.

• Системные грибковые инфекции.
• Системные инфекции в тех случаях, когда специфическая противомикробная терапия не назначена.
• Повышенная чувствительность к метилпреднизолону или компонентам препарата, указанным в разделе «Состав».

Введение живых или ослабленных живых вакцин противопоказано пациентам, получающим иммуносупрессивные дозы кортикостероидов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метилпреднизолон является субстратом фермента цитохрома P450 (CYP) и метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4. CYP3A4 — доминирующий фермент наиболее распространённого подтипа CYP в печени взрослых людей. Он катализирует 6-β-гидроксилирование стероидов, что является ключевым этапом I фазы метаболизма как для эндогенных, так и для синтетических кортикостероидов. Многие другие соединения также являются субстратами CYP3A4, некоторые из них (а также другие лекарственные средства) изменяют метаболизм глюкокортикостероидов, индуцируя (усиливая активность) или ингибируя фермент CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4 — лекарственные средства, ингибирующие активность CYP3A4, как правило, снижают печеночный клиренс и повышают плазменные концентрации лекарственных средств-субстратов CYP3A4, таких как метилпреднизолон. В присутствии ингибитора CYP3A4, возможно, потребуется титрование дозы метилпреднизолона с целью избежания стероидной токсичности. К ингибиторам CYP3A4 относятся грейпфрутовый сок; макролидный антибиотик тролеандомицин; фармакокинетический усилитель кобицистат.

Индукторы CYP3A4 — лекарственные средства, стимулирующие активность CYP3A4, как правило, повышают печеночный клиренс, что приводит к снижению плазменных концентраций лекарственных средств-субстратов CYP3A4. При одновременном применении этих лекарственных средств может потребоваться увеличение дозы метилпреднизолона для достижения желаемого эффекта. К таким лекарственным средствам относятся антибактериальное и противотуберкулёзное средство рифампицин; противосудорожные средства фенобарбитал, фени тоин.

Субстраты CYP3A4 — присутствие другого субстрата CYP3A4 может влиять на печеночный клиренс метилпреднизолона, при этом требуется соответствующая коррекция дозы. Возможно, побочные реакции, связанные с применением одного из таких лекарственных средств в качестве монотерапии, будут более вероятными при их одновременном применении. К таким относятся иммунодепрессанты: циклофосфамид, такролимус.

Результаты взаимодействия с другими лекарственными средствами (которые не являются ферментами CYP3A4) — другие взаимодействия и их результаты описаны в таблице ниже.

Перечень и описание наиболее частых и/или клинически важных взаимодействий или результатов взаимодействия метилпреднизолона с другими лекарственными средствами.

Класс или вид лекарственного средства (лекарственное средство или субстанция)	Взаимодействие/результат взаимодействия
Антибактериальное средство изониазид	Ингибитор CYP3A4. Кроме того, метилпреднизолон усиливает скорость ацетилирования и клиренс изониазида.
Антикоагулянты (для перорального применения)	Влияние метилпреднизолона на пероральные антикоагулянты является вариабельным. Сообщалось как об усилении, так и о снижении эффектов антикоагулянтов при их совместном применении с кортикостероидами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать показатели свёртываемости крови для поддержания желаемого уровня антикоагулянтного действия.
Противосудорожное средство карбамазепин	Индуктор CYP3A4 (и субстрат)
Антихолинергические средства (блокаторы нервно-мышечной передачи)	Кортикостероиды могут влиять на эффекты антихолинергических средств: сообщалось о случаях острой миопатии при совместном применении кортикостероидов в высоких дозах и антихолинергических средств, блокирующих нервно-мышечную передачу (см. раздел «Особенности применения»); сообщалось об антагонизме к эффектам блокады нервно-мышечной передачи панкурония и векурония у пациентов, получающих кортикостероиды. Такую взаимодействие можно ожидать для всех конкурентных блокаторов нервно-мышечной передачи.
Антихолинэстеразные средства	Стероиды могут снижать терапевтический эффект антихолинэстеразных средств при лечении миастении гравис.
Антидиабетические средства	Поскольку кортикостероиды могут повышать концентрацию глюкозы в крови, может возникнуть необходимость коррекции дозы антидиабетических средств.
Противорвотные средства: апредпитант, фосапредпитант Протигрибковые средства: итраконазол, кетоконазол Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем Контрацептивные средства (для перорального применения): этинилэстрадиол/ норэтиндрон Макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин	Ингибиторы CYP3A4 (и субстраты)
Противовирусные препараты – ингибиторы ВИЧ-протеазы	Ингибиторы CYP3A4 (и субстраты): ингибиторы протеазы, такие как индинавир и ритонавир, могут приводить к увеличению концентрации кортикостероидов в плазме крови; кортикостероиды могут индуцировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, в результате чего уменьшаются их концентрации в плазме крови.
Ингибитор ароматазы аминоглутетимид	Подавление коры надпочечников, вызванное аминоглутетимидом, может усугублять эндокринные изменения, вызванные длительным лечением глюкокортикоидами.
Иммунодепрессант циклоспорин	Ингибитор CYP3A4 (и субстрат): при совместном применении циклоспорина с метилпреднизолоном происходит взаимное ингибирование метаболизма, в результате чего могут увеличиваться плазменные концентрации одного из этих лекарственных средств или обоих. В связи с этим возможно, что побочные явления, связанные с применением одного из этих лекарственных средств в монотерапии, будут более вероятными при их одновременном применении; сообщалось о развитии судорог на фоне одновременного применения метилпреднизолона и циклоспорина.
Нестероидное противовоспалительное средство аспирин (ацетилсалициловая кислота) в высоких дозах	При совместном применении кортикостероидов с НПВС может увеличиваться частота желудочно-кишечных кровотечений и язв. Метилпреднизолон может приводить к увеличению клиренса аспирина, применяемого в высоких дозах. Это может привести к снижению уровней салицилата в сыворотке крови. Отмена метилпреднизолона может привести к повышению уровней салицилата в сыворотке крови, что может вызвать повышенный риск токсичности салицилата.
Препараты, выводящие калий	При применении кортикостероидов вместе с препаратами, выводящими калий (такими как диуретики), пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью возможного развития гипокалиемии. Также существует повышенный риск развития гипокалиемии при применении кортикостероидов вместе с амфотерицином В, ксантином или β2-агонистами.

Особенности применения.

Иммунодепрессивные эффекты/повышенная восприимчивость к инфекциям.

Кортикостероиды могут повышать восприимчивость к инфекциям; они могут маскировать некоторые симптомы инфекций; кроме того, на фоне кортикостероидной терапии могут развиваться новые инфекции. При применении кортикостероидов может снижаться резистентность к инфекциям и может наблюдаться неспособность организма локализовать инфекцию. Инфекции, вызванные любым возбудителем, включая вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминтов в любой части организма, могут быть связаны с применением кортикостероидов как монотерапии, так и в комбинации с другими иммунодепрессантами, влияющими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут быть лёгкими, но могут быть и тяжёлыми, а в некоторых случаях — летальными. При увеличении дозы кортикостероидов частота развития инфекционных осложнений возрастает.

Пациенты, принимающие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более серьёзные или даже летальные последствия у неиммунизированных детей или взрослых, получающих кортикостероиды.

Применение живых или живых ослабленных вакцин пациентам, получающим кортикостероиды в иммуносупрессивных дозах, противопоказано. Пациентам, получающим кортикостероиды в иммуносупрессивных дозах, можно проводить вакцинацию с использованием убитых или инактивированных вакцин, однако их ответ на такие вакцины может быть ослаблен. Указанные процедуры иммунизации можно проводить пациентам, получающим кортикостероиды не в иммуносупрессивных дозах.

Применение кортикостероидов при активном туберкулёзе должно ограничиваться случаями фульминантного или диссеминированного туберкулёза и сочетаться с соответствующей противотуберкулёзной терапией. Если кортикостероиды показаны пациентам с латентным туберкулёзом или с изменением результатов туберкулиновых проб, лечение следует проводить под тщательным наблюдением, поскольку возможна реактивация заболевания. При длительной кортикостероидной терапии таким пациентам необходимо получать химиопрофилактические препараты.

Сообщалось о случаях саркомы Капоши у пациентов, получавших терапию кортикостероидами. В таких случаях прекращение терапии кортикостероидами может привести к клинической ремиссии.

Нет единого мнения относительно роли кортикостероидов в терапии пациентов с септическим шоком. В ранних исследованиях сообщалось как о положительных, так и о негативных последствиях применения кортикостероидов в этой клинической ситуации. Результаты более поздних исследований свидетельствовали о том, что кортикостероиды в качестве дополнительной терапии оказывали благоприятное влияние на пациентов с установленным септическим шоком, у которых отмечалась недостаточность надпочечников. Однако рутинное применение этих препаратов пациентам с септическим шоком не рекомендуется. По результатам систематического обзора данных после коротких курсов высоких доз кортикостероидов таким пациентам был сделан вывод об отсутствии доказательных данных в пользу такого применения этих препаратов. Однако по данным метаанализа и одного обзора было показано, что более длительные (5–11 дней) курсы лечения кортикостероидами в низких дозах могут приводить к снижению летальности, особенно у пациентов с септическим шоком, которым требуется вазопрессорная терапия.

Влияние на иммунную систему.

Могут возникать аллергические реакции (например, ангионевротический отёк). У пациентов, получавших терапию кортикостероидами, редко возникали кожные реакции и анафилактические/анафилактоидные реакции; перед применением кортикостероидов следует соблюдать соответствующие меры предосторожности, особенно если у пациента в анамнезе наблюдалась аллергия на любое лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит лактозу, полученную из коровьего молока. Пациентам с известной или подозреваемой повышенной чувствительностью к белку коровьего молока, его компонентам или другим молочным продуктам следует быть осторожными, поскольку препарат может содержать микроэлементы молочных компонентов.

Влияние на эндокринную систему.

Пациентам, которым проводят терапию кортикостероидами и которые подвергаются воздействию необычной стрессовой ситуации, показано повышение дозы быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации.

Кортикостероиды, применяемые в течение длительного периода времени в фармакологических дозах, могут приводить к подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (вторичная надпочечниковая недостаточность). Степень и продолжительность надпочечниковой недостаточности варьируют у разных пациентов и зависят от дозы, частоты, времени применения, а также продолжительности терапии глюкокортикостероидами. Этот эффект может быть минимизирован путём применения чередующейся терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При внезапной отмене глюкокортикостероидов может развиваться острая недостаточность надпочечников, что может привести к летальному исходу.

Надпочечниковая недостаточность, вызванная введением препарата, может быть минимизирована путём постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может сохраняться в течение месяцев после прекращения терапии; следовательно, если в этот период возникнет любая стрессовая ситуация, гормональную терапию необходимо возобновить. Поскольку возможен негативный эффект на секрецию минералокортикоидов, следует одновременно применять минералокортикоиды и/или употреблять соль.

После резкой отмены применения глюкокортикостероидов может также развиваться синдром отмены стероидов, на первый взгляд не связанный с недостаточностью коры надпочечников. Симптомами такого синдрома являются: анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, повышение температуры тела, боль в суставах, десквамация, миалгия, снижение массы тела и/или артериальная гипотензия. Считается, что эти эффекты являются следствием резкого изменения концентрации глюкокортикостероидов, а не низких уровней кортикостероидов.

Поскольку глюкокортикостероиды могут вызывать или усиливать синдром Кушинга, пациентам с болезнью Кушинга следует избегать их применения.

Отмечается более выраженный эффект кортикостероидов у пациентов с гипотиреозом.

Периодический тиреотоксический паралич (ПТП) может возникать у пациентов с гипертиреозом и гипокалиемией, вызванной применением метилпреднизолона.

ПТП следует заподозрить у пациентов, которые применяют метилпреднизолон и имеют признаки или симптомы мышечной слабости, особенно у пациентов с гипертиреозом.

При подозрении на ПТП необходим немедленный контроль уровня калия в крови и проведение соответствующей терапии для восстановления нормального уровня калия в крови.

Расстройства метаболизма и питания.

Кортикостероиды, включая метилпреднизолон, могут повышать содержание глюкозы в крови, ухудшать состояние пациентов с сахарным диабетом и предрасполагать к развитию сахарного диабета у пациентов, длительно применяющих кортикостероиды.

Психические расстройства.

При применении кортикостероидов возможно возникновение различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, изменений настроения, изменений личности и тяжёлой депрессии до выраженных психотических проявлений. Кроме того, на фоне приёма кортикостероидов может усиливаться уже существующая эмоциональная нестабильность и склонность к психотическим реакциям.

При применении системных стероидов могут развиваться потенциально тяжёлые психические побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы обычно возникают в течение нескольких дней или недель с момента начала терапии. Большинство реакций исчезают после снижения дозы или отмены препарата, хотя может потребоваться специальное лечение. Сообщалось о возникновении реакций со стороны психики при отмене кортикостероидов; их частота неизвестна. Пациентам и лицам, ухаживающим за ними, следует рекомендовать обращаться к врачу, если у пациента развиваются какие-либо расстройства со стороны психики, особенно если есть подозрение на развитие депрессивного настроения или появление суицидальных мыслей. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны проявлять бдительность в отношении возможных психических расстройств, которые могут возникнуть во время применения или сразу после постепенного снижения дозы или отмены системных стероидов.

Повышение дозы быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации показано пациентам, которые принимают кортикостероиды и подвергаются воздействию необычной стрессовой ситуации.

Расстройства со стороны нервной системы.

Пациентам с судорогами, а также с миастенией гравис следует применять кортикостероиды с осторожностью (см. сведения о миопатии в подразделе «Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата» этого же раздела).

Хотя в контролируемых клинических исследованиях была установлена эффективность кортикостероидов в отношении ускорения устранения обострения рассеянного склероза, они не продемонстрировали влияния кортикостероидов на конечный результат или естественное течение этого заболевания. Согласно результатам этих исследований для достижения значимого эффекта необходимо применять относительно высокие дозы кортикостероидов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поступали сообщения о возникновении эпидурального липоматоза у пациентов, применяющих кортикостероиды, обычно при их длительном приёме в высоких дозах.

Расстройства со стороны органов зрения.

При системном и местном применении кортикостероидов возможны сообщения о нарушениях зрения. При наличии таких симптомов, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента к офтальмологу для выявления возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или такое редкое заболевание, как центральная серозная хориоретинопатия, о возникновении которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов. Центральная серозная хориоретинопатия может привести к отслоению сетчатки глаза.

При поражении глаз, вызванном вирусом простого герпеса, кортикостероиды следует применять с осторожностью, поскольку при этом возможна перфорация роговицы. При длительном применении кортикостероидов может развиться задняя субкапсулярная катаракта и ядерная катаракта (особенно у детей), экзофтальм или повышение внутриглазного давления, что может привести к глаукоме с возможным поражением зрительного нерва. У пациентов, применяющих глюкокортикостероиды, возрастает вероятность развития вторичных инфекций глаза, вызванных грибами и вирусами.

Применение кортикостероидов было связано с развитием центральной серозной хориоретинопатии, которая может приводить к отслоению сетчатки.

Расстройства со стороны сердца.

Побочные реакции, связанные с применением глюкокортикостероидов, со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как развитие дислипидемии и артериальной гипертензии, могут предрасполагать пациентов с уже существующими факторами риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы к развитию дополнительных сердечно-сосудистых эффектов, если их применять в высоких дозах и длительными курсами. В связи с этим кортикостероиды следует разумно применять таким пациентам, а также учитывать модификацию факторов риска и в случае необходимости дополнительно мониторить сердечную деятельность. Низкие дозы и чередующаяся терапия могут снизить частоту возникновения осложнений при проведении терапии кортикостероидами.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью системные кортикостероиды следует применять с осторожностью и только в случае острой необходимости.

Расстройства со стороны сосудов.

Сообщалось о случаях тромбоза, включая венозную тромбоэмболию, при применении кортикостероидов. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении кортикостероидов пациентам, имеющим тромбоэмболические расстройства или которые могут быть склонны к ним.

Кортикостероиды следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызывать развитие острого панкреатита.

Нет единого мнения о том, что именно кортикостероиды вызывают развитие пептической язвы желудка в ходе терапии. Однако глюкокортикостероидная терапия может маскировать симптомы пептической язвы, поэтому возможно возникновение перфорации или кровотечения без выраженного болевого синдрома. Терапия глюкокортикостероидами может маскировать перитонит или другие признаки или симптомы, ассоциирующиеся с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как перфорация, обструкция или панкреатит. В комбинации с НПВП риск развития желудочно-кишечных язв повышается.

Кортикостероиды следует назначать с осторожностью при неспецифическом язвенном колите, если есть риск перфорации, образования абсцесса или другой гнойной инфекции; при дивертикулите; в случае недавно наложенных кишечных анастомозов; при активной или латентной пептической язве.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Сообщалось о гепатобилиарных расстройствах, которые имели обратимый характер после отмены препарата. Следовательно, надлежащий мониторинг является необходимым.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата.

Сообщалось о случаях острой миопатии при применении кортикостероидов в высоких дозах, которая чаще всего наблюдалась у пациентов с нарушениями нейромышечной передачи (например, миастенией гравис) или у пациентов, получающих сопутствующую терапию антихолинергическими средствами, такими как препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу (например, панкуроний). Эта острая миопатия — генерализованная, может поражать мышцы глаз и дыхательные мышцы и может приводить к тетрапарезу. Возможен подъём уровня креатинкиназы. Для улучшения клинического состояния или выздоровления после прекращения применения кортикостероидов может потребоваться от нескольких недель до нескольких лет.

Остеопороз является распространённым (но редко диагностируемым) побочным эффектом, ассоциированным с длительным применением высоких доз глюкокортикостероидов.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Применять с осторожностью пациентам с системной склеродермией, поскольку наблюдалось увеличение количества случаев возникновения склеродермического почечного криза при применении кортикостероидов, включая метилпреднизолон. Кортикостероиды следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью. Исследования.

Применение гидрокортизона или кортизона в средних и высоких дозах может вызывать повышение артериального давления, задержку соли и воды и увеличение экскреции калия. Вероятность возникновения таких эффектов ниже при применении синтетических производных этих препаратов, за исключением случаев, когда применяются высокие дозы. Может быть необходимым назначение диеты с ограничением потребления соли и приём калиевых пищевых добавок. Все кортикостероиды повышают экскрецию кальция.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Системные кортикостероиды не показаны и поэтому не должны применяться для лечения черепно-мозговых травм. Многоцентровое исследование выявило увеличение смертности через 2 недели и через 6 месяцев после травмы у пациентов, которые принимали метилпреднизолон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Причинно-следственная связь с лечением метилпреднизолоном не установлена.

Другие.

Поскольку осложнения при лечении глюкокортикостероидами зависят от величины дозы препарата и продолжительности терапии, в каждом случае следует проводить тщательную оценку соотношения пользы от применения препарата и потенциального риска при определении как дозы и продолжительности лечения, так и выбора режима применения — ежедневного или прерывистого курса.

При проведении лечения кортикостероидами следует назначать наименьшую возможную дозу, обеспечивающую достаточный терапевтический эффект, и когда становится возможным снижение дозы, это снижение следует проводить постепенно.

Считается, что при одновременном применении с ингибиторами CYP3A, включая препараты, содержащие кобицитстат, повышается риск возникновения системных побочных эффектов. Такой комбинации следует избегать, если только польза не превышает повышенный риск возникновения системных побочных реакций при применении кортикостероидов; в таких случаях необходимо осуществлять наблюдение за пациентами на предмет развития системных побочных реакций, связанных с применением кортикостероидов.

Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты необходимо с осторожностью применять в комбинации с кортикостероидами.

После применения системных кортикостероидов сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу. Пациентам с подозреваемой или установленной феохромоцитомой кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки соотношения риск/польза.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли (СЛО) у пациентов с злокачественными новообразованиями, включая гематологические злокачественные новообразования и твёрдые опухоли, после применения системных кортикостероидов отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с высоким риском возникновения СЛО, таких как пациенты с опухолями с высокой скоростью пролиферации, большим опухолевым бременем и высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и применять надлежащие профилактические меры.

Препарат содержит моногидрат лактозы, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Препарат содержит сахарозу, поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Результаты некоторых исследований на животных продемонстрировали, что введение самкам кортикостероидов в высоких дозах может приводить к возникновению пороков развития плода. Хотя нет доказательств того, что кортикостероиды вызывают врождённые пороки развития при применении беременными женщинами, результаты исследований при лечении беременных не полностью исключают поражение плода.

Поскольку адекватных исследований влияния метилпреднизолона на репродуктивную функцию человека не проводилось, этот лекарственный препарат следует назначать при беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза для матери и плода.

Некоторые кортикостероиды легко проникают через плацентарный барьер. В одном ретроспективном исследовании отмечалось увеличение частоты случаев низкой массы тела у новорождённых, матери которых принимали кортикостероиды. Было установлено, что у людей риск рождения с низкой массой тела является дозозависимым и может быть минимизирован путём применения более низких доз кортикостероидов. Новорождённые, матери которых во время беременности получали достаточно высокие дозы кортикостероидов, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков недостаточности коры надпочечников, хотя эта недостаточность у новорождённых, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов, отмечается редко.

Влияние кортикостероидов на течение и исход родов неизвестно.

У новорождённых, матери которых во время беременности получали длительное лечение кортикостероидами, наблюдались случаи возникновения катаракты.

Период лактации.

Кортикостероиды проникают в грудное молоко и могут подавлять рост и влиять на эндогенную продукцию глюкокортикостероидов у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании. Этот лекарственный препарат следует применять женщинам, кормящим грудью, только после тщательной оценки соотношения риск/польза для матери и новорождённого.

Фертильность.

Доказано, что кортикостероиды снижают фертильность при введении крысам, однако данных этих исследований недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние кортикостероидов на скорость реакции при управлении автотранспортом и/или работе с другими механизмами не было систематически оценено. Во время лечения кортикостероидами возможно возникновение таких побочных реакций, как головокружение, вертиго, нарушения со стороны зрения, утомление. В этом случае пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Насечка в виде креста на таблетках не является функциональной и не предназначена для деления таблетки.

Начальная доза лекарственного средства может варьировать в зависимости от показаний. При менее тяжелых заболеваниях, как правило, достаточны более низкие дозы, хотя отдельным пациентам могут потребоваться и более высокие начальные дозы. Терапия высокими дозами может применяться в таких клинических ситуациях, как отек мозга (200–1000 мг/сут), трансплантация органов (до 7 мг/кг/сут) и рассеянный склероз. При лечении рассеянного склероза в фазе обострения пероральное применение метилпреднизолона в дозе 500 мг/сут в течение 5 дней или 1000 мг/сут в течение 3 дней является эффективным. Если в течение соответствующего периода времени желаемый клинический эффект не достигнут, терапию таблетками метилпреднизолона следует прекратить и назначить пациенту альтернативное лечение. Если препарат необходимо отменить после длительной терапии, рекомендуется делать это постепенно, а не внезапно.

После достижения удовлетворительного эффекта следует подобрать индивидуальную поддерживающую дозу путем постепенного уменьшения начальной дозы через определенные промежутки времени до наименьшей дозы, которая позволит поддерживать достигнутый клинический эффект. Следует помнить, что требуется постоянный контроль дозировки препарата. К ситуациям, при которых может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата, относятся: изменения клинического состояния, обусловленные наступлением ремиссии или обострением заболевания; индивидуальная реакция пациента на препарат; влияние на пациента стрессовых ситуаций, прямо не связанных с основным заболеванием, лечение которого проводится. В последнем случае может возникнуть необходимость увеличить дозу метилпреднизолона на определенный период времени в зависимости от состояния пациента.

Следует подчеркнуть, что необходимая доза может варьировать, и её следует подбирать индивидуально в зависимости от характера заболевания и реакции пациента на терапию.

АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (АТ)

Альтернирующая терапия — это режим дозирования кортикостероидов, при котором удвоенная суточная доза кортикостероида назначается через день утром. Целью такого вида терапии является достижение у пациента, нуждающегося в длительной терапии, максимальной пользы от применения кортикостероидов при сведении к минимуму некоторых нежелательных эффектов, включая подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, кушингоидное состояние, синдром отмены кортикостероидов и подавление роста у детей.

Дети.

Препарат применяется в педиатрической практике.

При длительной терапии кортикостероидами необходимо тщательно наблюдать за особенностями развития и роста новорожденных и детей.

У детей, получающих глюкокортикостероиды ежедневно в течение длительного времени несколько раз в сутки, может наблюдаться задержка роста. Такой режим дозирования следует применять только при самых крайних показаниях. Применение альтернирующей терапии, как правило, позволяет избежать этого побочного эффекта или свести его к минимуму (см. раздел «Способ применения и дозы. Альтернирующая терапия»).

Новорожденные и дети, получающие длительную терапию кортикостероидами, имеют особый риск повышения внутричерепного давления.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать панкреатит у детей.

Передозировка.

Клинический синдром острой передозировки кортикостероидами не зарегистрирован. Сообщения об острой токсичности и/или смерти после передозировки кортикостероидами поступали редко. Специфического антидота при передозировке не существует; проводится поддерживающее и симптоматическое лечение. Метилпреднизолон подвергается диализу.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением, указаны ниже по классам систем органов MedDRA и частотой. Частота побочных реакций отражена следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания: часто: инфекции (включая повышенную восприимчивость к возникновению инфекций и усиление тяжести инфекций с подавлением клинических симптомов); неизвестно: оппортунистические инфекции, рецидив латентного туберкулёза, перитонит†.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно: лейкоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы: неизвесто: повышенная чувствительность к лекарственному средству, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Расстройства со стороны эндокринной системы: часто: синдром Кушинга; неизвестно: подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы): неизвестно: саркома Капоши.

Метаболические и пищевые расстройства: часто: задержка натрия, задержка жидкости в организме; неизвестно: метаболический ацидоз, гипокалиемический алкалоз, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, повышенная потребность в инсулине (или пероральных противодиабетических средствах при сахарном диабете), липоматоз, повышенный аппетит (что может привести к увеличению массы тела), эпидуральный липоматоз.

Психические расстройства: часто: аффективное расстройство (включая депрессивное настроение и эйфорическое настроение); неизвестно: психозы (включая манию, бред, галлюцинации и шизофрению), психотическое поведение, аффективные расстройства (включая аффективную лабильность, психологическую зависимость, суицидальные мысли), психическое расстройство, изменения личности, спутанность сознания, тревожность, перепады настроения, патологическое поведение, бессонница, раздражительность.

Расстройства со стороны нервной системы: неизвестно: повышение внутричерепного давления (с отеком диска зрительного нерва (доброкачественная внутричерепная гипертензия)), судороги, амнезия, когнитивное расстройство, головокружение, головная боль.

Расстройства со стороны органов зрения: редко: помутнение зрения (см. раздел «Особенности применения»); часто: катаракта; неизвестно: глаукома, экзофтальм, истончение склеры и роговицы, хориоретинопатия.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия: неизвестно: головокружение.

Расстройства со стороны сердца: неизвестно: застойная сердечная недостаточность (у пациентов, склонных к этому), разрыв миокарда в области перенесённого инфаркта миокарда.

Расстройства со стороны сосудов: часто: артериальная гипертензия; неизвестно: артериальная гипотензия, артериальная эмболия, тромботические явления, приливы.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно: лёгочная эмболия, икота.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: пептическая язва (с возможной перфорацией и кровотечением); неизвестно: перфорация кишечника, желудочное кровотечение, панкреатит, язвенный эзофагит, эзофагит, вздутие живота, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно: повышение уровней печеночных ферментов (например, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: атрофия кожи, акне; неизвестно: ангионевротический отёк, гирсутизм, петехии, экхимоз, эритема, гипергидроз, стрии кожи, сыпь, зуд, крапивница, телеангиэктазии.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: мышечная слабость, задержка роста; неизвестно: миалгия, миопатия, атрофия мышц, остеопороз, остеонекроз, патологические переломы, нейропатическая артропатия, артралгия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: неизвестно: нерегулярные менструации.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: нарушение заживления ран; неизвестно: периферический отёк, утомляемость, общее недомогание, симптомы синдрома отмены (слишком быстрое снижение дозы кортикостероидов после длительного применения может привести к острой недостаточности коры надпочечников, артериальной гипотензии и летальному исходу) (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования: часто: снижение уровня калия в крови; неизвестно: повышение внутриглазного давления, снижение толерантности к углеводам, повышение уровня кальция в моче, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня мочевины в крови, подавление реакций при проведении кожных проб*.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно: разрыв сухожилия (в частности, ахиллова сухожилия), компрессионный перелом позвоночника.

† Перитонит может быть первичным основным признаком или симптомом расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как перфорация, обструкция или панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

* Название термина не относится к классификации MedDRA.

Частота ожидаемых побочных реакций, ассоциированных с применением кортикостероидов, включая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, коррелирует с относительной активностью лекарственного средства, дозировкой, временем приёма и продолжительностью терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

Срок годности.

Для таблеток, содержащих 4 мг метилпреднизолона – 3 года; для таблеток, содержащих 16 мг метилпреднизолона – 5 лет; для таблеток, содержащих 32 мг метилпреднизолона – 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 4 мг: по 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке;

таблетки по 16 мг: по 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке;

таблетки по 32 мг: по 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Италия С.р.л./
Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АП), Италия/
Localitа Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.