Медокардил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕДОКАРДИЛ (MEDOCARDIL)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола 6,25 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон, оксид железа желтый (E 172) (для таблеток по 6,25 мг), диоксид кремния коллоидный безводный, кросповидон, сахароза, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 6,25 мг – жёлтые, плоские, круглые таблетки с разделительной риской. Диаметр: приблизительно 7,0 мм. Толщина: 2,45 мм ± 8 %;

таблетки по 25 мг – белые, плоские, круглые таблетки с разделительной риской. Диаметр: приблизительно 6,0 мм. Толщина: 2,7 мм ± 8 %.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы α- и β-адренорецепторов. Код АТХ C07AG02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Карведилол, рацемическая смесь двух энантиомеров (R- и S-карведилол), является β-блокатором
альфа- и бета-адренорецепторов множественного действия. Блокада бета-адренергических рецепторов связана с S-энантиомером и неселективна в отношении бета1- и бета2-адренорецепторов, тогда как оба энантимера обладают одинаковыми блокирующими свойствами, специфичными для альфа1-адренергических рецепторов. В более высоких концентрациях карведилол также обладает слабой и умеренной блокирующей активностью в отношении кальциевых каналов. Он не имеет внутренней симпатомиметической активности и (как пропранолол) обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Фармакодинамические эффекты. Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление за счёт селективной блокады альфа1-адренорецепторов. Благодаря своей бета-блокирующей активности карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), уменьшая высвобождение ренина и редко вызывая задержку жидкости. Это ослабляет повышение артериального давления, индуцированное фенилэфрином — антагонистом альфа1-адренорецепторов, — но не индуцированное ангиотензином II. Блокирующая активность карведилола в отношении кальциевых каналов может усиливать кровоток в определённых участках сосудистого русла, таких как кожный кровоток.

Карведилол обладает органопротекторными эффектами, которые, вероятно, частично обусловлены дополнительными свойствами, помимо его блокирующего действия на адренергические рецепторы. Он обладает мощными антиоксидантными свойствами, связанными с обоими энантиомерами, является поглотителем реактивных кислородных радикалов и оказывает антипролиферативное действие на гладкие мышечные клетки сосудов человека. Карведилол не оказывает негативного влияния на липидный профиль.

Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и бета-блокады, обеспечиваемый карведилолом, приводит к следующим эффектам.

Гипертензия. Карведилол снижает артериальное давление у пациентов с гипертонической болезнью за счёт бета-блокады и опосредованной альфа1-вазодилатации без сопутствующего увеличения общего периферического сопротивления, в отличие от применения чистых бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько снижена. Почечный кровоток и функция почек сохраняются. Показано, что карведилол поддерживает ударный объём и уменьшает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжение отдельных органов и сосудистых русел, например почек, скелетных мышц, предплечья, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Уменьшается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней утомляемости при физической активности.

Гипертензия с почечной недостаточностью. Несколько открытых исследований показали, что карведилол эффективен у пациентов с почечной гипертензией, хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или после трансплантации почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления как во время диализа, так и в междиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сопоставимы с теми, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек.

Стабильная стенокардия. У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшение общего времени физической нагрузки, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до возникновения стенокардии) и антиангинальные свойства, которые сохранялись при длительном лечении. Острые гемодинамические исследования показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в лёгочной артерии и давление заклинивания в лёгочных капиллярах) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление) миокарда с последующим улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса.

Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Он не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью и дислипидемией сообщалось о благоприятном влиянии на липиды в сыворотке крови после 6 месяцев пероральной терапии.

В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг дважды в сутки сравнивался с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные режимы дозирования широко применялись в клинической практике. Оба исследования имели двойной слепой параллельный дизайн групп. Основной целью было общее время выполнения упражнений (ТЕТ).

Отчет №	Контроль (доза)	Количество пациентов карведилол/препарат сравнения	Продолжительность лечения
060	Верапамил (120 мг 3 раза в сутки	126/122	12 недель
061	Изосорбида динитрат (40 мг дважды в сутки)	93/94	12 недель

Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы в ТЭТ при минимальном уровне препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол был на 114 % таким же эффективным, как верапамил (90 % ДИ: 85–152 %) и на 134 % таким же эффективным, как изосорбида динитрат (90 % ДИ: 96–185 %). Это также касалось времени до стенокардии (ТТА) и депрессии сегмента ST (TST). Увеличение ТЭТ составляло около 50 секунд во всех группах; улучшение ТТА и TST составляло около 30 секунд, что является клинически значимым.

В исследовании 060 48-часовое холтеровское мониторирование продемонстрировало снижение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также уменьшал преждевременные сокращения предсердий и желудочков (PAC, PVC), куплеты и пробежки.

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол значительно снижает смертность и госпитализации и улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью. Карведилол снижает заболеваемость и смертность у пациентов на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также смертность от любых причин, сердечно-сосудистую смертность и смертность от сердечной недостаточности или первую госпитализацию у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и средней степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний, включающий большое количество пациентов (> 4000) с легкой и средней степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с или без симптоматической сердечной недостаточности для снижения частоты смертности от всех причин, а также событий, связанных с сердечной недостаточностью.

Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями у взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема карведилол быстро всасывается с пиковой концентрацией Cmax в плазме крови 21 мкг/л, достигаемой примерно через 1,5 часа (tmax). Значения Cmax линейно связаны с дозой. После перорального приема карведилол подвергается значительному метаболизму при первом прохождении, что приводит к абсолютной биодоступности около 25 % у здоровых мужчин. Карведилол является рацематом, и, по-видимому, S-энантиомер метаболизируется быстрее, чем R-энантиомер, демонстрируя абсолютную пероральную биодоступность 15 % по сравнению с 31 % для R-энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортного потока Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в распределении карведилола также подтверждена in vivo у здоровых пациентов. Пища не влияет на биодоступность, время удержания и максимальную концентрацию в сыворотке крови, хотя время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови задерживается.

Распределение. Карведилол является высоколипофильным, связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени.

Биотрансформация. У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до различных метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. У животных показана энтерогепатическая циркуляция исходного вещества. Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце образуют три метаболита с активностью, блокирующей бета-адренорецепторы.

На основании доклинических исследований метаболит 4'-гидроксифенола примерно в 13 раз мощнее для бета-блокады, чем карведилол. По сравнению с карведилолом три активных метаболита проявляют слабую сосудорасширяющую активность. У человека концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30–80 раз превышает таковую для карведилола.

Фармакокинетические исследования с участием людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro предполагают, что различные изоферменты цитохрома P450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2. Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм. Результаты клинических фармакокинетических исследований с участием людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. В результате концентрация R- и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в исследованиях популяционной фармакокинетики, тогда как другие исследования не подтвердили этого наблюдения. Сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Элиминация. После однократного перорального приема 50 мг карведилола около 60 % секретируется в желчь и выводится с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приема одной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Выведение неизмененного препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает около 600 мл/мин, а период полувыведения составляет около 2,5 часа. Период полувыведения капсулы 50 мг, наблюдавшийся у тех же людей, составил 6,5 часа, что на самом деле соответствовало периоду полувыведения из капсулы. После перорального приема общий клиренс S-карведилола в организме примерно в два раза больше, чем клиренс R-карведилола.

Пожилой возраст. Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Заболевания печени. В исследовании пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола в 4 раза, а максимальная концентрация в плазме в 5 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. Поскольку карведилол преимущественно выводится с калом, значительное накопление у пациентов с нарушением функции почек маловероятно. У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация-время», период полувыведения и максимальная концентрация в плазме крови существенно не изменяются. Почечная экскреция неизмененного препарата снижается у пациентов с почечной недостаточностью; однако изменения фармакокинетических параметров являются умеренными. Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, из-за высокого уровня связывания с белками плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Для дозировки 6,25 мг

Вспомогательная терапия симптоматической застойной сердечной недостаточности для уменьшения заболеваемости и улучшения самочувствия.

Лечение гипертензии.

Для дозировки 25 мг

Вспомогательная терапия симптоматической застойной сердечной недостаточности для уменьшения заболеваемости и улучшения самочувствия.

Лечение гипертензии.

Длительное лечение стабильной стенокардии.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к карведилолу или к другим компонентам препарата, нестабильная или декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств, выраженная печеночная недостаточность, бронхиальная астма или бронхоспазм в анамнезе, атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с постоянным кардиостимулятором), тяжелая брадикардия (менее 50 уд/мин в состоянии покоя), кардиогенный шок, синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду), тяжелая гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 85 мм рт.ст.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия. Карведилол является субстратом, а также ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, биодоступность лекарств, транспортируемых Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении карведилола. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью было показано повышение воздействия дигоксина до 20 %. Значительно больший эффект наблюдался у пациентов мужского пола по сравнению с пациентами женского пола. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина в начале лечения, при коррекции дозы или прекращении приема карведилола. Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин и такролимус. Два исследования у пациентов с трансплантацией почки и сердца, получавших циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала приема карведилола. По-видимому, карведилол увеличивает воздействие перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина в среднем потребовалось уменьшить дозу циклоспорина на 10–20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но возможно ингибирование карведилолом кишечного Р-гликопротеина. Из-за широкой межиндивидуальной вариабельности уровней циклоспорина рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействие с карведилолом не ожидается. Кроме того, имеются данные, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом P-гликопротеина и CYP3A4, его фармакокинетика также может влиять на карведилол через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств и веществ на фармакокинетику карведилола. Ингибиторы, а также индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут модифицировать системный и/или досистемный метаболизм карведилола стереоселективно, что приводит к увеличению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови. Некоторые примеры, наблюдаемые у пациентов или у здоровых субъектов, приведены ниже, но список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев воздействие карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном приеме с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Рекомендуется тщательный мониторинг активности бета-блокады у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон подавляют окисление R- и S-карведилола. Наименьшая концентрация R- и S-карведилола значительно возросла в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали дезэтиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг активности бета-блокады у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное введение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола со средним увеличением AUC R-энантиомера на 77 % и незначительному увеличению AUC S-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не отмечено. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучали у 12 здоровых добровольцев после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых пациентов не наблюдалось.

Алкоголь. Употребление алкоголя оказывает острый гипотензивный эффект, который может усиливать снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Прием однократной дозы 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость неясна, пациентам следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение доза-реакция.

Фармакодинамические взаимодействия.

Инсулин или пероральные гипогликемические средства. Препараты, обладающие бета-блокирующими свойствами, могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических средств. Признаки гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или оральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Катехоламиновые агенты. Пациентов, одновременно принимающих препараты с бета-блокирующими свойствами и лекарственные средства, которые могут снижать уровень катехоламинов (например, ингибиторы резерпина и моноаминооксидазы), следует внимательно наблюдать на предмет наличия признаков гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин. Комбинированное применение бета-блокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, амиодарон или другие антиаритмические средства. Комбинированное применение недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, амиодарона или других антиаритмических средств с карведилолом может увеличить риск нарушений атриовентрикулярной проводимости. Отдельные случаи нарушений проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Подобно другим средствам с бета-блокирующими свойствами, при применении карведилола перорально вместе с блокаторами кальциевых каналов недигидропиридинового типа, такими как верапамил или дилтиазем, амиодароном или другими антиаритмическими средствами, рекомендуется контролировать ЭКГ и артериальное давление.

Клонидин. Совместный прием клонидина и препаратов с β-блокирующими свойствами может усиливать эффекты снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений. При завершении совместного лечения препаратами с β-блокирующими свойствами и клонидином сначала следует прекратить прием β-блокатора. Затем, через несколько дней, можно постепенно прекратить терапию клонидином путем постепенного снижения дозировки.

Антигипертензивные препараты. Как и другие бета-блокаторы, карведилол может усиливать действие одновременно применяемых препаратов с антигипертензивным действием (например, антагонисты α1-рецепторов) или может привести к гипотензии в соответствии со своим профилем побочных эффектов.

Анестетики. Следует соблюдать осторожность при анестезии из-за синергических отрицательных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и анестетиков.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению артериального давления и ослаблению его контроля.

β-агонисты бронходилататоров. Некардиоселективные β-блокаторы противодействуют эффектам β-агонистов бронходилататоров. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов.

Дигидропиридины. Применение дигидропиридинов и карведилола должно проводиться под тщательным наблюдением врача, поскольку имеются сообщения о сердечной недостаточности и тяжелой гипотензии.

Нитраты. Совместное применение с карведилолом приводит к увеличению гипотензивного эффекта.

Эрготамин. Усиливается вазоконстрикция.

Миорелаксанты. Карведилол усиливает действие миорелаксантов.

Особенности применения.

Хроническая застойная сердечная недостаточность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью при титровании карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности или задержка жидкости. При появлении таких симптомов следует увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу карведилола до восстановления клинической стабильности. Иногда может потребоваться уменьшение дозы карведилола или, в редких случаях, временная отмена препарата. Такие эпизоды не исключают последующего успешного повышения титрации карведилола.

Карведилол следует применять с осторожностью в сочетании с сердечными гликозидами, поскольку оба лекарственных средства замедляют атриовентрикулярную проводимость.

Функция почек при застойной сердечной недостаточности. Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением (систолическое АД <100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузной сосудистой недостаточностью и/или почечной недостаточностью. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с этими факторами риска следует контролировать функцию почек при увеличении дозы карведилола и прекратить прием препарата или уменьшить дозировку в случае ухудшения почечной недостаточности.

Хроническая обструктивная болезнь легких. Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральные или ингаляционные препараты, и только если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением при начале приема и повышении дозы карведилола путем титрования, и дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдаются признаки бронхоспазма.

Диабет. Следует соблюдать осторожность при применении карведилола пациентам с сахарным диабетом, поскольку это может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови. Кроме того, ранние признаки и симптомы острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, являются более предпочтительными для пациентов, зависимых от инсулина. Поэтому регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови необходим пациентам с диабетом при начале терапии карведилолом или изменении дозы, а гипогликемическая терапия должна корректироваться соответствующим образом.

Заболевания периферических сосудов и феномен Рейно. Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями периферических сосудов (например, феномен Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут вызывать или усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз. Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия. Карведилол может вызывать брадикардию. Если ЧСС составляет < 55 уд/мин и возникают симптомы, связанные с брадикардией, дозу препарата необходимо уменьшить.

Гиперчувствительность. Следует соблюдать осторожность при применении карведилола пациентам с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности и пациентам, проходящим десенсибилизирующую терапию, поскольку β-блокаторы могут повышать как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть реакций гиперчувствительности.

Тяжелые кожные побочные реакции. Сообщалось о крайне редких случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, во время лечения карведилолом. Следует навсегда прекратить прием препарата у пациентов, у которых наблюдаются тяжелые кожные побочные реакции, которые, возможно, связаны с карведилолом.

Псориаз. Пациентам с анамнезом псориаза, связанного с терапией бета-адреноблокаторами, следует принимать карведилол только после оценки соотношения риска и пользы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими средствами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Феохромоцитома. У пациентов с феохромоцитомой прием блокатора α-рецепторов следует начинать до применения любого блокатора β-рецепторов. Хотя карведилол обладает фармакологической блокирующей активностью в отношении как α-, так и β-рецепторов, опыт применения карведилола при таком состоянии отсутствует. Поэтому следует соблюдать осторожность при приеме карведилола пациентами с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала. У пациентов со стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызывать боль в груди. Клинический опыт применения карведилола у таких пациентов отсутствует, хотя α-блокирующая активность карведилола может предотвратить такие симптомы; тем не менее, следует соблюдать осторожность при назначении карведилола пациентам, у которых подозревают наличие стенокардии Принцметала.

Контактные линзы. Пациентов, носящих контактные линзы, следует предупредить, что карведилол уменьшает выработку слезной жидкости.

Синдром отмены. Как и при применении других бета-адреноблокаторов, терапию карведилолом не следует резко прекращать. Это касается, в частности, пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапию карведилолом необходимо прекращать постепенно в течение двух недель, например, уменьшая суточную дозу вдвое каждые три дня.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит сахарозу и лактозу. Данный препарат не рекомендуется принимать пациентам со следующими нарушениями: непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушенного всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Недостаточно клинического опыта применения карведилола у беременных. Исследования на животных продемонстрировали влияние на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды, репродуктивную токсичность и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Карведилол не следует применять в период беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск.

Бета-адреноблокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, побочные реакции (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникать у плода и новорожденных. Существует повышенный риск сердечных и легочных осложнений у новорожденных в постнатальном периоде. Исследования на животных не выявили существенных доказательств тератогенности карведилола.

Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются с молоком крыс. Проникновение карведилола в грудное молоко человека не установлено. Однако большинство бета-адреноблокаторов, включая липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека, хотя и в разной степени. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется после приема карведилола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводили.

Пациентов, принимающих карведилол, следует предупредить, чтобы они не управляли автомобилем и не работали с механизмами, если они испытывают головокружение или связанные с применением препарата симптомы. Особенно это касается начала лечения, увеличения дозы, смены терапии и сочетания применения препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность. Дозу следует титровать в соответствии с индивидуальными потребностями, постепенно повышая её под контролем. У пациентов, получающих диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АПФ, дозы этих лекарственных средств следует стабилизировать до начала лечения карведилолом.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза составляет 3,125 мг (половина таблетки 6,25 мг) дважды в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу можно постепенно увеличивать с интервалом не менее 2 недель: до 6,25 мг дважды в сутки, затем до 12,5 мг дважды в сутки и, в конечном итоге, до 25 мг дважды в сутки. Дозу следует увеличивать до максимально переносимого уровня.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг дважды в сутки для пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью при массе тела до 85 кг. Для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг максимальная рекомендуемая доза карведилола составляет 50 мг дважды в сутки.

Перед каждым увеличением дозы врач должен обследовать пациента на наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации. Преходящее ухудшение сердечной недостаточности, вазодилатацию или задержку жидкости можно лечить увеличением доз диуретиков или ингибиторов АПФ, либо путем коррекции или временного прекращения лечения карведилолом. В таких случаях дозу карведилола увеличивать не следует, пока не стабилизируются симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Если лечение карведилолом было прервано более чем на одну неделю, терапию следует начинать с более низкой дозы (дважды в сутки) и титровать в соответствии с приведенными выше рекомендациями по дозировке.

Если лечение карведилолом было прервано более чем на две недели, терапию следует начинать с дозы 3,125 мг дважды в сутки и титровать в соответствии с приведенными выше рекомендациями по дозировке.

Пожилые пациенты. Как для взрослых.

Гипертензия.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза в первые 2 дня лечения составляет 12,5 мг один раз в сутки. Затем лечение продолжают в дозе 25 мг один раз в сутки. Хотя эта доза достаточна для большинства пациентов, при необходимости дозу можно титровать до рекомендуемой максимальной суточной дозы 50 мг, которую можно принимать однократно или в виде разделённых доз. Титрование дозы должно проводиться с интервалом не менее двух недель.

Пожилые пациенты. Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг один раз в сутки и может быть достаточной для дальнейшего лечения. Если терапевтический эффект недостаточен, дозу можно титровать до рекомендуемой максимальной суточной дозы 50 мг, принимаемой однократно или в виде разделённых доз.

Стенокардия

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг дважды в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуемая доза составляет 25 мг дважды в сутки. При необходимости дозу можно титровать до 50 мг дважды в сутки. Титрование дозы должно проводиться с интервалом не менее двух недель.

Пожилые пациенты. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделённая на два приёма.

Особые указания по дозировке. Как и для всех бета-блокаторов, лечение не следует резко прекращать, а необходимо постепенно снижать дозу с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические данные и клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек (включая почечную недостаточность) свидетельствуют о необходимости коррекции дозы при умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

Дети. Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения. Препарат предназначен только для перорального применения.

Таблетки следует принимать, запивая водой. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью препарат следует принимать во время еды, чтобы замедлить скорость всасывания и уменьшить частоту ортостатических эффектов.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у данной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка может вызвать тяжелую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок, остановку сердца. Также могут возникнуть нарушения со стороны дыхательных путей, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судороги.

Лечение. Необходимо контролировать состояние пациента и корректировать жизненно важные показатели в соответствии со стандартами оказания помощи при передозировке β-адреноблокаторами (например, атропин, трансвенозная стимуляция сердечного ритма, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как Амринон или Милринон, β-симпатомиметики). В первые часы — вызвать рвоту и промыть желудок.

В случае тяжелой передозировки, когда пациент находится в состоянии кардиогенного шока, поддерживающее лечение следует проводить достаточно долго, поскольку выведение или перераспределение карведилола может происходить медленнее, чем обычно.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии. Побочные реакции приведены ниже в соответствии с терминологией MedDRA с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; редко — тромбоцитопения; очень редко — лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Метаболические и нарушения питания: часто — увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, ухудшение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим сахарным диабетом.

Со стороны психики: часто — депрессия, депрессивное настроение; нечасто — нарушения сна.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — пресинкопе, синкопе; нечасто — парестезия.

Со стороны органов зрения: часто — нарушение зрения, снижение слезоотделения (сухость глаз), раздражение глаз.

Со стороны сердца: очень часто — сердечная недостаточность; часто — брадикардия, гиперволемия (увеличение объема жидкости); нечасто — атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов: очень редко — артериальная гипотензия; часто — ортостатическая артериальная гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, периферическое сосудистое заболевание, обострение эпизодов перемежающейся хромоты и феномен Рейно), артериальная гипертензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, отек легких, бронхиальная астма у предрасположенных пациентов; редко — заложенность носа, насморк.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, рвота, боли в животе; нечасто — запор; очень редко — сухость во рту.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — общая слабость (повышенная утомляемость); часто — боль.

Печеночно-желчные нарушения: очень редко — повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, поражения кожи, схожие с псориатическими поражениями или поражениями при красном плоском лишае), алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или уже имеющейся почечной недостаточностью; редко — нарушения мочеиспускания; очень редко — недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие нарушения в месте введения препарата: очень часто — астения (усталость); часто — боль, отек.

Данные о некоторых побочных реакциях. Частота побочных эффектов не зависит от дозы препарата, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии. Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно являются легкими и чаще возникают в начале лечения. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут возникнуть при увеличении дозы карведилола путем титрования. О сердечной недостаточности часто сообщали как о побочном явлении как у пациентов, принимавших плацебо, так и у пациентов, принимавших карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда). Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при лечении карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью.

Во время постмаркетингового применения карведилола были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку сообщения об этих реакциях были добровольными, а размер популяции неизвестен, надежно оценить частоту событий невозможно, поэтому они отнесены к категории реакций с неизвестной частотой.

Нарушения обмена веществ и питания. Как класс, бета-адреноблокаторы могут выявлять скрытый сахарный диабет, ухудшать течение явного сахарного диабета и подавлять регуляцию уровня глюкозы в крови.

Психические расстройства. Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные нарушения. Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных пациентов (например, у пожилых пациентов или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Нарушения кожи и подкожной клетчатки. Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения функции почек и мочеиспускания. Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Особые популяции. Исследования у пожилых пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией показали, что профиль нежелательных эффектов не отличается от такового у пациентов более молодого возраста. Дополнительное исследование, включавшее пожилых пациентов с ишемической болезнью артерий, не выявило существенных различий в сообщаемых нежелательных эффектах по сравнению с теми, что сообщались у пациентов более молодого возраста.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. При возникновении побочных реакций и вопросах, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться через форму обратной связи на веб-сайте: www.ukraine.medochemie.com.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Медокеми ЛТД (Центральный Завод)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Медокеми Лимитед/Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. ул. Константинуполес, 1–10, Лимассол, 3011, Кипр/1–10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.

2. Промышленная зона Агиос-Афанасий, ул. Михаила Ираклеуса, 2, Агиос-Афанасий, Лимассол, 4101, Кипр/Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.