Medokardyl

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego MEDOKARDYL (MEDOCARDIL)

Skład:

substancja czynna: karwedylol;

1 tabletka zawiera karwedylolu 6,25 mg lub 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, powidon, tlenek żelaza żółty (E 172) (dla tabletek 6,25 mg), krzemionka dwutlenek koloidowy bezwodny, krosppowidon, sacharoza, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 6,25 mg – żółte, płaskie, okrągłe tabletki z rowkiem dzielącym. Średnica: około 7,0 mm. Grubość: 2,45 mm ± 8 %;

tabletki 25 mg – białe, płaskie, okrągłe tabletki z rowkiem dzielącym. Średnica: około 6,0 mm. Grubość: 2,7 mm ± 8 %.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery α- i β-adrenoreceptorów. Kod ATC C07A G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Karwedylol, mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylol), jest wielodziałającym β-blokerem
α- i β-adrenoreceptorów. Blokada β-adrenergicznych receptorów wiązana jest z enancjomerem S i jest nieselektywna wobec receptorów β1 i β2, podczas gdy oba enancjomery mają takie same właściwości blokujące, specyficzne dla α1-adrenergicznych receptorów. W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabe i umiarkowane działanie blokujące kanały wapniowe. Nie wykazuje on wewnętrznej aktywności sympatymimetycznej i (tak jak propranolol) posiada właściwości stabilizujące błonę.

Właściwości farmakodynamiczne. Karwedylol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez selektywną blokadę receptorów α1-adrenergicznych. Dzięki swojemu działaniu β-blokującemu karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), zmniejszając uwalnianie reniny i rzadko powodując zatrzymanie płynów. Osłabia to wzrost ciśnienia tętniczego indukowany przez fenyloeptrynę, antagonistę receptorów α1, ale nie indukowany przez angiotensynę II. Działanie blokujące karwedylolu wobec kanałów wapniowych może nasilać przepływ krwi w określonych obszarach ukrwienia, takich jak przepływ skórny.

Karwedylol wykazuje działanie organoprotekcyjne, które najprawdopodobniej częściowo wynika z dodatkowych właściwości poza jego działaniem blokującym adrenergiczne receptory. Wykazuje silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami, jest pochłaniaczem reaktywnych form tlenu oraz wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka. Karwedylol nie wywiera negatywnego wpływu na profil lipidowy.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo. Badania kliniczne wykazały, że równowaga między działaniem rozszerzającym naczynia a blokadą β, zapewniana przez karwedylol, prowadzi do następujących efektów.

Hipertensja. Karwedylol obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poprzez blokadę β oraz pośrednictwo α1 rozszerzanie naczyń bez towarzyszącego wzrostu ogólnego obwodowego oporu, co w przeciwieństwie do czystych β-blokerów nie jest obserwowane. Częstotliwość skurczów serca jest nieco zmniejszona. Przepływ krwi przez nerki i funkcja nerek są utrzymywane. Wykazano, że karwedylol utrzymuje objętość wyrzutową i zmniejsza ogólny opór obwodowy, nie zakłócając ukrwienia poszczególnych narządów i obszarów naczyniowych, takich jak nerki, mięśnie szkieletowe, przedramię, nogi, skóra, mózg czy tętnica szyjna. Zmniejsza się częstotliwość występowania uczucia zimnych kończyn i wczesnego zmęczenia podczas wysiłku fizycznego.

Hipertensja z niewydolnością nerek. Kilka badań otwartych wykazało, że karwedylol jest skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem nerek, przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializie lub po przeszczepieniu nerki. Karwedylol powoduje stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego podczas dializy i w dniach międzydializacyjnych, a efekty obniżania ciśnienia tętniczego są porównywalne z efektami obserwowanymi u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Stabilna choroba wieńcowa. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową karwedylol wykazał właściwości antyiszemiczne (poprawa całkowitego czasu wysiłku fizycznego, czasu do depresji odcinka ST o 1 mm oraz czasu do wystąpienia dławicy piersiowej) i antyangiinalne, które utrzymywały się podczas długotrwałego leczenia. Ostre badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną, a także zmniejsza obciążenie wstępne (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie zaklinienia w naczyniach włosowatych płucnych) i obciążenie następcze (ogólny opór obwodowy) mięśnia sercowego, co prowadzi do poprawy funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory bez istotnych zmian rzutu serca.

Karwedylol nie wywiera negatywnego wpływu na czynniki metaboliczne ryzyka choroby wieńcowej. Nie wpływa na normalny poziom lipidów w surowicy krwi, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią po 6 miesiącach doustnej terapii obserwuje się korzystny wpływ na lipidy w surowicy krwi.

W dwóch badaniach karwedylol w dawce 25 mg dwa razy dziennie porównywano z innymi lekami przeciwdławicowymi o udowodnionej skuteczności u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Wybrane schematy dawkowania były szeroko stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania miały podwójnie ślepy, równoległy projekt grupowy. Głównym celem było całkowite czas trwania ćwiczeń (TEC).

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały, że nie było istotnej różnicy w czasie wytrzymałości na wysiłek (TEET) przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach terapii. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykazały tendencję na korzyść karwedilolu, wskazując, że średnio karwedilol był skuteczny w 114% w porównaniu do werapamilu (90% CI: 85–152%) oraz w 134% w porównaniu do dinitratanu izosorbidu (90% CI: 96–185%). Dotyczyło to również czasu do wystąpienia dławicy (TAA) oraz depresji odcinka ST (TST). Wzrost czasu TEET wynosił około 50 sekund we wszystkich grupach; poprawa TAA oraz TST wynosiła około 30 sekund, co ma znaczenie kliniczne.

W badaniu 060 48-godzinne monitorowanie Holtera wykazało zmniejszenie liczby i czasu trwania depresji odcinka ST (ukryta ischemia mięśnia sercowego) w obu grupach leczonych. Karwedilol zmniejszał również częstotliwość przedwczesnych skurczów przedsionków i komór (PAC, PVC), kuple oraz serię.

Przewlekła niewydolność serca. Karwedilol istotnie zmniejsza śmiertelność i hospitalizacje oraz poprawia objawy i funkcję lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca o charakterze ischemicznym lub nieischemicznym. Działanie karwedilolu zależy od dawki.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca i niewydolnością nerek. Karwedilol zmniejsza zachorowalność i śmiertelność u pacjentów dializowanych z rozszerzającą się kardiomiopatią, a także śmiertelność z każdej przyczyny, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność z powodu niewydolności serca lub pierwszą hospitalizację u pacjentów z niewydolnością serca o łagodnym i umiarkowanym stopniu przewlekłej choroby nerek nie wymagających dializy. Metaanaliza badań placebo-kontrolowanych obejmujących dużą liczbę pacjentów (>4000) z łagodnym i umiarkowanym stopniem przewlekłej choroby nerek wspiera stosowanie karwedilolu u pacjentów z dysfunkcją lewej komory z lub bez objawowej niewydolności serca w celu zmniejszenia częstości śmiertelności z każdej przyczyny oraz zdarzeń związanych z niewydolnością serca.

Populacja pediatryczna. Bezpieczeństwo i skuteczność karwedilolu u dzieci i nastolatków nie zostały ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres badań. Dostępne badania koncentrują się na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby u dorosłych pod względem charakterystyki i etiologii. Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla dzieci i nastolatków, dostępne dane są niewystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedilolu u pediatryków.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym podaniu karwedilol jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie Cmax we krwi wynoszące 21 μg/l, które osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax). Wartości Cmax są liniowo powiązane z dawką. Po przyjęciu doustnym karwedilol ulega znacznemu metabolizmowi przy pierwszym przejściu, co prowadzi do absolutnej biodostępności wynoszącej około 25% u zdrowych mężczyzn. Karwedilol jest racematem i wydaje się, że S-enancjomer metabolizuje się szybciej niż R-enancjomer, wykazując absolutną biodostępność doustną 15% w porównaniu do 31% dla R-enancjomeru. Maksymalne stężenie R-karwedilolu we krwi jest około dwa razy wyższe niż stężenie S-karwedilolu.

Badania in vitro wykazały, że karwedilol jest substratem prądu transportowego glikoproteiny P. Rola glikoproteiny P w dystrybucji karwedilolu została również potwierdzona in vivo u zdrowych pacjentów. Jedzenie nie wpływa na biodostępność, czas utrzymywania się oraz maksymalne stężenie we krwi, choć opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi.

Rozkład. Karwedilol charakteryzuje się wysoką lipoofilnością, a jego wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 95%. Objętość rozkładu waha się od 1,5 do 2 l/kg i zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby.

Biotransformacja. U człowieka karwedilol intensywnie metabolizuje się w wątrobie poprzez utlenianie i koniugację do różnych metabolitów, które wydalane są głównie z żółcią. U zwierząt wykazano obieg enterohepaticzny substancji pierwotnej. Demetylacja i hydroksylacja na pierścieniu fenolowym prowadzą do powstania trzech metabolitów o aktywności blokującej receptory beta-adrenergiczne.

Na podstawie badań przedklinicznych metabolit 4'-hydroksyfenolu jest około 13 razy silniejszy w działaniu beta-blokującym niż karwedilol. W porównaniu z karwedilolem trzy aktywne metabolity wykazują słabszą aktywność rozszerzającą naczynia. U człowieka stężenie trzech aktywnych metabolitów jest około 10 razy niższe niż stężenie substancji pierwotnej. Dwa z metabolitów hydroksykabazolowych karwedilolu są nadzwyczajnie silnymi antyoksydantami, a ich aktywność w tym zakresie przewyższa aktywność karwedilolu od 30 do 80 razy.

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedilolu jest stereoselektywny. Wyniki badań in vitro sugerują, że różne izoenzymy cytochromu P450 mogą brać udział w procesach utleniania i hydroksylacji, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2. Badania u zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest głównie metabolizowany przez CYP2D6. S-enancjomer metabolizowany jest głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.

Polimorfizm genetyczny. Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych u ludzi wykazały, że CYP2D6 odgrywa ważną rolę w metabolizmie R- i S-karwedilolu. W konsekwencji stężenie R- i S-karwedilolu we krwi zwiększa się u wolnych metabolizatorów CYP2D6. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-karwedilolu zostało potwierdzone w badaniach farmakokinetyki populacyjnej, podczas gdy inne badania nie potwierdziły tej obserwacji. Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.

Eliminacja. Po jednorazowym doustnym podaniu 50 mg karwedilolu około 60% wydziela się z żółcią i jest wydalane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni. Po podaniu jednej dawki doustnej tylko około 16% wydala się z moczem w postaci karwedilolu lub jego metabolitów. Wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi mniej niż 2%. Po wewnątrzżylnej infuzji 12,5 mg zdrowym ochotnikom klirens osoczowy karwedilolu wynosi około 600 ml/min, a okres półtrwania wynosi około 2,5 godziny. Okres półtrwania kapsułki 50 mg obserwowany u tych samych osób wynosił 6,5 godziny, co odpowiadało rzeczywiście okresowi półtrwania kapsułki. Po doustnym przyjęciu całkowity klirens S-karwedilolu w organizmie jest około dwa razy większy niż klirens R-karwedilolu.

Wiek starszy. Wiek nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedilolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Choroby wątroby. W badaniach u pacjentów z marskością wątroby biodostępność karwedilolu była 4 razy, a maksymalne stężenie we krwi 5 razy wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji nerek. Ponieważ karwedilol wydala się głównie z kałem, istotne gromadzenie się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek jest mało prawdopodobne. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek pole pod krzywą stężenie-czas, okres półtrwania oraz maksymalne stężenie we krwi nie ulegają istotnym zmianom. Wydalanie nienaruszonego leku z moczem zmniejsza się u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane. Karwedilol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dawkowanie 6,25 mg

Leczenie wspomagające przewlekłej niewydolności serca w celu zmniejszenia zachorowalności oraz poprawy samopoczucia.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Dawkowanie 25 mg

Leczenie wspomagające przewlekłej niewydolności serca w celu zmniejszenia zachorowalności oraz poprawy samopoczucia.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Długotrwałe leczenie stabilnej choroby wieńcowej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość indywidualna na karwedilol lub inne składniki preparatu, niestabilna lub dekompensowana niewydolność serca wymagająca wewnątrzżylnego podania leków inotropowych o działaniu dodatnim, ciężka niewydolność wątroby, astma oskrzelowa lub oskrzelowy skurcz w wywiadzie, blokada przedsionkowo-komorowa II i III stopnia (z wyjątkiem pacjentów z trwałym stymulatorem serca), ciężka bradykardia (mniej niż 50 uderzeń/min w spoczynku), szok kardiogenny, zespół słabości węzła zatokowego (w tym blokada zatokowo-komorowa), ciężkie hipotensja (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 85 mm Hg).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne. Karwedilol jest substytutem oraz inhibitorem białka P-glikoproteiny. W związku z tym dostępność biologiczna leków transportowanych przez P-glikoproteinę może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu. Ponadto dostępność biologiczna karwedilolu może być zmieniona przez induktory lub inhibitory P-glikoproteiny.

Digoksyna. W niektórych badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach i pacjentach z niewydolnością serca stwierdzono wzrost działania digoksyny o około 20%. Znacznie większy efekt obserwowano u pacjentów płci męskiej w porównaniu do pacjentów płci żeńskiej. Dlatego zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny na początku leczenia, podczas modyfikacji dawki lub zaprzestania przyjmowania karwedilolu. Karwedilol nie wpływa na wewnątrzżylne podanie digoksyny.

Cyklosporyna i takrolimus. Dwa badania u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, którzy otrzymywali cyklosporynę doustnie, wykazały wzrost stężenia cyklosporyny we krwi po rozpoczęciu przyjmowania karwedilolu. Wydaje się, że karwedilol zwiększa działanie doustnej cyklosporyny o około 10–20%. Aby utrzymać poziom terapeutyczny cyklosporyny, konieczne było średnio zmniejszenie dawki cyklosporyny o 10–20%. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale możliwe jest hamowanie przez karwedilol jelitowej P-glikoproteiny. Ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność stężenia cyklosporyny zaleca się staranne monitorowanie jej stężenia po rozpoczęciu terapii karwedilolem i odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny. Przy wewnątrzżylnej aplikacji cyklosporyny nie przewiduje się interakcji z karwedilolem. Ponadto istnieją dane wskazujące, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie karwedilolu. Ponieważ takrolimus jest substretem P-glikoproteiny i CYP3A4, jego farmakokinetyka może również wpływać na karwedilol poprzez te mechanizmy interakcji.

Wpływ innych leków i substancji na farmakokinetykę karwedilolu. Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą modyfikować systemowy i/lub przewlekły metabolizm karwedilolu w sposób stereoselektywny, co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia R- i S-karwedilolu we krwi. Poniżej przedstawiono kilka przykładów obserwowanych u pacjentów lub zdrowych podmiotów, jednak lista ta nie jest wyczerpująca.

Ryfampycyna. W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników działanie karwedilolu zmniejszyło się o około 60% podczas jednoczesnego przyjmowania z ryfampycyną, zaobserwowano również zmniejszenie wpływu karwedilolu na ciśnienie tętnicze skurczowe. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale może wynikać z indukcji ryfampycyną jelitowej P-glikoproteiny. Zaleca się staranne monitorowanie aktywności blokady beta u pacjentów jednoczesnie przyjmujących karwedilol i ryfampycynę.

Amiodaron. Badania in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazały, że amiodaron i dezetylamiodaron hamują utlenianie R- i S-karwedilolu. Najniższe stężenie R- i S-karwedilolu wzrosło istotnie o 2,2 razy u pacjentów z niewydolnością serca, którzy jednocześnie przyjmowali karwedilol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi monoterapię karwedilolem. Działanie na S-karwedilol przypisano dezetylamiodaronowi, metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie aktywności blokady beta u pacjentów przyjmujących kombinację karwedilolu i amiodaronu.

Fluoksetyna i paroksetyna. W randomizowanym badaniu krzyżowym u 10 pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne podanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, prowadziło do stereoselektywnego hamowania metabolizmu karwedilolu ze średnią wzrostem AUC enancjomeru R o 77% i nieznacznym wzrostem AUC enancjomeru S o 35% w porównaniu z grupą placebo. Jednak różnice w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym i częstości skurczów serca między grupami leczenia nie zostały zauważone. Wpływ pojedynczej dawki paroksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, na farmakokinetykę karwedilolu badano u 12 zdrowych ochotników po jednorazowym doustnym podaniu. Pomimo istotnego wzrostu ekspozycji na R- i S-karwedilol, nie zaobserwowano efektów klinicznych u tych zdrowych pacjentów.

Alkohol. Spożycie alkoholu wywołuje ostry efekt hipotensyjny, który może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane przez karwedilol. Ponieważ karwedilol jest rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania jelitowego karwedilolu. Ponadto karwedilol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym znany z indukcji i hamowania przez alkohol.

Sok grejpfrutowy. Spożycie jednorazowej dawki 300 ml soku grejpfrutowego prowadzi do wzrostu AUC karwedilolu o 1,2 razy w porównaniu z wodą. Choć znaczenie kliniczne nie jest jasne, pacjenci powinni unikać jednoczesnego spożycia soku grejpfrutowego, przynajmniej do czasu ustalenia stabilnego związku dawka-reakcja.

Interakcje farmakodynamiczne.

Insulina lub doustne środki hipoglikemiczne. Leki o właściwościach beta-blokujących mogą nasilać działanie hipoglikemiczne insuliny i doustnych środków hipoglikemicznych. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabione (szczególnie tachykardia). Dlatego pacjentom przyjmującym insuline lub doustne środki hipoglikemiczne zaleca się regularne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Agenci katecholaminergiczni. Pacjentów przyjmujących leki o właściwościach beta-blokujących w połączeniu z lekami, które mogą obniżać poziom katecholamin (np. inhibitory rezerpiny i monoaminooksydazy), należy dokładnie obserwować pod kątem objawów hipotensji i/lub ciężkiej bradykardii.

Digoksyna. Stosowanie beta-blokerów i digoksyny może prowadzić do addytywnego wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne. Połączone stosowanie niedihydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych, amiodaronu lub innych leków przeciwarytmicznych z karwedilolem może zwiększyć ryzyko zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodnictwa (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu z dyltiazemem. Podobnie jak w przypadku innych leków o właściwościach beta-blokujących, przy jednoczesnym doustnym stosowaniu karwedilolu z blokerami kanałów wapniowych typu werapamilu lub dyltiazemu, amiodaronem lub innymi lekami przeciwarytmicznymi zaleca się kontrolę EKG i ciśnienia tętniczego.

Klonidyna. Jednoczesne stosowanie klonidyny i leków o właściwościach beta-blokujących może nasilać efekty obniżające ciśnienie tętnicze i częstość skurczów serca. Przy kończeniu wspomaganego leczenia lekami o właściwościach beta-blokujących i klonidyną, należy najpierw zaprzestać stosowania beta-blokera, a następnie po kilku dniach stopniowo zmniejszać dawkę klonidyny.

Leki przeciwciśnieniowe. Jak i inne beta-blokery, karwedilol może nasilać działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwciśnieniowych (np. antagonistów receptora α1) lub może prowadzić do hipotensji zgodnie z profilem działań niepożądanych.

Środki znieczulające. Należy zachować ostrożność podczas znieczulenia z uwagi na synergiczne negatywne działanie inotropowe i hipotensyjne karwedilolu i środków znieczulających.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Jednoczesne stosowanie NLPZ i beta-adrenoblokerów może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i osłabienia jego kontroli.

Agonisty beta-2-adrenergiczne o działaniu rozkurczającym oskrzela. Nieselektywne beta-blokery przeciwdziałają działaniu agonistów beta-2-adrenergicznych rozkurczających oskrzela. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów.

Dihydropirydyny. Stosowanie dihydropirydyn i karwedilolu powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, ponieważ istnieją doniesienia o niewydolności serca i ciężkiej hipotensji.

Nitraty. Jednoczesne stosowanie z karwedilolem prowadzi do zwiększenia efektu hipotensyjnego.

Ergotamina. Wzmacnia się zwężenie naczyń.

Środki rozkurczające mięśnie. Karwedilol nasila działanie środków rozkurczających mięśnie.

Właściwości stosowania.

Przewlekła niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca w trakcie dobowania karwedilolu może dojść do pogorszenia niewydolności serca lub zatrzymania płynów. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę diuretyków i nie zwiększać dawki karwedilolu do momentu odzyskania stabilności klinicznej. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawki karwedilolu lub, w rzadkich przypadkach, tymczasowe przerwanie leczenia. Takie epizody nie wykluczają późniejszego skutecznego zwiększenia dawkowania karwedilolu.

Karwedilol należy stosować z ostrożnością w połączeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ oba leki opóźniają przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Funkcja nerek przy przewlekłej niewydolności serca. Odwracalne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas terapii karwedilolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, charakteryzującą się niskim ciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe <100 mm Hg), chorobą wieńcową i rozsianą niewydolnością naczyniową i/lub nerkową. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z takimi czynnikami ryzyka należy monitorować funkcję nerek podczas zwiększania dawki karwedilolu i przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę w przypadku pogorszenia się niewydolności nerek.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc. Karwedilol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z komponentem oskrzelospastycznym, którzy nie przyjmują leków doustnych lub inhalacyjnych, i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów należy dokładnie monitorować podczas rozpoczęcia leczenia i zwiększania dawki karwedilolu w trakcie dobowania, a dawkę karwedilolu należy zmniejszyć, jeśli podczas leczenia wystąpią objawy oskrzelospazmu.

Cukrzyca. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karwedilolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ może to być związane z pogorszeniem kontroli poziomu glukozy we krwi. Ponadto wczesne objawy i objawy hipoglikemii ostrej mogą być maskowane lub osłabione. Alternatywy dla beta-blokatorów są zazwyczaj lepsze dla pacjentów uzależnionych od insuliny. Dlatego regularna kontrola poziomu glukozy we krwi jest konieczna u pacjentów z cukrzycą, gdy rozpoczyna się terapię karwedilolem lub modyfikuje dawkę, a leczenie hipoglikemii należy odpowiednio dostosować.

Choroby naczyń obwodowych i zespół Raynauda. Karwedilol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych (np. zespół Raynauda), ponieważ beta-blokery mogą powodować lub nasilać objawy niedokrwienia tętniczego.

Toksykoza tarczycy. Karwedilol może maskować objawy toksykozy tarczycy.

Bradykardia. Karwedilol może powodować bradykardię. Jeśli częstość akcji serca wynosi < 55 uderzeń/min i występują objawy związane z bradykardią, dawkę leku należy zmniejszyć.

Podatność na nadreakcje. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karwedilolu u pacjentów z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwości oraz u pacjentów poddawanych terapii dezynstytuacyjnej, ponieważ beta-blokery mogą zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i ciężkość reakcji nadwrażliwości.

Ciężkie skórne działania niepożądane. Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak toksyczny epidermalny zespół martwicy (TEN) i zespół Stevensa-Johnsona podczas leczenia karwedilolem. Leczenie należy trwale przerwać u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, które mogą być związane z karwedilolem.

Łuszczycy. Pacjenci z wywiadem łuszczycy związanej z terapią beta-blokerami powinni przyjmować karwedilol tylko po ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Interakcje z innymi lekami. Istnieje szereg ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami (np. z derywatynem, cyklosporyną, ryfampicyną, anestetykami, lekami przeciwarytmicznymi) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Feochromocytoma. U pacjentów z feochromocytomą należy rozpocząć przyjmowanie blokera receptorów α przed zastosowaniem jakiegokolwiek blokera receptorów β. Chociaż karwedilol ma farmakologiczną aktywność blokującą zarówno receptory α, jak i β, brakuje doświadczenia w stosowaniu karwedilolu w takim stanie. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu karwedilolu pacjentom podejrzanych o feochromocytomę.

Zespół Prinzmetala. U pacjentów z zespołem Prinzmetala nieselectywne beta-adrenoblokery mogą powodować ból w klatce piersiowej. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania karwedilolu u takich pacjentów, choć działanie blokujące receptory α karwedilolu może zapobiegać takim objawom; jednak należy zachować ostrożność przy podawaniu karwedilolu pacjentom, u których podejrzewa się zespół Prinzmetala.

Soczewki kontaktowe. Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy ostrzec, że karwedilol zmniejsza wydzielanie płynu łzowego.

Zespół odstawienia. Jak w przypadku innych beta-adrenoblokerów, leczenia karwedilolem nie należy nagle przerywać. Dotyczy to szczególnie pacjentów z chorobą wieńcową. Leczenie karwedilolem należy przerywać stopniowo przez dwa tygodnie, np. poprzez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy dni.

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera sacharozę i laktozę. Nie zaleca się podawania tego preparatu pacjentom z następującymi zaburzeniami: nietolerancja fruktozy, niedobór laktazy, galaktozemia, zespół zaburzeń wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie ma wystarczającej ilości danych klinicznych dotyczących stosowania karwedilolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na ciążę, rozwój embrionalny/rozwojowy, poród, toksyczność rozrodczą i rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Karwedilol nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Beta-adrenoblokery zmniejszają perfuzję łożyska, co może prowadzić do śmierci płodu wewnątrzmacicznego i porodu przedwczesnego. Ponadto działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia) mogą występować u płodu i noworodków. Istnieje zwiększony ryzyko powikłań sercowych i płucnych u noworodków w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie wykazały istotnych dowodów teratogenności karwedilolu.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że karwedilol i/lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem szczurów. Przenikanie karwedilolu do mleka kobiecego nie zostało ustalone. Jednak większość beta-adrenoblokerów, w szczególności związki lipofilowe, przenika do mleka kobiecego, choć w różnym stopniu. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane po przyjęciu karwedilolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów przyjmujących karwedilol należy ostrzec, aby nie prowadzili samochodów ani nie pracowali z maszynami, jeśli odczuwają zawroty głowy lub inne objawy związane z przyjmowaniem leku. Dotyczy to szczególnie początku leczenia, zwiększania dawki, zmiany terapii oraz jednoczesnego stosowania leku z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zastoinowa niewydolność serca. Dawkę należy dobrać indywidualnie i stopniowo zwiększać. U pacjentów stosujących leki moczopędne i/lub doustną digitalę i/lub inhibitory ACE należy ustabilizować dawkowanie tych leków przed rozpoczęciem leczenia karwedilolem.

Dorośli. Zalecana dawka początkowa to 3,125 mg (połowa tabletu 6,25 mg) dwa razy dziennie przez 2 tygodnie. W przypadku dobrej tolerancji dawkę można powoli zwiększać co najmniej co 2 tygodnie: najpierw do 6,25 mg dwa razy dziennie, następnie do 12,5 mg dwa razy dziennie, a w końcu do 25 mg dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać aż do maksymalnego poziomu dobrze tolerowanego przez pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka to 25 mg dwa razy dziennie u pacjentów z ciężką zastojową niewydolnością serca oraz u pacjentów z niewydolnością serca od lekkiej do umiarkowanej o masie ciała do 85 kg. U pacjentów z niewydolnością serca od lekkiej do umiarkowanej o masie ciała powyżej 85 kg maksymalna zalecana dawka karwedilolu to 50 mg dwa razy dziennie.

Przed każdym zwiększeniem dawki lekarz powinien ocenić występowanie objawów nasilonej niewydolności serca lub efektów wazodilatacyjnych. Przejściowe nasilenie niewydolności serca, wazodilatację lub zatrzymanie płynów można leczyć zwiększeniem dawki leku moczopędnego lub inhibitora ACE lub poprzez modyfikację lub tymczasowe przerwanie leczenia karwedilolem. W takich przypadkach nie należy zwiększać dawki karwedilolu, dopóki objawy nasilonej niewydolności serca lub wazodilatacji nie ustąpią.

Jeśli leczenie karwedilolem zostało przerwane na więcej niż jeden tydzień, należy ponownie rozpocząć leczenie od niższej dawki (dwa razy dziennie) i stopniowo dobrać dawkę zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Jeśli leczenie karwedilolem zostało przerwane na więcej niż dwa tygodnie, należy ponownie rozpocząć leczenie od dawki 3,125 mg dwa razy dziennie i stopniowo dobrać dawkę zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Pacjenci w wieku podeszłym. Jak u dorosłych.

Nadciśnienie tętnicze.

Dorośli. Zalecana dawka początkowa w pierwszych 2 dniach leczenia to 12,5 mg jeden raz dziennie. Następnie leczenie kontynuuje się w dawce 25 mg jeden raz dziennie. Choć dawka ta jest wystarczająca dla większości pacjentów, w razie potrzeby dawkę można dobrać aż do zalecanej maksymalnej dawki dobowej 50 mg, podawanej jednorazowo lub w podzielonych dawkach. Dobór dawki powinien odbywać się co najmniej co 2 tygodnie.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg jeden raz dziennie, która może być wystarczająca do dalszego leczenia. Jeśli efekt terapeutyczny jest niewystarczający, dawkę można dobrać aż do zalecanej maksymalnej dawki dobowej 50 mg, podawanej jednorazowo lub w podzielonych dawkach.

Choroba wieńcowa

Dorośli. Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg dwa razy dziennie przez pierwsze dwa dni. Następnie zalecana dawka to 25 mg dwa razy dziennie. W razie potrzeby dawkę można dobrać aż do 50 mg dwa razy dziennie. Dobór dawki powinien odbywać się co najmniej co 2 tygodnie.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana maksymalna dawka dobowa to 50 mg podzielona na 2 dawki.

Szczególne wskazówki dotyczące dawkowania. Jak przy wszystkich lekach z grupy beta-blokerów, leczenia nie należy nagle przerywać, a dawkę należy stopniowo zmniejszać w tygodniowych odstępach. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z współistniejącą chorobą wieńcową.

Upośledzenie funkcji nerek. Dane farmakokinetyczne i badania kliniczne u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek (w tym z niewydolnością nerek) wskazują na potrzebę dostosowania dawki w przypadku umiarkowanego i ciężkiego upośledzenia czynności nerek.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność karwedilolu u dzieci i u dorastających w wieku do 18 roku życia nie zostały ustalone.

Sposób stosowania. Lek przeznaczony jest wyłącznie do doustnego stosowania.

Tabletki należy przyjmować z wodą. Pacjentom z zastojową niewydolnością serca lek należy podawać podczas posiłku, aby spowolnić szybkość wchłaniania i zmniejszyć częstość występowania efektów ortostatycznych.

Dzieci. Lek nie jest zalecany dla dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Przedawkowanie może spowodować ciężką hipotensję tętniczą, bradykardię, niewydolność serca, szok kardiogenny, zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpić zaburzenia ze strony dróg oddechowych, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości oraz ogólnoustrojowe drgawki.

Leczenie. Należy monitorować stan pacjenta i korygować wskaźniki życiowe zgodnie z zasadami postępowania w przypadku przedawkowania beta-adrenolityków (np. atropina, stymulacja serca przezżylna, glukagon, inhibitor fosfodiesterazy, np. amrinon lub milrinon, beta-sympatykomimetyki). W pierwszych godzinach – wywołać wymioty i przepłukać żołądek.

W przypadku ciężkiego przedawkowania, gdy pacjent znajduje się w stanie szoku kardiogennego, leczenie wspomagające należy kontynuować przez odpowiednio długi czas, ponieważ wydalanie lub ponowne rozprowadzenie karwedilolu może przebiegać wolniej niż zwykle.

Działania niepożądane.

Częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń wzroku oraz bradykardii. Działania niepożądane wymienione poniżej są podane zgodnie z terminologią MedDRA, z uwzględnieniem częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych.

Układ krwi i układ chłonny: często – anemia; rzadko – trombocytopenia; bardzo rzadko – leukopenia.

Układ odpornościowy: bardzo rzadko – nadwrażliwość (reakcje alergiczne).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często – przyrost masy ciała, hipercholesterolemia, pogorszenie kontroli poziomu glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z istniejącą cukrzycą.

Zaburzenia psychiczne: często – depresja, nastrój depresyjny; rzadko – zaburzenia snu.

Układ nerwowy: bardzo często – zawroty głowy, ból głowy; często – stan przedomdleniowy, omdlenie; rzadko – parestezja.

Oczy: często – zaburzenia wzroku, zmniejszone łzawienie (suchość oczu), podrażnienie oczu.

Serce: bardzo często – niewydolność serca; często – bradykardia, hipewolemia (zwiększenie objętości płynu); rzadko – blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa.

Układ krążenia: bardzo rzadko – hipotensja tętnicza; często – ortostatyczna hipotensja tętnicza, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, nasilenie naprzemiennych epizodów kulawienia przestankowego oraz zjawisko Raynauda), nadciśnienie tętnicze.

Układ oddechowy, płuca i opłucna: często – duszność, obrzęk płuc, astma oskrzelowa u podatnych pacjentów; rzadko – zatkany nos, katar.

Układ pokarmowy: często – nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha; rzadko – zaparcia; bardzo rzadko – suchość w ustach.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – osłabienie ogólne (zwiększona zmęczalność), często – ból.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: bardzo rzadko – podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Skóra i tkanka podskórna: rzadko – reakcje skórne (np. egzantema alergiczne, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiany skórne przypominające zmiany w łuszczycy lub czerwony płaski pstrąg), łysienie.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: często – ból kończyn.

Pęcherz i drogi moczowe: często – niewydolność nerek oraz zaburzenia funkcji nerek u pacjentów z rozsianą chorobą naczyń i/lub istniejącą niewydolnością nerek; rzadko – zaburzenia oddawania moczu; bardzo rzadko – nietrzymanie moczu u kobiet.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: rzadko – dysfunkcja erekcyjna.

Zaburzenia ogólne w miejscu podania leku: bardzo często – osłabienie (zmęczenie); często – ból, obrzęk.

Dane dotyczące niektórych działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych nie zależy od dawki leku, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń wzroku oraz bradykardii. Zawroty głowy, utrata przytomności, ból głowy oraz osłabienie są zwykle łagodne i częściej pojawiają się na początku leczenia. U pacjentów z niewydolnością serca z zastojem pogorszenie niewydolności serca oraz zatrzymanie płynu mogą wystąpić podczas zwiększania dawki karwedylolu metodą dobowania. O niewydolności serca często informowano jako o działaniu niepożądanym zarówno u pacjentów przyjmujących placebo, jak i u pacjentów przyjmujących karwedylol (odpowiednio 14,5% i 15,4% u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego). Odwracalne pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas terapii karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca oraz rozsianą chorobą naczyń i/lub niewydolnością nerek.

W okresie po wprowadzeniu na rynek karwedylolu zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach były dobrowolne, a rozmiar populacji jest nieznany, nie można wiarygodnie oszacować częstości tych zjawisk, dlatego zaliczono je do kategorii reakcji o nieznanej częstości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Jako klasa, leki blokujące β-adrenoreceptory mogą nasilać utajoną cukrzycę, pogarszać istniejącą cukrzycę oraz hamować regulację poziomu glukozy we krwi.

Zaburzenia psychiczne. Karwedylol może powodować halucynacje.

Zaburzenia serca. Zatrzymanie węzła zatokowego może wystąpić u podatnych pacjentów (np. u osób starszych, pacjentów z bradykardią, dysfunkcją węzła zatokowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Ciężkie działania niepożądane skórne (toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona).

Zaburzenia funkcji nerek i oddawania moczu. Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po odstawieniu leku.

Grupy specjalne. Badania przeprowadzone u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową wykazały, że profil działań niepożądanych nie różni się od profilu u młodszych pacjentów. Kolejne badanie obejmujące starszych pacjentów z chorobą niedokrwienną tętnic nie wykazało istotnej różnicy w zgłaszanych działaniach niepożądanych w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt poprzez formularz kontaktowy na stronie internetowej: www.ukraine.medochemie.com.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze. 3 lub 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Medokemie LTD (Zakład Centralny)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medokemie Limited/Medochemie Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. 1-10 ul. Konstantynupoles, Limassol, 3011, Cypr / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Strefa Przemysłowa Agios Athanassios, ul. Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cypr / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.