ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МАКСИГРА (MAXIGRA)

Состав:

действующее вещество: силденафил;

1 таблетка содержит цитрат силденафила, что эквивалентно силденафилу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кросповидон (тип А), повидон К-30, крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, диоксид титана (Е 171), тальк, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил. Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Силденафил — препарат для перорального применения, предназначенный для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении препарат восстанавливает сниженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису.

Физиологический механизм, обуславливающий эрекцию, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах при сексуальном возбуждении. Высвобождённый оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) в кавернозных телах, где ФДЭ5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию носят периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного расслабляющего действия на изолированные кавернозные тела человека, однако мощно усиливает расслабляющее действие NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, происходящей при половой стимуляции, ингибирование ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того чтобы силденафил вызвал необходимый фармакологический эффект, требуется сексуальное возбуждение.

Влияние на фармакодинамику. Исследования in vitro показали селективность действия силденафила на ФДЭ5, участвующую в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ5 значительно сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 раз сильнее, чем на ФДЭ6, участвующую в процессах фотопреобразования в сетчатке. При применении максимальных рекомендуемых доз селективность силденафила к ФДЭ5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ1, в 700 раз — к ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ3 — цГМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сердечной сократимости.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Силденафил быстро абсорбируется. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30–120 минут (медиана — 60 минут) после его перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального применения составляет 41 % (диапазон значений — от 25 до 63 %). В рекомендуемом диапазоне доз (от 25 до 100 мг) показатели AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») и Сmax силденафила после его перорального применения повышаются пропорционально дозе.

При применении силденафила во время приёма пищи степень абсорбции снижается, со средним увеличением Tmax на 60 минут и средним снижением Cmax на 29 %.

Распределение. Средний равновесный объём распределения (Vd) составляет 105 литров, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет около 440 нг/мл (коэффициент вариации — 40 %). Поскольку связывание силденафила и его основного N-десметилметаболита с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила составляет около 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы не зависит от общей концентрации силденафила.

У здоровых добровольцев, принимавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в эякуляте определялось менее 0,0002 % (в среднем — 188 нг) принятой дозы.

Биотрансформация. Метаболизм силденафила осуществляется главным образом с участием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется путём N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита к ФДЭ5 сопоставима с селективностью силденафила, а активность метаболита в отношении ФДЭ5 составляет около 50 % активности исходного вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют около 40 % концентраций силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет около 4 часов.

Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, что обуславливает период его полувыведения продолжительностью 3–5 часов. Как после перорального, так и после внутривенного применения, выведение силденафила в виде метаболитов происходит главным образом с калом (около 80 % введённой пероральной дозы) и в меньшей степени — с мочой (около 13 % введённой пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафила, что приводило к повышению плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированного метаболита примерно на 90 % по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев молодого возраста (18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло около 40 %.

Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного перорального применения в дозе 50 мг. Средние AUC и Cmax N-деметилированного метаболита повышались на 126 % и 73 % соответственно по сравнению с такими показателями у добровольцев того же возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой индивидуальной вариабельности эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и Cmax N-деметилированного метаболита значимо повышались (на 200 % и 79 % соответственно).

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени лёгкой и умеренной степени (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (на 84 %) и Cmax (на 47 %) по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции, определяемой как неспособность достичь или сохранить эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата Максигра требуется сексуальное возбуждение.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил оказывает влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и усиливает гипотензивное действие нитратов.
Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (включая силденафил) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия и тяжелая сердечная недостаточность).
Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 или нет.
Нарушения функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда, а также известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (у небольшого количества таких пациентов имеются генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила не изучалась у пациентов с такими заболеваниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследования in vitro.

Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы 3А4 (главный путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo.

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при его одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 не наблюдалось увеличение частоты побочных явлений, рекомендуемая начальная доза силденафила составляет 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 1 раз в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и повышению плазменной AUC силденафила на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа плазменные уровни силденафила всё ещё составляли приблизительно 200 нг/мл по сравнению с уровнем приблизительно 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. В связи с этими фармакокинетическими данными одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»); в любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира. Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.

При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, специфического ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение AUC силденафила на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации и последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение плазменных уровней силденафила.

Однократное применение антацидных средств (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияет на биодоступность силденафила.

Хотя специфических исследований взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенилтоин), группе ингибиторов CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).

Никорандил представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обуславливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4, как рифампицин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства.

Исследования in vitro.

Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК50 >150 мкмоль) цитохрома Р450. Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила составляют приблизительно 1 мкмоль, влияние препарата Максигра на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.

Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.

Исследования in vivo.

Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм NO/цГМФ, установлено, что этот препарат усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил (см. раздел «Противопоказания»).

Добавление разовой дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно большим снижением артериального давления по сравнению с применением сакубитрила/валсартана отдельно. Поэтому следует с осторожностью начинать применение силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Одновременное применение силденафила и блокаторов альфа-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 часов после применения силденафила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В ходе трех исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор альфа-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. В этих популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст., 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и состояния перед обмороком, но без синкопе.

Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.

Силденафил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.

У пациентов, применяющих силденафил, не наблюдалось никаких различий в профиле побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные средства (вазодилататоры и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с теми, что наблюдались при применении только силденафила у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.

У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в день) на 49,8 % и 42 % соответственно.

Особенности применения.

Перед началом терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения её возможных причин.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопряжена с определённым риском для сердца, перед началом любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, проявляющееся лёгким и кратковременным снижением артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед назначением силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект оказать неблагоприятное влияние на пациентов с определёнными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся пациенты с обструкцией выводящего тракта левого желудочка (например, стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которого является тяжёлое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Максигра потенцирует гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Противопоказания»).

В постмаркетинговый период сообщалось о тяжёлых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением препарата Максигра. У большинства пациентов, но не у всех, имелись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие такие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, и лишь несколько случаев произошли вскоре после применения препарата Максигра без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие обусловлено другими факторами.

Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях продолжительной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и к стойкой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения лёгочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о возникновении дефектов зрения поступали в ассоциации с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Спонтанные сообщения и данные наблюдательного исследования сообщали о случаях неартериальной передней ишемической невропатии, являющейся редким состоянием, ассоциированным с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применение препарата Максигра следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с блокаторами альфа-адренорецепторов. Пациентам, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 часов после применения силденафила. С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, получающих блокаторы альфа-адренорецепторов. Рекомендуемая начальная доза таким пациентам составляет 25 мг силденафила (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, следует проинформировать пациентов о том, как действовать при появлении симптомов ортостатической гипотензии.

Влияние на кровотечение. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет никакой информации о безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свёртываемости крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентам этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

После применения дозы 100 мг здоровыми добровольцами не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Максигра, и немедленно обратиться за медицинской помощью при внезапном снижении или потере слуха. О таких явлениях, которые также могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, сообщалось во временной ассоциации с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Максигра. Определить, связаны ли эти явления прямо с применением ингибиторов ФДЭ5 или с другими факторами, невозможно.

Одновременное применение с гипотензивными препаратами. Максигра оказывает системное сосудорасширяющее действие и может дополнительно снижать артериальное давление у пациентов, принимающих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия при одновременном пероральном применении амлодипина (5 мг или 10 мг) и силденафила (100 мг) наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического — на 7 мм рт. ст.

Заболевания, передающиеся половым путём. Применение препарата Максигра не защищает от заболеваний, передающихся половым путём. Следует проинструктировать пациентов о необходимости использования средств защиты для предотвращения заболеваний, передающихся половым путём, включая вирус иммунодефицита человека.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат Максигра не предназначен для применения женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось.

Поскольку в клинических исследованиях при применении силденафила сообщалось о случаях головокружения и нарушений со стороны органов зрения, перед тем как садиться за руль транспортного средства или работать с другими механизмами, пациентам необходимо выяснить, какова их индивидуальная реакция на применение препарата Максигра.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют перорально.

Для эффективного действия препарата Максигра необходимо сексуальное возбуждение.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата Максигра составляет 50 мг и применяется при необходимости примерно за час до полового акта. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг*. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг.

Максимальная рекомендуемая частота применения препарата — 1 раз в сутки. При применении препарата Максигра во время приёма пищи действие препарата может наступать позже, чем при его применении натощак.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата аналогична дозе, указанной выше в разделе «Взрослые».

Поскольку у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с нарушением функции печени.

Поскольку у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе) клиренс силденафила снижен, рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг*. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства (например, кетоконазол, эритромицин, циметидин, ритонавир).

Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4, за исключением ритонавира, применение которого вместе с силденафилом не рекомендуется, составляет 25 мг* (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии состояние пациентов, принимающих блокаторы альфа-адренорецепторов, должно быть стабилизировано до начала применения силденафила. Рекомендуемая начальная доза силденафила составляет 25 мг* (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

* Применять в соответствующей дозировке или лекарственной форме.

Дети.

Препарат Максигра не показан для применения лицам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

В клинических исследованиях с участием добровольцев при применении однократной дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались при применении силденафила в более низких дозах, однако встречались чаще и были более тяжёлыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало увеличение числа случаев развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения со стороны органов зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Все клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях чаще, чем при применении плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией «Система–орган–класс» и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового опыта, определена как неизвестная.

В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Инфекционные и инвазивные заболевания.

Нечасто: ринит.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нечасто: сонливость, гипестезия.

Редко: инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушение восприятия цвета**, нарушения зрения, затуманенность зрения.

Нечасто: нарушения слезоотделения***, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит.

Редко: неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, кровоизлияние в сетчатку, артериосклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление светящихся кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: глухота.

Со стороны сердца.

Нечасто: тахикардия, усиленное сердцебиение.

Редко: внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.

Со стороны сосудов.

Часто: приливы крови к лицу, ощущение жара.

Нечасто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: заложенность носа.

Нечасто: носовое кровотечение, заложенность околоносовых пазух.

Редко: ощущение сдавливания в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диспепсия.

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту.

Редко: гипестезия полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, удлиненная эрекция.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара.

Редко: раздражение.

Обследования.

Нечасто: повышенная частота сердечных сокращений.

* Сообщалось только во время исследования после выхода препарата на рынок.

** Нарушение восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия.

*** Нарушения слезоотделения: сухость глаз, нарушение слезоотделения и повышенное слезоотделение.

Нижеуказанные явления наблюдались у < 2 % пациентов в ходе контролируемых клинических исследований; причинная связь не установлена. Сообщения включали явления, которые имели вероятную связь с применением препарата. Явления, которые не были указаны, были легкими, и сообщения были слишком неточными, чтобы иметь значение.

Общие. Отек лица, реакции фоточувствительности, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапная травма.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, АV-блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердца, нарушения результатов ЭКГ, кардиомиопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушения результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Расстройства метаболизма и питания: жажда, отек, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение рефлексов.

Со стороны дыхательной системы: астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, повышенное слюноотделение, усиление кашля.

Со стороны кожи: крапивница, герпес, зуд, повышенная потливость, язвы кожи, контактный дерматит, экссудативный дерматит.

Специфические ощущения: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ухе, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость глаз.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспусканий, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушения эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.

Опыт применения после выхода на рынок. После выхода препарата на рынок были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о таких реакциях сообщают добровольно и сообщения поступают от неизвестного числа пациентов, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинную связь с воздействием лекарственного средства. Эти явления были указаны как из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной связи, так и из-за комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутримозговое кровотечение и легочное кровотечение, которые были связаны во времени с применением силденафила. Большинство пациентов, но не все, имели существующие факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникли во время или сразу после сексуальной активности, а несколько явлений возникли сразу при применении силденафила без сексуальной активности. Другие явления возникали в течение нескольких часов или дней после применения силденафила и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с применением препарата, с сексуальной активностью, с наличием факторов риска или с комбинацией этих факторов, или с другими факторами.

Кровеносная и лимфатическая системы. Вазоокклюзионный криз. В небольшом досрочно прекращенном исследовании применения силденафила пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии, при применении силденафила о развитии вазоокклюзионных кризов, требовавших госпитализации, сообщалось чаще, чем при применении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, которые применяют препарат Максигра с целью лечения эректильной дисфункции, неизвестно.

Нервная система. Тревога, транзиторная глобальная амнезия.

Специфические ощущения.

Слух. После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, связанных во времени с применением силденафила. В некоторых случаях сообщалось о наличии медицинских состояний и других факторов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях отсутствует информация о дальнейшем медицинском наблюдении. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением препарата Максигра, с наличием факторов риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслоение стекловидного тела.

После выхода препарата на рынок редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, являющейся причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были связаны во времени с применением ингибиторов ФДЕ5, включая силденафил. Многие, но не все пациенты, имели существующие анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, включая (но не ограничиваясь): низкое соотношение диаметра экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст старше 50 лет, артериальная гипертензия, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЕ5 или с наличием анатомических или сосудистых факторов риска, с комбинацией всех этих факторов или с другими факторами.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка.

По 1 или по 4 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/заявитель.

Фармацевтический завод „ПОЛЬФАРМА” С.А./

Pharmaceutical Works “POLPHARMA” S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.