INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MAXIGRA (MAXIGRA)

Skład:

substancja czynna: syldefanil;

1 tabletka zawiera cytrynian syldefanilu odpowiadający syldefanilowi 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), crospovidon (typ A), povidon K-30, skrobia kukurydziana, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka: hipromeloza, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), talk, indygokarmina (E 132).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, niebieskie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Syldefanil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Sildenafil to lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia dysfunkcji erektilnej. W warunkach pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektilną, zwiększając dopływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylazy cyklicznej, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei powoduje rozluźnienie mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznego enzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozkład cGMP. Działania sildenafilu na erekcję mają charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ludzkie ciała jamiste, ale silnie wzmaga działanie rozkurczające NO na ten typ tkanki. W trakcie aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, inhibicja PDE5 przez sildenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały selektywność działania sildenafilu na PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Działanie to jest 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. Przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – cGMP-specyficznej izoformy fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po jego doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) parametry AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas”) oraz Cmax sildenafilu po podaniu doustnym wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas stosowania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień wchłaniania jest obniżony, z przeciętnym wydłużeniem Tmax o 60 minut i przeciętnym obniżeniem Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-demetilowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykryto mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selekcja metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia metabolitu w osoczu wynoszą około 40 % stężeń sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-demetylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/godz., co powoduje okres półtrwania wynoszący 3–5 godziny. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń sildenafilu i jego aktywnego metabolitu N-demetilowanego w osoczu o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszego wieku (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostawała niezmieniona. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowanego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średnich wzrostów AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowanego istotnie wzrastały (o 200 % i 79 % odpowiednio).

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Puga) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dysfunkcji erekcji, definiowanej jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżytki.

Dla skutecznego działania leku Maxigra wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (takich jak amyl azotynu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i potencjuje działanie hipotensyjne nitratów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafila) z agonistami guanylanocyklazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica bolesna i ciężka niewydolność serca).
Utrata wzroku w jednym oku spowodowana niezatorową przednią neuropatią nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten jest związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawny wylew mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinosis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldenafila nie zostało zbadane u pacjentów z takimi chorobami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafil.

Badania in vitro.

Metabolizm syldenafila odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu 3A4 (główna droga) i izoenzymu 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafila, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafila.

Badania in vivo.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafila przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, erytromycyna, cyklotymidyna). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, zalecana dawka początkowa syldenafila wynosi 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora HIV-proteazy rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i syldenafila (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC plazmy syldenafila o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia plazmy syldenafila nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml charakterystycznym dla stosowania syldenafila samodzielnie, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafila i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafila nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora HIV-proteazy sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i syldenafila (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 140% i zwiększenia AUC syldenafila o 210%. Nie zaobserwowano wpływu syldenafila na farmakokinetykę sakwinawiru. Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą miały bardziej wyraźny wpływ.

Przy stosowaniu syldenafila (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, specyficznego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC syldenafila o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azitromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji ani późniejszy okres półtrwania syldenafila lub jego głównego cyrkulującego metabolitu. Cyklotymidyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia plazmy syldenafila o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldenafila w osoczu.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływa na biodostępność syldenafila.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka syldenafila nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, pętlowych i kwasoszczelnych diuretyków, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapnia, antagonistów beta-adrenergicznych lub induktorów metabolizmu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z syldenafilem.

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endotelinu bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy dziennie) i syldenafila w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax syldenafila odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia stężenia syldenafila w osoczu krwi.

Wpływ syldenafila na inne leki.

Badania in vitro.

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µmol) cytochromu P450. Ponieważ szczytowe stężenia plazmy syldenafila wynoszą około 1 µmol, wpływ leku Maxigra na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafila z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.

Badania in vivo.

Ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na metabolizm NO/cGMP, ustalono, że ten lek potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dodanie pojedynczej dawki syldenafila do sacubitrilu/valsartanu w stanie równowagi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem sacubitrilu/valsartanu samodzielnie. Dlatego należy z ostrożnością rozpoczynać stosowanie syldenafila u pacjentów otrzymujących sacubitril/valsartan.

Jednoczesne stosowanie syldenafila i blokerów alfa-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Reakcja ta najczęściej pojawiała się w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafila (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie trzech badań specyficznych interakcji leków bloker alfa-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były stosowane jednocześnie pacjentom z łagodnym nadplciowym rozrostem gruczołu krokowego, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i doksazozyny u pacjentów, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem raportowano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych raportach opisano przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez synkop.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil (50 mg) nie prowadził do wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu w krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery beta-adrenergiczne, inhibitory ACE, antagonisty angiotensyny II, leki przeciwhypertensyjne (rozkurczowe naczyń i działania centralnego), blokery neuronów adrenergicznych, blokery kanałów wapniowych i blokery alfa-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wyniosło 7 mm Hg. Wielkością te dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego były porównywalne do tych zaobserwowanych przy stosowaniu samego syldenafila u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów HIV-proteazy, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie syldenafila w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Особливости stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erekcji i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie naczyniorozkurczowe, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt może negatywnie wpływać na pacjentów z określonymi chorobami podstawowymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą osoby z obturacją drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obstrukcyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem wieloukładowej atrofii, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego ze strony układu nerwowego autonomicznego.

Maxigra wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie postmarketingowym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia mózgowe, przejściowe ataki niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z zastosowaniem leku Maxigra. U większości pacjentów, choć nie u wszystkich, występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka po zastosowaniu leku Maxigra bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich pojawienie się jest spowodowane innymi czynnikami.

Przetrwała erekcja (przepizm). Leki stosowane w leczeniu dysfunkcji erekcji, w tym sildenafil, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wadą anatomiczną prącia (np. wygięcie, fibroza jamistej tkanki lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami predysponującymi do rozwoju przepizmu (np. anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i przepizmu. Jeżeli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia przepizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erekcji. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego, zawierającymi sildenafil (np. Revatio), lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erekcji nie zostały zbadane, dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku pojawiały się w związku z zastosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia i obserwacje z badań nadzorczych dotyczyły przypadków rzadkiego stanu – niezatorowej przedniej neuropatii niedokrwiennej, związanego z zastosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Maxigra i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami alfa-adrenoreceptorów. U pacjentów przyjmujących blokery alfa-adrenoreceptorów stosowanie sildenafilu należy prowadzić z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych predysponowanych pacjentów. Hipotensja objawowa zwykle pojawia się w ciągu 4 godzin po zastosowaniu sildenafilu. Aby zminimalizować ryzyko hipotensji ortostatycznej, leczenie sildenafilem można rozpoczynać wyłącznie u pacjentów hemodynamicznie stabilnych przyjmujących blokery alfa-adrenoreceptorów. Zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 25 mg sildenafilu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto pacjentów należy poinformować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe sodu nitroprusyku. Brak informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodziejącym zapaleniem żołądka. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

U zdrowych ochotników po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom zaprzestanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Maxigra, oraz natychmiastową konsultację medyczną w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w związku z czasem zastosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Maxigra. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami hipotensyjnymi. Maxigra wywiera działanie naczyniorozkurczowe i może dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne. W jednym badaniu interakcji leków jednoczesne podanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) doustnie wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku Maxigra nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Pacjentów należy poinstruować o konieczności stosowania środków zabezpieczających przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Maxigra nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Ponieważ w badaniach klinicznych stosowania sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek Maxigra.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Aby lek Maxigra wywarł skuteczne działanie, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Dorośli.

Zalecana dawka leku Maxigra wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około godzinę przed stosunkiem seksualnym. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg*. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg.

Maksymalna zalecana częstotliwość stosowania leku to raz na dobę. Stosowanie leku Maxigra podczas posiłku może spowodować późniejsze nadejście działania w porównaniu ze stosowaniem na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama jak dawka podana powyżej w sekcji „Dorośli”.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego zalecana dawka leku wynosi 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością wątroby) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego zalecana dawka leku wynosi 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki (np. ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna, rytonawir).

Zalecana dawka początkowa leku dla pacjentów stosujących inhibitory CYP3A4, z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesnego stosowania z syldenafilem nie zaleca się, wynosi 25 mg* (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ortostatycznej hipotensji stan pacjentów stosujących blokery receptorów alfa-adrenergicznych powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Zalecana dawka początkowa syldenafilu wynosi 25 mg* (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

* Stosować w odpowiedniej dawce lub postaci leku.

Dzieci.

Lek Maxigra nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych z udziałem ochotników, po podaniu jednorazowej dawki syldenafilu do 800 mg, działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafilu, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie zwiększyło skuteczności, ale prowadziło do większej liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, zaburzenia trawienne, zatkany nos, zaburzenia ze strony narządów wzroku).

W przypadku przedawkowania w razie potrzeby stosuje się standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilu z moczem.

Niepożądane działania.

Wszystkie klinicznie istotne niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych częściej niż po podaniu placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji „układ-organ-klasa” i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000). Ponadto częstość klinicznie istotnych niepożądanych działań zgłaszanych po wprowadzeniu na rynek określono jako nieznaną.

W ramach każdej grupy częstości niepożądane działania wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Zakażenia i infestacje.

Rzadko: katar.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenie.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Często: zaburzenia percepcji koloru**, zaburzenia wzroku, zaciemnienie pola widzenia.

Rzadko: zaburzenia wydzielania łez***, ból oka, fotofobia, fotopsje, nadżerliwość oczu, intensywność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezatorowa przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwotok siatkówkowy, retinopatia tętniczkowa, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, nadwzroczność, astenopia, unoszące się zacieki ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawianie się świecących kół wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oka, opuchlizna oka, zaburzenia oka, nadżerliwość spojówek, podrażnienie oka, nieprawidłowe odczucia w oku, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przewodu słuchowego.

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Zaburzenia ze strony serca.

Rzadko: tachykardia, kołatania serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Zaburzenia ze strony naczyń.

Często: zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca.

Rzadko: nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej.

Często: zatkany nos.

Rzadko: krwawienie z nosa, zatkanie zatok przynosowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, dyspepsja.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekrolyz*.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony układu moczowego.

Rzadko: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: krwawienie z penisa, steryd*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczliwość, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększona częstość skurczów serca.

* Zgłoszono tylko podczas badań po wprowadzeniu leku na rynek.

** Zaburzenia percepcji koloru: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez i zwiększone wydzielanie łez.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów podczas kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek z zastosowaniem leku. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne, a zgłoszenia były bardzo nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Ogólne. Obrzęk twarzy, reakcje fotowrażliwości, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zatorowość naczyń mózgowych, nagła zatrzymanie pracy serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie ścięgnicy, ból kości, miastenia, zapalenie błony maziowej.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ataksja, neuropatia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia ze strony skóry: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, zwiększona potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzfoliatywne zapalenie skóry.

Specyficzne odczucia: nagłe osłabienie lub utrata słuchu, ból w uchu, krwotok do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nocne oddawanie moczu, zwiększone oddawanie moczu, powiększenie gruczołów mlekowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe niepożądane działania. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne i pochodzą od nieznanej liczby pacjentów, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowy z ekspozycją na lek. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłoszono poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy i wewnątrz mózgowy oraz krwotok płucny, które były powiązane czasowo z zastosowaniem syldenafilu. Większość pacjentów, ale nie wszystkich, miała istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłoszono, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zastosowaniu syldenafilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu kilku godzin lub dni po zastosowaniu syldenafilu i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zjawiska mają bezpośredni związek z zastosowaniem leku, z aktywnością seksualną, z istniejącymi czynnikami ryzyka, z kombinacją tych czynników czy z innymi czynnikami.

Układ krwionośny i limfatyczny. Kryzys wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, po zastosowaniu syldenafilu częściej zgłaszano wystąpienie kryzysów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż po podaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek Maxigra w celu leczenia zaburzeń erekcji jest nieznane.

Układ nerwowy. Lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne odczucia.

Słuch. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego osłabienia lub utraty słuchu powiązane czasowo z zastosowaniem syldenafilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów chorobowych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju niepożądanych działań ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem leku Maxigra, z istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, z kombinacją tych czynników czy z innymi czynnikami.

Wzrok. Przejściowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oku, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwotok, odluznienie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, powodującej obniżenie wzroku, w tym trwałą utratę wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu. Wiele pacjentów, ale nie wszystkich, miało istniejące anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wyrzutni do tarczy nerwu wzrokowego (zastój tarczy nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, z istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, z kombinacją tych wszystkich czynników czy z innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych działań. Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszystkie podejrzane niepożądane działania zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscach niedostępnych dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub po 4 tabletki w blisterze; po 1 blisterze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent/Wnioskodawca.

Zakład Farmaceutyczny „POLPHARMA” S.A./

Pharmaceutical Works “POLPHARMA” S.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

ul. Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdański, Polska/

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.