Лозартан плюс-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лозартан ПЛЮС-Тева (LosartanPLUS-Teva)

Состав:

действующие вещества: лозартан калия, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лозартана калия 50 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лозартана калия 100 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат;

оболочка: спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (E 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50/12,5 мг: желтые, двояковыпуклые, овальные таблетки, с тиснением «5» и «0» с одной стороны и разделительной линией с обеих сторон. Разделительная линия предназначена исключительно для упрощения деления с целью облегчения проглатывания и не используется для разделения на равные дозы;

таблетки 100/25 мг: желтые, двояковыпуклые, овальные таблетки, с тиснением «1» и «00» с одной стороны и разделительной линией с обеих сторон. Разделительная линия предназначена исключительно для упрощения деления с целью облегчения проглатывания и не используется для разделения на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан калия / гидрохлоротиазид

Известно, что компоненты лекарственного средства лозартан калия / гидрохлоротиазид оказывают аддитивный эффект в отношении снижения артериального давления, обеспечивая в совокупности более выраженный гипотензивный эффект, чем каждый компонент в отдельности. Считается, что такой эффект является результатом взаимодополняющего действия обоих компонентов лекарственного средства. Кроме того, благодаря диуретическому действию гидрохлоротиазид повышает активность ренина, увеличивает секрецию альдостерона, снижает содержание калия и повышает уровень ангиотензина II в сыворотке крови. Лозартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II и, подавляя альдостерон, способствует уменьшению потерь ионов калия, вызванных диуретиком.

Установлено, что лозартан оказывает слабое временное урикозурическое действие. Известно, что гидрохлоротиазид вызывает умеренное повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению гиперурикемии, связанной с приемом диуретика.

Антигипертензивный эффект лозартана калия / гидрохлоротиазида сохраняется в течение 24 часов и поддерживается при непрерывном лечении. Препарат клинически значимо не влияет на частоту сердечных сокращений. Известно, что после 12 недель применения комбинации лозартана калия и гидрохлоротиазида (50 мг / 12,5 мг) минимальный показатель диастолического артериального давления в положении пациента сидя в среднем снижался на 13,2 мм рт. ст.

Лозартан калия / гидрохлоротиазид является эффективным средством для снижения артериального давления у мужчин и женщин, лиц негроидной расы и представителей других рас, молодых пациентов и лиц пожилого возраста (>65 лет) при любом уровне тяжести гипертонической болезни.

Лозартан

Лозартан — синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным фактором в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, расположенными во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и определяет ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры. Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ1. В исследованиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит (Е-3174) блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.

Лозартан не проявляет агонистического эффекта и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), способствующий распаду брадикинина. Следовательно, не происходит усиления нежелательных эффектов, обусловленных брадикинином.

При применении лозартана наблюдается подавление отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения лечения лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.

Лозартан и его основной активный метаболит проявляют более высокое сродство к рецепторам АТ1, чем к рецепторам АТ2. По массе активный метаболит в 10–40 раз более активен, чем лозартан.

Известно, что частота возникновения кашля у пациентов, получающих лозартан или гидрохлоротиазид, была схожей и значительно ниже, чем при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У недиабетических пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией при применении лозартана калия наблюдалось значительное снижение уровня протеинурии, фракционной экскреции альбумина и IgG в плазме крови. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан способствует снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови (обычно <0,4 мг/дл), что сохраняется в ходе длительной терапии.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не оказывает стойкого влияния на уровень норадреналина в плазме крови.

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью на фоне применения доз лозартана 25 мг и 50 мг отмечался положительный гемодинамический и нейрогормональный эффект, характеризующийся повышением сердечного индекса и снижением давления заклинивания в легочных капиллярах, системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также снижением уровня циркулирующего альдостерона и норадреналина соответственно. Возникновение артериальной гипотензии у больных с сердечной недостаточностью зависит от дозы.

В двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях (ONTARGET и NEPHRON-D) изучались преимущества одновременного применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Из исследований известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентам, имевшим в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней, не выявило существенного положительного влияния на функционирование почек и/или сердечно-сосудистой системы и показатели смертности, при этом отмечался повышенный риск возникновения гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE, проводившемся с целью проверки преимуществ добавления алискирина к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистой системы, был выявлен высокий риск неблагоприятных исходов, и исследование было остановлено. Сердечно-сосудистая смерть и инсульты были значительно чаще в группе, где применялся алискирен, чем в плацебо-группе; кроме того, нежелательные явления и серьезные побочные эффекты, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция, также были более распространены в группе, получавшей алискирен, по сравнению с плацебо-группой.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид относится к группе тиазидных диуретиков, механизм антигипертензивного действия до конца не изучен. Тиазиды влияют на почечный тубулярный механизм реабсорбции электролитов, тем самым непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлора в примерно одинаковых количествах. Благодаря диуретическому действию гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы крови, повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона с последующим увеличением выведения калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови. Вероятно, за счет блокады ренин-альдостероновой системы сопутствующее назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II уменьшает потерю калия, связанную с применением диуретиков тиазидного ряда.

После перорального приема диуретический эффект начинается в течение двух часов, достигает пика примерно через 4 часа и продолжается около 6–12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.

Фармакокинетика.

Лозартан

Абсорбция. После перорального применения лозартан хорошо всасывается и подвергается пресистемному метаболизму с образованием активного карбоксильного метаболита и некоторых других неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет около 33%. Средняя максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается в течение 1 часа и 3–4 часов соответственно. При применении препарата вместе с пищей не отмечалось клинически значимого влияния на концентрацию лозартана в плазме крови.

Распределение. Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 литра. Из исследований на животных известно, что лозартан проникает в незначительных количествах через гематоэнцефалический барьер или не проникает вообще.

Биотрансформация. Около 14% дозы лозартана, введенной внутривенно или принятой перорально, превращается в активный метаболит. После перорального и внутривенного применения радиоактивно меченого 14C-лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови в основном была связана с присутствием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита, образуются и неактивные метаболиты, включая два основных, образующихся в процессе гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный метаболит — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет почти 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении около 4% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и почти 6% — в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг. Плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита после перорального приема уменьшаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения около 2 часов и 6–9 часов соответственно. При применении в дозе 100 мг один раз в сутки не отмечается значительного накопления в плазме лозартана или его активного метаболита. Выведение лозартана и его метаболитов из организма осуществляется с мочой и желчью. После перорального применения радиоактивно меченого 14C-лозартана у человека приблизительно 35% радиоактивной дозы обнаруживается в моче и около 58% — в кале.

Гидрохлоротиазид

Распределение. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, однако не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками в неизмененном виде. При анализе показателей уровня препарата в плазме крови в течение по меньшей мере 24 часов было установлено, что период полувыведения из плазмы колеблется от 5,6 до 14,8 часов. После перорального приема по меньшей мере 61% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов.

Особые группы пациентов

Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также степень абсорбции гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов с артериальной гипертензией существенно не отличаются.

После перорального применения концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с легкой и умеренной степенью алкогольного цирроза печени была соответственно в 5 и 1,7 раза выше, по сравнению с показателями у молодых добровольцев.

Фармакокинетические исследования показали, что AUC лозартана у здоровых мужчин японского и нежапонского происхождения не отличается. Однако AUC карбоксильного метаболита (Е-3174) в двух группах был разным: наблюдалось 1,5-кратное увеличение экспозиции у лиц японского происхождения по сравнению с лицами нежапонского происхождения. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Лозартан и его активный метаболит не удаляются из организма во время гемодиализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не обеспечивает адекватного контроля артериального давления.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфаниламидов (таким как гидрохлоротиазид) или к любому из компонентов препарата.
Устойчивые к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.
Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и состояния, связанные с обструкцией желчевыводящих путей.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия/подагра.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Анурия.
Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Лактация.
Детский возраст.
Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, при наличии сахарного диабета или нарушений функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] <60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лозартан

Сообщалось, что применение рифампицина и флуконазола снижает уровень активного метаболита лозартана в плазме крови. Клинические последствия такого взаимодействия не изучались.

Как и при применении других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, препаратами, содержащими триметоприм), может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких комбинаций не рекомендуется.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия из организма, возможно уменьшение скорости выведения лития. Следовательно, при необходимости одновременного применения солей лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами [НПВП] (например, селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2], ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах) и неселективными НПВП возможно ослабление антигипертензивного действия. Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек с возможным развитием острой почечной недостаточности и повышением уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими на момент начала терапии нарушениями функции почек. Указанные комбинации препаратов следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

У отдельных пациентов с нарушением функции почек, получающих лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Этот эффект обычно обратим.

Результаты клинического исследования показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренов связана с увеличением частоты возникновения таких побочных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией любым блокатором РААС.

При совместном применении с препаратами, такими как трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен, амифостин, основное или побочное действие которых заключается в снижении артериального давления, риск развития артериальной гипотензии повышается.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно возникновение нижеперечисленных взаимодействий.

Алкоголь, барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты

Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Противодиабетические препараты (пероральные или инсулин)

Препараты тиазидной группы могут нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с гидрохлоротиазидом.

Другие антигипертензивные препараты

Аддитивный эффект.

Смолы холестирамина и колестирамина

Всасывание гидрохлоротиазида ухудшается под действием анионообменных смол. Однократные дозы холестирамина или колестирамина связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из желудочно-кишечного тракта примерно на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ)

Усиление электролитного дисбаланса, в частности развитие гипокалиемии.

Прессорные амины (например, адреналин)

Возможно снижение эффективности прессорных аминов, однако не настолько выраженное, чтобы прекращать их применение.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление действия миорелаксантов.

Препараты лития

Диуретики снижают почечный клиренс лития и дополнительно повышают риск интоксикации литием. Одновременное применение не рекомендуется.

Препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов может увеличиваться частота реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден)

Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и снижения скорости эвакуации содержимого желудка биодоступность тиазидных диуретиков повышается.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств из организма почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении высоких доз салицилатов под действием гидрохлоротиазида возможно усиление их токсического влияния на центральную нервную систему.

Метилдопа

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина возможно повышение риска развития гиперурикемии и осложнений, таких как подагра.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, возникающие в результате лечения тиазидными препаратами, могут способствовать развитию сердечных аритмий, вызванных применением препаратов наперстянки.

Лекарственные средства, эффективность которых зависит от изменения уровня калия в сыворотке крови

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и проведение ЭКГ-обследования, если лозартан/гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, эффективность которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови (такими как гликозиды наперстянки и противоаритмические средства), или с указанными ниже препаратами, которые могут вызывать развитие полиморфной тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии), включая некоторые противоаритмические препараты, поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной (желудочковой) тахикардии:

противоаритмические средства Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
противоаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
отдельные нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет уменьшения его выведения из организма. Если назначение пищевых добавок, содержащих кальций, является необходимым, следует контролировать и корректировать уровень кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных обследований

Поскольку тиазиды влияют на метаболизм кальция, они могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез.

Карбамазепин

Риск симптоматической гипонатриемии. Следует проводить клинический и биологический мониторинг.

Йодсодержащие контрастные средства

При индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих средств.

Перед введением таких средств необходимо восстановить объем жидкости в организме пациента.

Амфотерицин В (для парентерального применения), стимулирующие слабительные средства или глицирризин (из корня солодки)

Гидрохлоротиазид может нарушать электролитный баланс, в частности вызывать гипокалиемию.

Особенности применения.

Связанные с лозартаном

Ангионевротический отек

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека (отек лица, губ, глотки и/или языка) должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях интерстициального ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов наблюдались боли в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. При диагностике интерстициального ангионевротического отека следует прекратить прием данного лекарственного средства и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Артериальная гипотензия и снижение объема внутрисосудистой жидкости

У пациентов со сниженным объемом внутрисосудистой жидкости и/или гипонатриемией, вызванными интенсивным приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния следует скорректировать до начала приема препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Нарушения электролитного баланса

Следует учитывать, что дисбаланс электролитов является распространенным явлением у пациентов с нарушением функции почек, как при наличии сахарного диабета, так и без него. Необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин.

Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками и заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, препараты, содержащие триметоприм) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

С учетом фармакокинетических данных, указывающих на значительное повышение концентрации лозартана в плазме у пациентов с циррозом печени, следует с осторожностью применять лозартан/гидрохлоротиазид пациентам с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести в анамнезе. Опыт применения лозартана для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Следовательно, лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек

Сообщалось о нарушениях функции почек, связанных с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, включая почечную недостаточность, у пациентов, у которых функция почек зависит от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как при тяжелой сердечной недостаточности, так и при уже существующей до начала лечения дисфункции почек.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сообщалось о повышении уровней мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Такие изменения функции почек могут быть обратимыми и исчезают после отмены терапии. Следует с осторожностью назначать лозартан пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Для пациентов с первичным гиперальдостеронизмом антигипертензивные препараты, действующие путем подавления ренин-ангиотензиновой системы, как правило, неэффективны. Следовательно, не рекомендуется назначать таблетки лозартана калия / гидрохлоротиазида таким пациентам.

Ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения

Как и любое антигипертензивное средство, лозартан может вызвать значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной недостаточностью, что может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее), как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности (часто острой).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует с особой осторожностью назначать лозартан/гидрохлоротиазид пациентам со стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Этнические особенности

Известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина оказывают меньшую эффективность в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Вероятно, это обусловлено тем, что среди представителей негроидной расы с артериальной гипертензией преобладают лица с низкой активностью ренина.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться у беременных женщин или женщин, планирующих беременность. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. Если во время лечения данным препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Следовательно, двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада РААС является необходимой, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста с обеспечением тщательного мониторинга функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно назначать пациентам с диабетической нефропатией.

Связанные с гидрохлоротиазидом

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и при применении любых антигипертензивных препаратов, у отдельных пациентов может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия. Следует обеспечить наблюдение за состоянием таких пациентов с целью выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, в частности гиповолемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать при сопутствующей диарее или рвоте. У таких пациентов следует регулярно, через определенные промежутки времени, контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. В жаркую погоду у пациентов, страдающих отеками, возможна гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Препараты группы тиазидов могут нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, включая инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При лечении тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Тиазидные препараты могут снижать выведение кальция с мочой и приводить к периодическому незначительному повышению уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Применение препаратов группы тиазидов следует прекратить перед проведением исследований функции паращитовидных желез.

Применение диуретических препаратов группы тиазидов может провоцировать повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Применение тиазидных препаратов может способствовать развитию гиперурикемии и/или подагры у отдельных пациентов. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, при применении лозартана в комбинации с гидрохлоротиазидом наблюдается снижение гиперурикемии, вызванной приемом диуретика.

Нарушения зрения

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома: лекарственные средства, содержащие сульфаниламиды или производные сульфаниламидов, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает как можно более быстрое прекращение приема лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относиться наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламиды или пенициллин.

Нарушения функции печени

Следует с осторожностью применять тиазидные препараты пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку существует возможность возникновения внутрипеченочного холестаза, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут провоцировать развитие печеночной комы.

Лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)] с увеличением суммарной дозы экспозиции гидрохлоротиазида был отмечен в двух эпидемиологических исследованиях на основе данных Датского национального регистра онкозаболеваний. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития НМРК.

Необходимо проинформировать пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, о риске развития НМРК, и рекомендовать им регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью снижения риска развития рака кожи необходимо рекомендовать пациентам профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения или использование соответствующих средств защиты при нахождении под действием солнечных или ультрафиолетовых лучей. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно обследовать с применением гистологических исследований биопсийного материала. Возможно, потребуется пересмотр применения гидрохлоротиазида у пациентов с анамнезом НМРК (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальном этапе симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другие предупреждения

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут возникать даже при отсутствии симптомов аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Сообщалось об обострении или прогрессировании системной красной волчанки на фоне приема тиазидов.

Связанные с вспомогательными веществами

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Применение АРА II противопоказано во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия АРА II при их применении в первом триместре беременности недостаточно изучены и не исключают повышенного риска тератогенности. Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на лечение альтернативными антигипертензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При наступлении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию. Установлено, что применение АРА II во втором и третьем триместрах беременности способствует усилению фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если АРА II применялись со второго триместра беременности, следует провести ультразвуковое обследование функции почек и состояния костей черепа новорожденного.

Новорожденные, матери которых получали лечение АРА II во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, особенно в первом триместре. Исследования на животных также ограничены. Известно, что гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его применение во втором и третьем триместрах беременности может негативно влиять на фетоплацентарное кровоснабжение и приводить к развитию у плода и новорожденного таких расстройств, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии у беременных или преэклампсии, поскольку такое применение связано с риском уменьшения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты без какого-либо терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных.

Кормление грудью

Применение лозартана калия / гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано.

При необходимости лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. В период кормления грудью необходимо применять другое лекарственное средство с установленным профилем безопасности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Однако пациентам, которые планируют управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лекарственное средство можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными средствами (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинацию лозартана и гидрохлоротиазида не используют в качестве начальной терапии, а назначают пациентам, у которых адекватный контроль артериального давления не достигается при монотерапии лозартаном или гидрохлоротиазидом.

Рекомендуется подбирать дозу путём определения доз каждого компонента лекарственного средства отдельно (лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться для пациентов, у которых не достигается адекватный контроль артериального давления.

Обычная начальная и поддерживающая доза — 50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не наблюдается адекватный терапевтический ответ, дозу комбинации можно увеличить до 100 мг лозартана / 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки.

Максимальная доза — 1 таблетка 100 мг лозартана / 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки. Как правило, стабильный антигипертензивный эффект достигается в течение 3–4 недель от начала лечения.

Применение пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (то есть при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, находящимся на гемодиализе. Противопоказано применение лекарственного средства пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам с внутриполостной гиповолемией

Перед применением лекарственного средства следует сначала скорректировать внутриполостную гиповолемию и/или гипонатриемию.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам пожилого возраста

Как правило, коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лозартана/гидрохлоротиазида детям (в возрасте до 18 лет) не установлены — применение лекарственного средства детям противопоказано.

Передозировка.

Данные о специфическом лечении передозировки лекарственного средства отсутствуют. При необходимости проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. При передозировке терапию лекарственным средством следует прекратить и обеспечить наблюдение за пациентом. Если лекарственное средство было принято недавно, следует вызвать рвоту и принять меры для устранения дегидратации, нарушений электролитного баланса, печеночной комы и артериальной гипотензии в соответствии с установленными стандартами лечения.

Лозартан. Данные о передозировке лозартана у человека ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия и тахикардия. Брадикардия может развиться как следствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. При симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из организма путём гемодиализа.

Гидрохлоротиазид. Наиболее частые симптомы передозировки наблюдаются вследствие дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном применении препаратов наперстянки гипокалиемия может способствовать усилению сердечных аритмий. Гидрохлоротиазид удаляется путём гемодиализа, однако степень его удаления не установлена.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях с применением лозартана калия и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких побочных реакций, необычных для этой комбинации веществ. Побочные реакции ограничивались теми, что ранее отмечались при применении калиевой соли лозартана и/или гидрохлоротиазида.

В контролируемых клинических исследованиях эссенциальной гипертензии единственной побочной реакцией, связанной с применением комбинированного препарата, которая встречалась с более высокой частотой на фоне приема препарата по сравнению с применением плацебо, была головокружение.

В период постмаркетингового применения отмечались следующие побочные реакции:

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит;

по результатам лабораторных исследований: гиперкалиемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нижеуказанные побочные реакции отмечались при применении действующих веществ в виде монотерапии и могут возникать при применении комбинированного препарата лозартан калия / гидрохлоротиазид.

Связанные с лозартаном

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, пурпура Шенлейна–Геноха, экхимоз, гемолиз, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, стернодиния, стенокардия, атриовентрикулярная (АВ) блокада II степени, цереброваскулярные расстройства, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение, шум/звон в ушах.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, ощущение жжения/покалывания в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, панкреатит, запор, кишечная непроходимость, интестинальный ангионевротический отек.

Общие расстройства: астения, повышенная утомляемость, боль в груди, отек лица, лихорадка, гриппоподобные симптомы, общее недомогание, отеки.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность – анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов в анамнезе был ангионевротический отек, связанный с применением других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, подагра.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные судороги, боль в спине, боль в ногах, миалгия, боль в руках, плечах, отекание суставов, боль в коленях, костно-мышечные боли, скованность суставов, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, раздражительность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморочное состояние, дисгевзия.

Со стороны психики: бессонница, тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, расстройства сна, сонливость, нарушение памяти.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, эректильная дисфункция / импотенция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, заболевания околоносовых пазух, синусит, ощущение дискомфорта в горле, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовые кровотечения, ринит, застойные явления в дыхательных путях.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны сосудов: васкулит, дозозависимые ортостатические эффекты.

Лабораторные исследования: гиперкалиемия, незначительное снижение показателей гематокрита и гемоглобина, гипогликемия, незначительное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, гипонатриемия.

Связанные с гидрохлоротиазидом

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны органов зрения: транзиторная потеря четкости зрения, ксантопсия, хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов: некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сиалоаденит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, системная красная волчанка.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие расстройства: лихорадка, головокружение.

Описание отдельных побочных реакций

Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований была установлена связь между возникновением немеланомного рака кожи и суммарной дозой гидрохлоротиазида (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. Таблетки по 50 мг/12,5 мг: по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке; таблетки по 100 мг/25 мг: по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. АО Фармацевтический завод Тева.

Тева Фарма С.Л.У.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.

Полигонo Индастриал Мальпика c/C № 4, 50016, Сарагоса, Испания.